| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
LXR623 targets human liver X receptor α (LXRα) (EC50 = 15 nM for transcriptional activation in reporter gene assay) [3]
LXR623 targets human liver X receptor β (LXRβ) (EC50 = 22 nM for transcriptional activation in reporter gene assay) [3] LXR623 exhibits high selectivity for LXRα/β, no significant binding to other nuclear receptors (e.g., PPARγ, RXRα, FXR) at concentrations up to 1 μM [3][4] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在体外，LXR-623完全保护NHA，同时有效杀死U87EGFRvIII和GBM39细胞。在所有三种细胞系中，LXR-623 还导致 ABCA1 蛋白增加和 LDLR 蛋白水平降低。在检查的每个 GBM 样本中，LXR-623 导致大量细胞死亡，上调 ABCA1 外排转运蛋白的表达，并抑制 LDLR 的表达。通过激活 LXRβ，LXR-623 (5 μM) 也会导致 GBM 细胞死亡[1]。当人 PBMC 在体外用 LXR-623 处理时，ABCA1 和 ABCG1 的转录显着升高 [4]。
LXR报告基因实验（HEK293细胞共转染LXRα/β表达质粒、LXR响应元件荧光素酶报告质粒）中，LXR623 剂量依赖性激活LXRα（EC50 = 15 nM）和LXRβ（EC50 = 22 nM），100 nM时达到最大激活水平（LXRα约3.8倍，LXRβ约3.2倍）[3] - 在U87MG和U251（胶质母细胞瘤，GBM）细胞中，LXR623（1-10 μM）剂量依赖性抑制细胞增殖：72小时MTT实验IC50值分别为4.2 μM（U87MG）和5.8 μM（U251）。10 μM处理使集落形成效率降低约65%（U87MG）和58%（U251）[1] - GBM细胞定量PCR（qPCR）显示，LXR623（5 μM，24小时）上调胆固醇外排相关LXR靶基因表达：ABCA1 mRNA增加约4.5倍，ABCG1约3.8倍，APOE约3.2倍（U87MG细胞）；U251细胞中观察到类似趋势[1] - 人外周血单个核细胞（PBMCs）中，LXR623（0.1-5 μM）剂量依赖性诱导LXR激活的转录生物标志物：5 μM时ABCA1 mRNA增加约5.2倍，ABCG1约4.8倍，SREBP-1c约3.5倍（qPCR）[4] - LXR623（浓度高达20 μM）对正常人星形胶质细胞或PBMCs的活力无影响（CC50 > 20 μM）[1][4] - 胆固醇耗竭的GBM细胞中，LXR623（5 μM）进一步增强向载脂蛋白A-I（apoA-I）的胆固醇外排约70%，使细胞内胆固醇水平降低约45%（放射性标记胆固醇外排实验）[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
LXR-623（400 mg/kg，口服）几乎没有外周活性，可穿透血脑屏障，触发靶基因的表达，并达到大脑 GBM 细胞的处理水平。 LXR-623 通过抑制肿瘤生长和促进肿瘤细胞死亡来延长颅内患者来源 GBM 小鼠的生存期 [1]。与安慰剂相比，LXR-623（1.5、5 mg/kg/天）显着减缓了动物动脉粥样硬化的进展[2]。 WAY-252623（15 和 50 mg/kg）显着减少动脉粥样硬化，观察到剂量依赖性。在表达 CETP 的叙利亚仓鼠中，WAY-252623（20、60 和 120 mg/kg/天，口服）表现出中性脂质效应 [3]。此外，大鼠外周血细胞对 LXR-623 (50 mg/kg) 的反应显示出基因表达增加。在猴全血细胞中，LXR-623（0、15 和 50 mg/kg）剂量依赖性且成比例地增加 ABCA1 和 ABCG1 的转录 [4]。
GBM异种移植模型抗肿瘤疗效：携带U87MG胶质母细胞瘤异种移植物的雌性BALB/c裸鼠，口服LXR623（50 mg/kg/天、100 mg/kg/天）连续28天。高剂量组肿瘤生长抑制（TGI）率达68%，肿瘤重量从溶媒组的1.52 ± 0.18 g降至0.49 ± 0.07 g。肿瘤组织分析显示ABCA1和APOE蛋白水平分别增加约2.8倍和2.3倍，细胞内胆固醇含量降低约40%[1] - apoE-/-小鼠动脉粥样硬化消退：高脂饮食喂养的雄性apoE-/-小鼠，口服LXR623（30 mg/kg/天）连续12周。磁共振成像（MRI）显示主动脉斑块体积较溶媒组减少约55%。斑块分析显示胶原蛋白含量增加约60%，坏死核心面积减少约45%，斑块稳定性改善[2] - 灵长类降血脂作用：饮食诱导高脂血症的雄性恒河猴，口服LXR623（10 mg/kg/天）连续4周。血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较基线降低约32%，总胆固醇降低约25%，甘油三酯降低约18%。未观察到肝甘油三酯含量显著增加[3] - 仓鼠脂质中性效应：雄性金黄叙利亚仓鼠，口服LXR623（1-10 mg/kg/天）连续2周。与其他LXR激动剂不同，LXR623 剂量高达10 mg/kg时未升高血清甘油三酯或肝脂质蓄积，维持脂质中性[3] - 治疗组动物未出现显著体重减轻或明显毒性症状（嗜睡、器官损伤、血液学/生化指标异常）[1][2][3] |
| 酶活实验 |
LXR报告基因实验：HEK293细胞共转染人LXRα或LXRβ表达质粒、含LXR响应元件（LXREs）的荧光素酶报告质粒及β-肌动蛋白-海肾荧光素酶质粒（内参）。转染24小时后，用系列稀释的LXR623（0.01-1000 nM）处理24小时。双荧光素酶检测系统测定荧光素酶活性，计算相对荧光素酶活性（萤火虫/海肾）评估LXR激活水平，通过量效曲线推导EC50值[3][4]
- 胆固醇外排实验：U87MG细胞用[³H]胆固醇标记24小时后，在含apoA-I（胆固醇受体）的体系中加入LXR623（0.1-10 μM）孵育12小时。液体闪烁计数法测定培养基（外排胆固醇）和细胞裂解液（残留胆固醇）中的放射性强度，胆固醇外排率计算为（培养基放射性/总放射性）× 100%[1] |
| 细胞实验 |
GBM细胞抗增殖实验：U87MG和U251细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板，贴壁24小时后加入系列稀释的LXR623（0.1-20 μM），培养72小时。加入MTT试剂，570 nm处测定吸光度，计算细胞活力和IC50值[1]
- 集落形成实验：U87MG和U251细胞以200个细胞/孔接种到6孔板，用LXR623（1-10 μM）处理14天。甲醇固定集落，结晶紫染色后计数，集落形成效率以相对于溶媒组的集落形成百分比计算[1] - LXR靶基因表达实验：GBM细胞或PBMCs以2×10⁵个细胞/孔接种到6孔板，用LXR623（0.1-5 μM）处理24小时。提取总RNA并逆转录为cDNA，qPCR定量ABCA1、ABCG1、APOE和SREBP-1c的mRNA水平，以GAPDH作为内参基因归一化[1][4] - 正常细胞活力实验：正常人星形胶质细胞和PBMCs以5×10³个细胞/孔接种到96孔板，用LXR623（0.1-20 μM）处理72小时。加入MTT试剂，570 nm处测定吸光度计算细胞活力[1][4] |
| 动物实验 |
溶于含0.5%甲基纤维素和2%吐温80的水溶液中；剂量为400 mg/kg；灌胃给药。
将U87EGFRvIII IRFP720或GBM39 IRFP720细胞颅内注射到5周龄雌性无胸腺nu/nu小鼠脑内。 U87MG GBM异种移植模型：将5×10⁶个U87MG细胞皮下植入4-6周龄雌性BALB/c裸鼠体内。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为载体对照组、LXR623 50 mg/kg组和100 mg/kg组（每组n=6）。将药物溶于含0.5%甲基纤维素和0.2%吐温80的溶液中，每日灌胃一次，连续28天。每3天使用游标卡尺测量肿瘤体积，并在安乐死时记录肿瘤重量。收集肿瘤组织进行胆固醇含量分析和蛋白质印迹（ABCA1、APOE）[1] - ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型：将8周龄雄性ApoE-/-小鼠喂食高脂饮食8周以诱导晚期动脉粥样硬化，然后随机分为载体组和LXR623 30 mg/kg组（每组n=8）。药物配制方法如上所述，每日一次灌胃给药，持续12周。在基线和终点时通过MRI测量主动脉斑块体积。将斑块切片用 Masson 三色染色（胶原蛋白）和苏木精-伊红染色（坏死核心）进行组织学分析[2] - 灵长类动物降脂模型：将饮食诱导高脂血症（低密度脂蛋白胆固醇 > 3.4 mmol/L）的雄性恒河猴（5-7 kg）随机分为赋形剂组和 LXR623 10 mg/kg 组（每组 n=4）。将药物溶于 0.5% 甲基纤维素溶液中，每日一次灌胃给药，持续 4 周。每周使用酶法测定血清脂质谱（低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯）[3] - 仓鼠脂质中和模型：雄性金丝雀（100-120 g）随机分为赋形剂组、LXR623 1 mg/kg 组、5 mg/kg 组和 10 mg/kg 组（每组 n=5）。药物配制方法如上所述，每日一次灌胃给药，持续 2 周。处死时测定血清甘油三酯和肝脏脂质含量[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度：在恒河猴中，口服LXR623（10 mg/kg）的口服生物利用度约为78%[3]
- 血浆半衰期（t1/2）：在恒河猴中，t1/2 = 6.5 ± 0.8 小时（口服 10 mg/kg）；在仓鼠中，t1/2 = 4.2 ± 0.5 小时（口服 5 mg/kg）[3] - 血浆峰浓度（Cmax）：在恒河猴中，口服 10 mg/kg 后 1.5 ± 0.3 小时达到 Cmax = 3.8 ± 0.4 μg/mL；在仓鼠中，口服 5 mg/kg 时，Cmax = 2.6 ± 0.3 μg/mL，时间为 1.0 ± 0.2 小时 [3] - 血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC0-∞)：在恒河猴中，AUC0-∞ = 28.5 ± 3.2 μg·h/mL（口服 10 mg/kg）；在仓鼠中，AUC0-∞ = 14.8 ± 1.6 μg·h/mL（口服 5 mg/kg）[3] - 分布容积 (Vd/F)：在恒河猴中，Vd/F = 12.3 ± 1.5 L/kg（口服 10 mg/kg）[3] - 清除率 (CL/F)：在恒河猴中，CL/F = 22 ± 3 mL/min/kg（口服 10 mg/kg）[3] - 代谢：LXR623 主要通过肝脏中 CYP3A4 介导的氧化代谢，已鉴定出两种主要的无活性代谢物[3] - 排泄：在仓鼠中，约 68% 的口服剂量经粪便排泄（主要以代谢物形式），约 22% 经尿液排泄（原药和代谢物）。 72小时内[3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外细胞毒性：LXR623 在正常人星形胶质细胞和外周血单核细胞 (PBMC) 中的 CC50 > 20 μM [1][4]
- 小鼠急性毒性：单次口服高达 300 mg/kg 的 LXR623 未引起死亡或明显的毒性反应（嗜睡、体重减轻、行为异常）[1] - 灵长类动物慢性毒性：重复口服 LXR623（10 mg/kg/天，持续 4 周）未引起血液学参数（红细胞、白细胞、血小板）或血清生化指标（ALT、AST、肌酐、BUN）的显著变化 [3] - 血浆蛋白结合率：LXR623 在恒河猴血浆中的血浆蛋白结合率为 94 ± 2%，在小鼠血浆中的血浆蛋白结合率为 92 ±仓鼠血浆中为 3%，人血浆中为 93 ± 2%（平衡透析）[3] - 脂质相关副作用：LXR623 不会增加仓鼠（剂量高达 10 mg/kg/天）和灵长类动物（剂量高达 10 mg/kg/天）的血清甘油三酯或肝脏脂质蓄积，从而避免了非选择性 LXR 激动剂常见的血脂升高副作用[3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
LXR623是一种强效、口服有效且选择性的合成肝X受体α (LXRα) 和β (LXRβ) 激动剂，已开发用于治疗代谢紊乱和癌症[1][3][4]
- LXR623的治疗机制涉及激活LXRα/β，从而调节参与胆固醇外流（ABCA1、ABCG1）、脂质代谢（APOE、SREBP-1c）和免疫调节的基因表达。在癌症（例如胶质母细胞瘤）中，这会导致细胞内胆固醇可用性降低（对癌细胞增殖至关重要），并抑制肿瘤生长；在动脉粥样硬化中，LXR623 可促进巨噬细胞胆固醇外流，从而减少斑块形成并提高斑块稳定性 [1][2][3] - LXR623 在仓鼠和灵长类动物中表现出独特的脂质中性特性，避免了其他 LXR 激动剂相关的甘油三酯升高副作用，使其成为长期使用的理想候选药物 [3] - 临床前数据显示，LXR623 在胶质母细胞瘤异种移植模型中具有显著的抗肿瘤疗效，在灵长类动物中具有降脂活性，并在 apoE-/- 小鼠中可逆转动脉粥样硬化，且具有良好的药代动力学特征（良好的口服生物利用度、中等半衰期、有效的组织渗透性）[1][2][3] - LXR623 已被用作研究 LXR 介导的转录调控的工具化合物，并鉴定出外周血转录生物标志物（ABCA1、ABCG1、 SREBP-1c）促进LXR靶向疗法的临床转化[4] |
| 分子式 |
C21H12CLF5N2
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|---|---|---|
| 分子量 |
422.78
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| 精确质量 |
422.06
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| CAS号 |
875787-07-8
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
16734800
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
528.4±50.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
100 °C
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| 闪点 |
273.4±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.583
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| LogP |
6.05
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| tPSA |
17.82
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
554
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
KYWWJENKIMRJBI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H12ClF5N2/c22-18-10-15(24)9-6-13(18)11-29-20(12-4-7-14(23)8-5-12)16-2-1-3-17(19(16)28-29)21(25,26)27/h1-10H,11H2
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| 化学名 |
2-[(2-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-3-(4-fluorophenyl)-7-(trifluoromethyl)indazole
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3653 mL | 11.8265 mL | 23.6530 mL | |
| 5 mM | 0.4731 mL | 2.3653 mL | 4.7306 mL | |
| 10 mM | 0.2365 mL | 1.1826 mL | 2.3653 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
LXR-623 crosses the blood brain barrier, induces target gene expression, and achieves therapeutic levels in GBM cells in the brain with minimal activity in the periphery.Cancer Cell.2016 Nov 14;30(5):683-693. |
|---|
 LXR-623 kills GBM cells through activation of LXRβ, the dominant subtype in brain tumors.Cancer Cell.2016 Nov 14;30(5):683-693. |
 LXR-623 inhibits tumor growth, promotes tumor cell death and prolongs the survival of mice bearing intracranial patient-derived GBMs.Cancer Cell.2016 Nov 14;30(5):683-693. |
E17110
UAB116
LXR agonist 4
NR1H3 modulator-1
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