| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PDE10A (IC50 = 0.37 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
在雄性CF-1小鼠中，腹腔注射PF-2545920（剂量分别为0.3、3和5 mg/kg）可显著提高GluR1的磷酸化水平，分别提高3倍、5.4倍和4.1倍。用1 μM的MP-10处理大鼠纹状体切片30分钟后，细胞表面GluR1S845的磷酸化水平显著提高2倍，而细胞表面总GluR1的水平没有变化。在雄性CF-1小鼠中，腹腔注射MP-10（剂量分别为0.3、3和5 mg/kg）可显著提高CREBS133的磷酸化水平，分别提高3倍、4倍和2.6倍。腹腔注射 MP-10（剂量为 3 mg/kg）可提高 CF-1 小鼠纹状体中脑啡肽和 P 物质的 mRNA 水平。腹腔注射 MP-10（剂量为 0.3-1 mg/kg）可显著降低小鼠 CAR 模型中的回避反应。小鼠以 0.03 mg/kg 的剂量接受 MP-10 治疗后，在空旷区域停留的时间比在社交区域停留的时间更长，MP-10 还呈剂量依赖性地降低了小鼠的运动活性。
激酶活性测定：PF-2545920（又名 Mardepodect、MP-10）是一种强效且选择性的 PDE10A（磷酸二酯酶）抑制剂，IC50 为 0.37 nM，对 PDE10 的选择性超过 1000 倍。 Mardepodect 对 PDE10A 表现出极佳的抑制活性，IC50 为 0.37 nM，对其他磷酸二酯酶家族成员的选择性超过 1000 倍。在大鼠纹状体切片中，1 µM 的 MP-10 处理 30 分钟后，细胞表面 GluR1S845 的磷酸化水平显著升高 2 倍，而总 GluR1 水平未发生改变。在雄性 CF-1 小鼠中，腹腔注射 0.3、3 和 5 mg/kg 的 MP-10 可显著提高 GluR1 的磷酸化水平（分别升高 3 倍、5.4 倍和 4.1 倍）和 CREBS133 的磷酸化水平（分别升高 3 倍、4 倍和 2.6 倍）。该化合物抑制 PDE10A 的能力导致环核苷酸水平升高，进而调节参与运动控制和认知功能的纹状体信号通路。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
马尔德波德（PF-2545920）的ED50为1 mg/kg，对条件性回避反应（CAR）具有活性。在给予马尔德波德（PF-2545920）的小鼠中，纹状体cGMP水平呈剂量依赖性增加[2]。马尔德波德在多种抗精神病模型中均具有活性，在条件性回避反应（CAR）实验中ED50为1 mg/kg。它能拮抗阿扑吗啡诱导的小鼠攀爬行为，抑制大鼠和小鼠的条件性回避反应，并阻断NMDA受体拮抗剂引起的预脉冲抑制缺陷。该化合物可诱导小鼠纹状体cGMP水平呈剂量依赖性增加，并能穿过血脑屏障。 PDE10A抑制剂如PF-2545920已被证实具有抗肿瘤功效，其浓度可显著提高环核苷酸水平，而不会立即激活敏感肿瘤中的PI3K/AKT反馈环路。该化合物在纹状体新核中D2神经元中c-Fos的诱导作用强于D1神经元。
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| 酶活实验 |
采用闪烁邻近法或荧光偏振法，以cAMP或cGMP为底物测定PDE10A酶活性。IC50值由剂量反应曲线确定。对所有其他PDE家族成员进行选择性分析，以确定选择性比率>1000倍。激酶活性测定评估化合物对下游信号通路的影响，包括GluR1和CREB磷酸化。
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| 细胞实验 |
将大鼠纹状体切片用 1 µM 的 MP-10 处理 30 分钟，并通过蛋白质印迹法检测细胞表面 GluR1 的磷酸化水平。在基于细胞的实验中，通过检测纹状体神经元或表达 PDE10A 的重组细胞系中 cGMP 的积累来评估 PDE10A 的抑制情况。同时评估其对下游信号通路标志物（包括磷酸化 GluR1 和磷酸化 CREB）的影响。此外，还评估了该化合物对 D1 和 D2 神经元中 c-Fos 诱导的影响。
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| 动物实验 |
溶于 5:5:90 DMSO:1N HCl:生理盐水；0.1 mg/kg；静脉注射
颈静脉插管雄性 Sprague-Dawley 大鼠 在雄性 CF-1 小鼠中，腹腔注射 Mardepodect，剂量分别为 0.3、3 和 5 mg/kg。收集纹状体组织，用于分析 GluR1 和 CREB 磷酸化、cGMP 水平以及脑啡肽和 P 物质 mRNA 的表达。在 CAR 模型中，小鼠接受 MP-10 治疗，剂量为 0.3–1 mg/kg。对于体内制剂，将该化合物溶于 5:5:90 DMSO:1N HCl:生理盐水中，并以 0.1 mg/kg 的剂量静脉注射到颈静脉插管的雄性 Sprague-Dawley 大鼠体内。含有 PF-2545920 的制剂正在进行临床研究，用于治疗精神分裂症和亨廷顿病。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Mardepodect在临床前动物模型中展现出优异的药代动力学特性，支持其成功进行口服给药。该化合物具有良好的脑渗透性，经验证的人体PET显像数据表明其暴露量与靶点结合之间存在直接关联。它可溶于DMSO（25 mg/mL，58.29 mM），并可用于体内给药制剂。临床前和临床研究提供了详细的药代动力学参数，例如半衰期、清除率和生物利用度。该化合物是相关代谢酶的底物，并显示出可接受的清除率和分布容积。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Mardepodect 已在针对精神分裂症和亨廷顿病的 I 期和 II 期临床试验中进行了评估（NCT01103726、NCT01806896、NCT02342548）。该化合物显示出中枢神经系统靶点结合能力，并已对其安全性和耐受性进行了表征。部分针对亨廷顿病的 II 期试验已终止。临床开发项目提供了全面的毒理学数据，包括遗传毒性、心脏毒性和重复给药毒性的评估。该化合物在研究剂量下总体耐受性良好。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Mardepodect是由辉瑞公司开发的PDE10A抑制剂，用于治疗精神分裂症和亨廷顿病。它是首个进入人体临床试验的高效选择性PDE10A抑制剂。该化合物在CAR试验中以1 mg/kg的剂量显示出疗效，并能剂量依赖性地增加纹状体cGMP水平。其特性已通过验证的人体PET显像数据和II期疗效/安全性结果得到证实。此外，该化合物的抗肿瘤作用也得到了研究，研究表明，像PF-2545920这样的PDE10A抑制剂可以恢复环核苷酸水平，并在结直肠癌和非小细胞肺癌的临床前模型中抑制致癌信号通路。
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| 分子式 |
C25H21CLN4O
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|---|---|---|
| 分子量 |
428.9134
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| 精确质量 |
428.14
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| CAS号 |
2070014-78-5
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| 相关CAS号 |
898562-94-2
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| PubChem CID |
122412737
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| 外观&性状 |
Light brown to brown solid powder
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| LogP |
0
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| tPSA |
52.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
531
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
Cl[H].O(C([H])([H])C1C([H])=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=1)C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C1C(C2C([H])=C([H])N=C([H])C=2[H])=C([H])N(C([H])([H])[H])N=1
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| InChi Key |
BDHTXAXWOXYUDG-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H20N4O.ClH/c1-29-16-23(18-12-14-26-15-13-18)25(28-29)20-7-10-22(11-8-20)30-17-21-9-6-19-4-2-3-5-24(19)27-21;/h2-16H,17H2,1H3;1H
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| 化学名 |
2-[[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline;hydrochloride
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3.25 mg/mL (7.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 32.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 3.25 mg/mL (7.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 32.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3315 mL | 11.6575 mL | 23.3149 mL | |
| 5 mM | 0.4663 mL | 2.3315 mL | 4.6630 mL | |
| 10 mM | 0.2331 mL | 1.1657 mL | 2.3315 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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