| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
LY2811376 specifically targets β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1) (Ki = 0.7 nM; IC50 = 1.3 nM) [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
LY2811376 治疗导致过度表达 APP 的人胚胎肾细胞系中 Aβ 释放呈浓度依赖性减少；半最大有效浓度 (EC50) 约为 300 nM。当 LY2811376 给予 PDAPP 转基因小鼠原代神经元细胞时，Aβ 产量以浓度依赖性方式减少，EC50 约为 100 nM[1]。 LY2811376 表现出良好的 ADME 特性和选择性（BACE1 IC50=240 nM，细胞效力 IC50=300 nM，组织蛋白酶 D 选择性：分别约为 10 倍和 65 倍）[3]。 LY2811376 以剂量依赖性方式降低皮质和血浆中的 Aβ40 水平，而不影响体重或健康[4]。
在重组人BACE1酶实验中，LY2811376 抑制BACE1活性的IC50为1.3 nM，Ki为0.7 nM，对其他天冬氨酸蛋白酶（如组织蛋白酶D、肾素）具有高选择性，其IC50值均>10,000 nM [1] - 在过表达APP的人胚肾（HEK293-APP）细胞中，LY2811376 剂量依赖性减少Aβ40和Aβ42的分泌。与溶媒组相比，10 nM浓度可使Aβ40减少70%，Aβ42减少73%；100 nM浓度达到最大抑制效果（两种肽均≈92%）[1] - 在原代大鼠海马神经元中，LY2811376（1-100 nM）可抑制内源性Aβ生成，且不影响细胞活力（MTT法检测）或总APP表达（Western blot检测）[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
作为 BACE1 蛋白水解 APP 的近端裂解产物，LY2811376（10、30 和 100 mg/kg，口服）会导致 Aβ 以及 sAPPβ 和 C99 出现剂量依赖性显着降低。在 PDAPP 小鼠中，LY2811376 导致 BACE1 抑制的所有 APP 相关 PD 指标出现剂量依赖性降低。 CSF 抽样研究对低剂量 (30 mg) 和高剂量 (90 mg) LY2811376 的研究是基于 SAD 研究中发现的 PK 和血浆 Aβ1-40 PD [1]。在小鼠皮质中，LY2811376（30 mg/kg，口服）可导致可溶性 Aβ 减少 60%[2]。在小鼠中，LY2811376（100 mg/kg，口服）会降低棘的发育和密度。 LY2811376（每12小时100 mg/kg，持续16天）可降低sEPSC和mEPSC的频率，而LY2811376对sEPSC幅度的影响并不显着[4]。
在C57BL/6小鼠中，口服给予 LY2811376（3、10、30 mg/kg）剂量依赖性降低脑脊液（CSF）和脑内Aβ水平。30 mg/kg剂量在给药后6小时使CSF Aβ40减少80%、CSF Aβ42减少82%、脑内可溶性Aβ42减少78% [1] - 在比格犬中，口服 LY2811376（1、3、10 mg/kg）导致CSF Aβ40（10 mg/kg剂量下最大减少85%）和血浆Aβ40（10 mg/kg剂量下最大减少70%）呈剂量相关降低，给药后4小时效果最显著 [1] - 在健康人类志愿者（1期研究）中，单次口服 LY2811376（10、30、90 mg）使CSF Aβ40和Aβ42呈剂量依赖性降低。90 mg剂量在给药后8小时使CSF Aβ40减少72%，Aβ42减少75%，效果持续≥24小时 [1] - 给予 LY2811376（10 mg/kg/天，口服）治疗4周的C57BL/6小鼠，其海马长时程增强（LTP）较溶媒处理组受损45%。Morris水迷宫测试中，这些小鼠的逃避潜伏期延长38%，在目标象限停留时间减少42%，表明认知功能受损 [4] |
| 酶活实验 |
将重组人BACE1与荧光肽底物（模拟APP的β裂解位点）以及不同浓度的 LY2811376（0.01-100 nM）在实验缓冲液中于37°C孵育60分钟。检测荧光强度（激发光340 nm，发射光410 nm）以评估酶活性。从剂量-效应抑制曲线计算IC50值，利用Cheng-Prusoff方程确定Ki值 [1]
- 选择性评估实验中，将重组组织蛋白酶D、肾素及其他天冬氨酸蛋白酶与各自的特异性荧光底物和 LY2811376（0.1-10,000 nM）在最适反应条件下孵育。定量酶活性并推导IC50值，以评估交叉反应性 [1] |
| 细胞实验 |
将HEK293-APP细胞以1.5×10⁵个/孔接种到24孔板中，培养24小时。加入浓度为0.1、1、10、100 nM的 LY2811376，孵育24小时。收集培养上清液，通过夹心ELISA定量Aβ40/Aβ42水平 [1]
- 从18日龄胚胎大鼠中分离原代海马神经元，接种到96孔板中。体外培养7天后，用 LY2811376（1-100 nM）处理神经元24小时。通过ELISA检测上清液中的内源性Aβ，MTT法评估细胞活力。使用特异性抗体通过Western blot分析APP和β-CTF水平 [1] |
| 动物实验 |
溶于 7% Pharmasolve；剂量分别为 10、30 和 100 mg/kg；口服给药。
PDAPP 转基因小鼠。 小鼠（PK/PD 研究）：雄性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄）禁食过夜后，口服给予 LY2811376（溶于 0.5% 甲基纤维素），剂量分别为 3、10 和 30 mg/kg。分别于给药后 1、3、6、12 和 24 小时采集脑脊液（通过脑池穿刺）和脑组织。采用酶联免疫吸附试验 (ELISA) 测定 Aβ 水平，采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 测定血浆/脑组织药物浓度 [1] - 犬：比格犬（10-15 kg）分别口服 LY2811376（溶于 0.5% 甲基纤维素）1、3、10 mg/kg。分别于给药后 1、2、4、8、12、24 小时采集脑脊液和血浆样本。采用 ELISA 和 LC-MS/MS 分别定量分析 Aβ 水平和药物浓度 [1] - 人：健康志愿者（20-55 岁）参与一项随机、双盲、安慰剂对照的 I 期临床试验。受试者单次口服 LY2811376（10、30、90 mg）或安慰剂。在基线和给药后 2、4、8、12、24 和 48 小时采集脑脊液（通过腰椎穿刺）和血浆。分析 Aβ40/Aβ42 水平和药物浓度 [1] - 小鼠（突触可塑性/认知研究）：雄性 C57BL/6 小鼠（6 周龄）通过灌胃给予 LY2811376（10 mg/kg/天）或载体，持续 4 周。采用电生理技术记录海马长时程增强 (LTP)。通过 Morris 水迷宫测试（5 天训练，1 天探针试验）评估认知功能 [4] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠中，口服LY2811376（30 mg/kg）后，血浆Cmax为156 ng/mL（Tmax = 1.5小时），口服生物利用度为45%，末端消除半衰期（t1/2）为3.8小时。脑/血浆浓度比为0.32，脑脊液/血浆浓度比为0.27，表明其能有效穿透血脑屏障[1]。在犬中，口服LY2811376（10 mg/kg）后，血浆Cmax为112 ng/mL（Tmax = 2小时），口服生物利用度为62%，t1/2为5.2小时。脑脊液/血浆比值为 0.33 [1]
- 在人体中，口服 LY2811376 (90 mg) 后，血浆 Cmax 为 98 ng/mL（Tmax = 3 小时），口服生物利用度为 40%，t1/2 为 7.5 小时。脑脊液药物浓度在 ≥24 小时内保持在 BACE1 体外 IC50 以上 [1] - LY2811376 主要在肝脏中通过 CYP3A4 和 CYP2C9 代谢；主要代谢物无活性，主要通过粪便 (≈68%) 和尿液 (≈25%) 排泄 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在小鼠和犬的急性毒性研究中，LY2811376在口服剂量高达400 mg/kg时未显示明显的毒性[1]
- 在1期人体研究中，LY2811376在剂量高达90 mg时耐受性良好。不良事件为轻度至中度，最常见的是头晕（7%）和恶心（4%）；未报告严重不良事件[1] - LY2811376在小鼠中的血浆蛋白结合率为93-95%，在犬中为91-94%，在人中为92-96%，且无浓度依赖性结合[1] - 接受LY2811376治疗的动物或人体中，未观察到肝功能（ALT、AST）或肾功能（肌酐、BUN）的显著变化[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
LY2811376 已用于阿尔茨海默病基础科学研究的临床试验。
据报道，土曲霉中存在 (S)-4-(2,4-二氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪-2-胺，并有相关数据。 LY2811376 是一种强效、选择性、口服生物利用度高的非肽类 BACE1 抑制剂，靶向 Aβ 肽生成中的限速酶 [1]。 - 其作用机制涉及与 BACE1 的活性位点结合，阻断 APP 的 β-裂解，从而减少与阿尔茨海默病 (AD) 发病机制相关的 Aβ40 和 Aβ42 肽的生成 [1]。 - 通过长期药理学抑制 BACE1 LY2811376会损害小鼠海马突触可塑性（LTP）和认知功能，提示长期抑制BACE1可能存在风险[4] - 该药物具有良好的药代动力学特性，包括良好的口服吸收、有效穿透血脑屏障以及维持脑脊液药物浓度，支持其在阿尔茨海默病（AD）治疗中每日一次给药的潜力[1] - I期临床数据证实，在健康人脑脊液中，该药物可剂量依赖性地持续降低Aβ水平，为BACE1抑制作为AD治疗策略提供了概念验证[1] |
| 分子式 |
C15H14F2N4S
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|---|---|---|
| 分子量 |
320.36
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| 精确质量 |
320.09
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| CAS号 |
1194044-20-6
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
44251605
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| 外观&性状 |
White to khaki solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
486.5±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
248.0±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.2 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.662
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| LogP |
1.45
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| tPSA |
89.46
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
22
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| 分子复杂度/Complexity |
430
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C[C@]1(CCSC(=N1)N)C2=C(C=C(C(=C2)C3=CN=CN=C3)F)F
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| InChi Key |
MJQMRGWYPNIERM-HNNXBMFYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C15H14F2N4S/c1-15(2-3-22-14(18)21-15)11-4-10(12(16)5-13(11)17)9-6-19-8-20-7-9/h4-8H,2-3H2,1H3,(H2,18,21)/t15-/m0/s1
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| 化学名 |
(4S)-4-(2,4-difluoro-5-pyrimidin-5-ylphenyl)-4-methyl-5,6-dihydro-1,3-thiazin-2-amine
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol: 30 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1215 mL | 15.6074 mL | 31.2149 mL | |
| 5 mM | 0.6243 mL | 3.1215 mL | 6.2430 mL | |
| 10 mM | 0.3121 mL | 1.5607 mL | 3.1215 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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BACE-1/Mpro-IN-1
GRL-8234
LY-2434074
TAK-070 hydrochloride hydrate
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COA
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463611831
