| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Mardepodect (PF-2545920; MP-10) is a selective inhibitor of phosphodiesterase 10A (PDE10A). It exhibits high affinity for human recombinant PDE10A with a Ki value of 0.39 nM (measured using cAMP as substrate) and 0.47 nM (using cGMP as substrate). It shows excellent selectivity over other PDE isoforms (PDE1-PDE9, PDE11), with inhibition of these isoforms being negligible (IC50 > 10,000 nM for all tested non-PDE10A isoforms). [1]
- Mardepodect (PF-2545920; MP-10) specifically targets PDE10A in the central nervous system (CNS), with no significant binding to other CNS receptors (e.g., dopamine D2, serotonin 5-HT2A, glutamate NMDA receptors) or enzymes (e.g., monoamine oxidase A/B) at therapeutic concentrations. [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
PF-2545920（也称为 Mardepodect、MP-10）是一种有效的选择性 PDE10A（磷酸二酯酶）抑制剂，IC50 为 0.37 nM，选择性是 PDE 的 1000 倍以上。它对于治疗精神分裂症有潜在的用途。 PF-2545920 在一系列抗精神病模型中具有活性，可拮抗阿扑吗啡诱导的小鼠攀爬，抑制大鼠和小鼠的条件性回避反应，并阻断 N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂诱导的声惊吓反应前脉冲抑制缺陷在大鼠中，同时改善小鼠的基线感觉门控。对雄性 CF-1 小鼠腹腔注射 0.3、3 和 5 mg/kg 剂量的 PF-2545920，导致 GluR1 磷酸化水平分别显着增加 3、5.4 和 4.1 倍。 1μM浓度的MP-10处理大鼠纹状体切片30分钟，细胞表面GluR1S845磷酸化水平显着增加2倍，但细胞表面总GluR1水平没有变化。在雄性CF-1小鼠中以0.3、3和5mg/kg的剂量腹膜内施用MP-10导致CREBS133磷酸化分别显着增加3倍、4倍和2.6倍。 MP-10 以 3 mg/kg 的剂量腹膜内给药可增加 CF-1 小鼠纹状体中的脑啡肽和 P 物质 mRNA 水平。 MP-10以0.3-1 mg/kg的剂量腹腔注射可降低回避反应，在小鼠CAR模型中具有显着的治疗效果。用 0.03 mg/kg 剂量的 MP-10 治疗的小鼠，其在空处的时间比社交侧花费的时间更长，MP-10 也剂量依赖性地降低了运动活动。激酶测定：PF-2545920（也称为 Mardepodect、MP-10）是一种有效的选择性 PDE10A（磷酸二酯酶）抑制剂，IC50 为 0.37 nM，选择性是 PDE 的 1000 倍以上。
马地泊酮（Mardepodect，PF-2545920；MP-10） 以浓度依赖性方式抑制PDE10A活性。在人重组PDE10A实验中，它在0.39 nM（Ki）时可使cAMP（底物浓度1 μM）的水解率降低50%，在0.47 nM（Ki）时可使cGMP（底物浓度1 μM）的水解率降低50%。浓度高达1 μM时，它不抑制其他PDE亚型（如PDE1A：IC50>10,000 nM；PDE4B：IC50>10,000 nM；PDE5A：IC50>10,000 nM），证实其高亚型选择性。[1] - 马地泊酮（Mardepodect，PF-2545920；MP-10） 可升高表达PDE10A的细胞内环核苷酸水平。在稳定转染人PDE10A的HEK293细胞中，用1–100 nM的马地泊酮处理30分钟，细胞内cAMP水平较溶剂对照组升高1.5–3.2倍，cGMP水平升高1.4–2.8倍（通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测）。在原代大鼠纹状体神经元（内源性表达PDE10A）中，10 nM的马地泊酮可使毛喉素诱导的cAMP积累增加2.1倍，一氧化氮（NO）诱导的cGMP积累增加1.8倍。[2] - 马地泊酮（Mardepodect，PF-2545920；MP-10） 在体外调节神经递质释放。在原代大鼠纹状体突触体中，1–30 nM的马地泊酮可使氯化钾（KCl）诱导的多巴胺释放减少15–40%，谷氨酸释放减少12–35%（通过高效液相色谱（HPLC）检测）。这种效应在PDE10A敲除小鼠的突触体中消失，证实该效应依赖于PDE10A。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
mardepodect (PF-2545920) 的 ED50 为 1 mg/kg，在条件性回避反应 (CAR) 中具有活性。给予 Mardepodect (PF-2545920) 的小鼠纹状体 cGMP 检测结果以剂量依赖性方式增加[2]。
马地泊酮（Mardepodect，PF-2545920；MP-10） 在临床前模型中改善精神分裂症阳性症状。在DBA/2小鼠（阿扑吗啡诱导的刻板行为模型，反映阳性症状）中，在阿扑吗啡（2 mg/kg，皮下注射）给药前60分钟口服马地泊酮（0.3–3 mg/kg），可剂量依赖性地减少刻板行为（如嗅探、直立）20–65%，该效应的ED50为0.8 mg/kg。[2] - 马地泊酮（Mardepodect，PF-2545920；MP-10） 在精神分裂症相关模型中增强认知功能。在进行新颖物体识别（NOR）测试（衡量工作记忆，反映认知症状）的C57BL/6小鼠中，测试前30分钟口服马地泊酮（0.1–1 mg/kg），可使辨别指数（DI）增加15–40%（溶剂组DI：0.12±0.03；1 mg/kg组DI：0.31±0.04）。在莫里斯水迷宫（MWM）测试（空间记忆）中，每日口服马地泊酮（0.3 mg/kg）连续7天，与溶剂对照组相比，逃避潜伏期减少35%，在目标象限停留时间增加45%。[2] - 马地泊酮（Mardepodect，PF-2545920；MP-10） 在临床前模型中缓解精神分裂症阴性症状。在进行社交互动测试（社交退缩模型，反映阴性症状）的C57BL/6小鼠中，测试前30分钟口服马地泊酮（0.3–3 mg/kg），可使社交互动时间（如嗅探、梳理）增加25–70%（溶剂组：18±3秒；3 mg/kg组：31±4秒）。这种效应在PDE10A敲除小鼠中未观察到，证实其PDE10A特异性。[2] - 马地泊酮（Mardepodect，PF-2545920；MP-10） 在体内调节中枢神经递质水平。在纹状体植入微透析探针的大鼠中，口服马地泊酮（1 mg/kg）后60分钟内，细胞外cAMP水平升高2.3倍，cGMP水平升高1.9倍。给药90分钟后，纹状体中细胞外多巴胺水平降低28%，谷氨酸水平降低22%（通过透析液的HPLC检测）。[2] |
| 酶活实验 |
人重组PDE10A活性实验：将人重组PDE10A（昆虫细胞中表达）与含50 mM Tris-HCl（pH 7.4）、10 mM MgCl2、1 μM [³H]-cAMP（或[³H]-cGMP，作为底物）及系列浓度马地泊酮（Mardepodect，PF-2545920；MP-10） （0.01–100 nM）的反应体系在37°C孵育30分钟。加入0.5 M硫酸锌和0.5 M氢氧化钡终止反应，沉淀未反应的底物。收集上清液（含水解产物[³H]-5'-AMP/[³H]-5'-GMP），通过液体闪烁计数法检测放射性。采用非线性回归将酶活性百分比（相对于溶剂对照组）拟合至竞争性抑制模型，计算Ki值。[1]
- PDE亚型选择性实验：采用与PDE10A实验相同的反应条件，但用重组人PDE亚型（PDE1A、PDE2A、PDE3A、PDE4B、PDE5A、PDE6、PDE7A、PDE8A、PDE9A、PDE11A）替代PDE10A。马地泊酮的测试浓度高达10,000 nM，若观察到抑制作用则计算IC50。对于非PDE10A亚型，IC50>10,000 nM证实其选择性。[1] - PDE10A环核苷酸水解验证实验：为证实对cAMP和cGMP水解的双重抑制，在不同底物浓度（0.1–10 μM cAMP或cGMP）和固定马地泊酮浓度（0.1、1、10 nM）下重复PDE10A实验。绘制Lineweaver-Burk图证实对两种底物的竞争性抑制，且不同底物浓度下的Ki值一致。[2] |
| 细胞实验 |
表达PDE10A的HEK293细胞环核苷酸实验：将稳定转染人PDE10A的HEK293细胞接种于96孔板，在含10%胎牛血清的DMEM中培养过夜。更换为含马地泊酮（Mardepodect，PF-2545920；MP-10） （1–100 nM）及毛喉素（10 μM，刺激cAMP生成）或硝普钠（SNP，100 μM，刺激cGMP生成）的无血清DMEM。在37°C（5% CO2）下孵育30分钟后，用冰浴裂解缓冲液裂解细胞。采用商品化ELISA试剂盒定量细胞内cAMP和cGMP水平，结果以相对于溶剂+毛喉素/SNP对照组的倍数变化表示。[2]
- 原代大鼠纹状体神经元神经递质释放实验：从出生1–3天的大鼠幼崽中分离纹状体，通过胰蛋白酶消化和机械研磨分离神经元。神经元在含B27补充剂的神经基础培养基中培养14天。第14天，将培养基更换为克雷布斯-林格缓冲液，加入马地泊酮（1–30 nM）孵育20分钟。随后加入KCl（50 mM）诱导神经递质释放，10分钟后收集缓冲液。通过HPLC（多巴胺用电化学检测，谷氨酸用紫外检测）测量收集缓冲液中的多巴胺和谷氨酸水平，结果以相对于溶剂处理神经元中KCl诱导释放的百分比表示。[2] |
| 动物实验 |
溶于 5:5:90 DMSO:1N HCl:生理盐水；0.1 mg/kg；静脉注射
颈静脉插管雄性Sprague-Dawley大鼠 阿扑吗啡诱导刻板行为模型（小鼠）：雄性DBA/2小鼠（8-10周龄，20-25 g）随机分为溶剂对照组和Mardepodect（PF-2545920；MP-10）组（每组n=8）。Mardepodect溶于含0.1% Tween 80的0.5%羧甲基纤维素（CMC）溶液中，分别以0.3、1或3 mg/kg的剂量口服给药。对照组给予溶剂（0.5% CMC + 0.1% Tween 80）。Mardepodect给药60分钟后，皮下注射阿扑吗啡（2 mg/kg）。刻板行为（嗅探、站立、舔舐）每10分钟记录一次，持续60分钟，采用4分制评分（0：无刻板行为；4：持续刻板行为）。计算刻板行为总分，并比较各组之间的差异。[2] - 新物体识别（NOR）测试（小鼠）：雄性C57BL/6小鼠（10-12周龄，22-26克）在开放式场地（40 × 40 × 30厘米）中适应，每天10分钟，连续2天。测试当天，小鼠在测试前30分钟口服马德波克特（0.1、0.3、1毫克/千克）或赋形剂（0.5%羧甲基纤维素钠）。测试阶段包括将两个相同的物体（A1、A2）放置在场地中10分钟（训练）。延迟1小时后，将一个物体替换为一个新物体（B），并将小鼠放回实验场地10分钟（测试）。记录小鼠探索每个物体的时间，并计算辨别指数（DI），公式为（探索B的时间 – 探索A1的时间）/（探索B的时间 + 探索A1的时间）。[2] - 纹状体微透析（大鼠）：雄性Sprague-Dawley大鼠（250–300 g）用异氟烷麻醉，并植入一根指向纹状体的引导套管（坐标：相对于前囟，AP +0.2 mm，ML +2.5 mm，DV –4.0 mm）。经过7天的恢复期后，将微透析探针（膜长3 mm）通过引导套管插入。以1 μL/min的流速灌注人工脑脊液（aCSF）2小时，以稳定基线神经递质水平。口服马德波克特（1 mg/kg），每 30 分钟收集一次透析液样本，持续 4 小时。采用高效液相色谱法 (HPLC) 分析样本，测定细胞外 cAMP、cGMP、多巴胺和谷氨酸水平，结果以基线（给药前）水平的百分比表示。[2] - 药代动力学 (PK) 研究（大鼠）：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（200–220 g）分别口服（1、3、10 mg/kg，溶于 0.5% CMC）或静脉注射（1 mg/kg，溶于含 5% DMSO 的生理盐水）马德波克特。分别于给药后 0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12 和 24 小时从颈静脉采集血样（0.2 mL）。通过离心分离血浆，并采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 测定马德泊特浓度。采用非房室模型分析计算药代动力学参数（Cmax、Tmax、AUC0-∞、t1/2、CL、Vd）。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服吸收：Mardepodect（PF-2545920；MP-10）在大鼠中显示出良好的口服吸收。单次口服10 mg/kg后，血浆峰浓度（Cmax）为125 ± 18 ng/mL，达峰时间（Tmax）为1.2 ± 0.3小时。口服生物利用度为42 ± 5%（与静脉注射1 mg/kg相比）。在犬中，口服生物利用度为58 ± 7%（口服10 mg/kg），Cmax为189 ± 22 ng/mL，Tmax为1.5 ± 0.4小时。[1]
- 分布：Mardepodect在大鼠（8.3 ± 1.2 L/kg）和犬（10.5 ± 1.5 L/kg）中具有较大的分布容积（Vd），表明其组织渗透性广泛。在小鼠体内，该药物可穿过血脑屏障（BBB），口服3 mg/kg后1小时，脑血浆浓度比为0.8 ± 0.1。[1, 2] - 代谢：马德泊特主要在肝脏中通过细胞色素P450（CYP）酶代谢。在人肝微粒体中，主要的代谢酶是CYP3A4（占代谢的65%）和CYP2D6（25%）。主要代谢产物是羟基化衍生物（M1），其PDE10A抑制活性低于母体药物的10%。[1] - 排泄：大鼠静脉注射1 mg/kg [¹⁴C]-马德泊特后，72小时内，72 ± 6%的放射性物质经粪便排出，18 ± 3%经尿液排出。在大鼠中，消除半衰期（t1/2）为 4.5 ± 0.6 小时；在犬中，消除半衰期为 6.2 ± 0.8 小时。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
血浆蛋白结合率：马德泊特（PF-2545920；MP-10）在人体（97 ± 1%）、大鼠（96 ± 2%）和犬（98 ± 1%）中具有较高的血浆蛋白结合率，主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。在治疗浓度下，未观察到其他药物（例如利培酮、奥氮平）对其产生显著的置换作用。[1]
- 急性毒性：在小鼠中，马德泊特的口服半数致死量（LD50）>200 mg/kg（200 mg/kg剂量下未观察到死亡）。在剂量高达100 mg/kg时，未观察到体重、食物摄入量或临床症状（例如共济失调、嗜睡）的显著变化。 [1] - 亚急性毒性：在一项为期14天的大鼠重复给药研究中（口服剂量分别为1、10、100 mg/kg/天），未观察到与治疗相关的肝功能（ALT、AST水平）或肾功能（BUN、肌酐水平）变化。在100 mg/kg/天剂量下观察到白细胞计数轻度下降，但停药后可逆转。[1] - 药物相互作用：在浓度高达10 μM时，Mardepodect不会抑制或诱导人肝微粒体中的主要CYP酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）。在大鼠中，与 CYP3A4 抑制剂酮康唑（100 mg/kg，口服）联合给药可使 Mardepodect 的 AUC0-∞ 增加 2.3 倍，证实其为 CYP3A4 底物。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
作用机制：马德波德（PF-2545920；MP-10）通过抑制PDE10A发挥其抗精神病样作用。PDE10A是一种在纹状体（精神分裂症病理生理学中的关键脑区）中高表达的酶。PDE10A可水解cAMP和cGMP；马德波德抑制PDE10A可提高细胞内环核苷酸水平，进而激活蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶G（PKG）。这些激酶调节纹状体中多巴胺能神经元和谷氨酸能神经元的活性，从而减少多巴胺能亢进（阳性症状），增强突触可塑性（认知症状），并恢复社交动机（阴性症状）。 [2]
- 临床候选药物背景：Mardepodect 因其对 PDE10A 的高选择性、良好的口服生物利用度、良好的中枢神经系统穿透性以及在精神分裂症三个症状领域（阳性症状、认知症状和阴性症状）的临床前模型中均显示出疗效，而被确定为一类新型喹啉类 PDE10A 抑制剂的临床候选药物。它曾进入精神分裂症的 II 期临床试验，但由于与标准抗精神病药物相比疗效有限而终止。[1, 2] - PDE10A 表达特异性：PDE10A 主要表达于纹状体（中型棘状神经元），在伏隔核和嗅结节中的表达较少。这种区域特异性最大限度地减少了对其他脑区的脱靶效应，从而有助于 Mardepodect 在临床前研究中展现出良好的安全性。 [2] - 与标准抗精神病药物的比较：与阻断多巴胺D2受体（并引起锥体外系副作用）的典型抗精神病药物（例如，氟哌啶醇）或阻断多种受体的非典型抗精神病药物（例如，氯氮平）不同，马德波地特通过独特的PDE10A介导机制发挥作用，在小鼠中，剂量高达30 mg/kg时未观察到锥体外系副作用（例如，僵直）。[2] |
| 分子式 |
C25H20N4O
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|---|---|
| 分子量 |
392.45
|
| 精确质量 |
392.163
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| 元素分析 |
C, 76.51; H, 5.14; N, 14.28; O, 4.08
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| CAS号 |
898562-94-2
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| 相关CAS号 |
Mardepodect hydrochloride;2070014-78-5
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| PubChem CID |
11581936
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
568.6±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
297.7±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.5 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.661
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| LogP |
3.52
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| tPSA |
52.83
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
531
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
N1C=CC(C2C(C3C=CC(OCC4C=CC5C(=CC=CC=5)N=4)=CC=3)=NN(C)C=2)=CC=1
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| InChi Key |
AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H20N4O/c1-29-16-23(18-12-14-26-15-13-18)25(28-29)20-7-10-22(11-8-20)30-17-21-9-6-19-4-2-3-5-24(19)27-21/h2-16H,17H2,1H3
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| 化学名 |
2-(4-(1-methyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)phenoxymethyl)quinoline
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| 别名 |
Mardepodect; PF-2545920; PF 2545920; MP-10; MP10; MP 10; PF2545920;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5481 mL | 12.7405 mL | 25.4810 mL | |
| 5 mM | 0.5096 mL | 2.5481 mL | 5.0962 mL | |
| 10 mM | 0.2548 mL | 1.2740 mL | 2.5481 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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FCPR-16
Mardepodect盐酸盐
盐酸阿那格雷
己酮可可碱
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