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Marinopyrrole A (Maritoclax)

别名: Maritoclax; (±)-Marinopyrrole; (-)-Marinopyrrole A; Marinopyrrole A
目录号: V2775 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Marinopyrrole A（也称为 Maritoclax）是一种天然产物，是具有抗癌活性的 Mcl-1 选择性拮抗剂。
Marinopyrrole A (Maritoclax) CAS号: 1227962-62-0
产品类别: Bcl-2
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
Marinopyrrole A（也称为 Maritoclax）是一种天然产物，是具有抗癌活性的 Mcl-1 选择性拮抗剂。 Mcl-1 是抗凋亡 Bcl-2 蛋白家族的成员，该家族还包括经过充分验证的药物靶点 Bcl-2、Bcl-X(L) 和 Mcl-1。虽然 ABT-737 及其口服活性类似物 ABT-263 是迄今为止最有效、最特异性的抑制剂，它们以高亲和力结合 Bcl-2 和 Bcl-X(L)，但对 Mcl-1 的亲和力低得多，但它们并非如此。由于 Mcl-1 水平升高，作为单一药物治疗某些癌症类型非常有效。然而，通过结合并靶向 Mcl-1 进行蛋白酶体降解，Marinopyrrole A 可以克服 ABT-737 耐药性。 Maritoclax 的 IC50 为 10.1 μM，足以干扰 Bim 和 Mcl-1 之间的相互作用。 Maritoclax 的促凋亡活性与 mariopyrrole A 通过蛋白酶体系统诱导 Mcl-1 降解的方式有关。 1-2 μM 的 Marinopyrrole A 可将 ABT-737 对抗血液恶性肿瘤（如 K562、Raji 和多重耐药 HL60/VCR）的有效性显着提高 60 至 2000 倍，选择性杀死 Mcl-1 依赖性白血病细胞但不包括 Bcl-2 或 Bcl-XL 依赖性白血病细胞。
生物活性&实验参考方法
靶点
Mcl-1 (IC50 = 10.1 μM)
Myeloid Cell Leukemia 1 (Mcl-1) (purported selective antagonist, induces proteasomal degradation) [1]
- No selective binding to Mcl-1 or preference for Mcl-1-dependent cell lines (contradictory finding to [1]) [4]
体外研究 (In Vitro)
Maritoclax 通过蛋白酶体系统诱导 Mcl-1 降解，这与 Maritoclax 的促凋亡活性有关。 Maritoclax 选择性杀死 Mcl-1 依赖性白血病细胞，但不杀死 Bcl-2 或 Bcl-XL 依赖性白血病细胞，在 1-2 M 浓度下，它显着提高 ABT-737 对抗血液恶性肿瘤（如 K562、Raji、和多重耐药 HL60/VCR。 Maritoclax 的 IC50 值为 10.1 M，并以剂量依赖性方式抑制生物素标记的 Bim-BH3 肽与 GST-Mcl-1 的结合。然而，浓度高达 80 M 时，它不会抑制 Bim-BH3 肽与 GST-Bcl-XL 的结合。通过导致蛋白质 Mcl-1 降解，maritoclax 激活 caspase-3。 Maritoclax 处理显着将 Mcl-1 的半衰期缩短至约 0.5 小时，而对照细胞中的半衰期为近 3 小时。 Maritoclax 似乎对 Mcl-1 (Ser159/Thr163) 磷酸化没有影响，表明它可能导致 Mcl-1 降解，与磷酸化无关[1]。对于临床上重要的医院和社区获得的 MRSA 菌株，Marinopyrrole A 表现出有效的浓度依赖性杀菌活性。 （>20× MIC）[2] Marinopyrrole A 对哺乳动物细胞系仅表现出轻微毒性。 Maritoclax 的敏感性取决于细胞类型。在 HeLa、HEK293 或 MEF 细胞中，它是无用的。 Maritoclax 不是 p-gp 引起的药物流出的底物[3]。
Marinopyrrole A (Maritoclax)（0.1-10 μM）诱导ABT-737耐药癌细胞凋亡：48小时后，H1975非小细胞肺癌EC50 = 1.2 μM，A549非小细胞肺癌EC50 = 0.8 μM，MDA-MB-231乳腺癌EC50 = 1.5 μM；与Mcl-1蛋白水平通过蛋白酶体降解降低70%相关 [1]
- Marinopyrrole A (Maritoclax)（0.5-8 μM）对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有抗菌活性：MRSA USA300菌株的最低抑菌浓度（MIC）= 1 μM；2 μM时抑制生物膜形成65% [2]
- Marinopyrrole A (Maritoclax)（1-5 μM）选择性诱导MCL1高表达BCL2低表达的骨髓瘤细胞（RPMI 8226、U266）凋亡：3 μM时RPMI 8226细胞凋亡率= 42%；通过抑制真核起始因子4E（eIF4E）磷酸化，使整体蛋白翻译降低55% [3]
- Marinopyrrole A (Maritoclax)（0.1-20 μM）对Mcl-1依赖型细胞系（如FL5.12-Mcl-1、Ba/F3-Mcl-1）与Mcl-1非依赖型细胞系（FL5.12-vector）相比，无选择性细胞毒性；所有细胞系的存活率降低幅度相似（≤30%差异）[4]
- 该药物（5 μM）在HTRF实验中未破坏Mcl-1与BH3肽的相互作用，与所声称的Mcl-1拮抗剂作用矛盾 [4]
体内研究 (In Vivo)
Maritoclax 腹腔注射 20 mg/kg/d 可使无胸腺裸鼠的 U937 肿瘤显着缩小，肿瘤缓解率达 36%，且对健康组织或循环血细胞没有明显毒性[3]。
酶活实验
Mcl-1结合与降解实验：重组人Mcl-1蛋白与Marinopyrrole A (Maritoclax)（0.1-10 μM）在反应缓冲液（pH 7.4）中37°C孵育1小时。通过免疫共沉淀检测直接结合；随后与26S蛋白酶体提取物（10 μg）孵育4小时，Western blot评估Mcl-1降解情况 [1]
- Mcl-1-BH3相互作用HTRF实验：生物素化BH3肽（源自Bak）与GST标签的Mcl-1、Eu标记抗GST抗体及系列浓度Marinopyrrole A (Maritoclax)（0.1-20 μM）在25°C孵育2小时。检测荧光共振能量转移（FRET）信号（激发=320 nm，发射=665 nm/620 nm），评估结合破坏效果 [4]
- MRSA激酶抑制实验：MRSA细胞裂解物与ATP（10 μM）、合成肽底物（含Ser/Thr位点）及Marinopyrrole A (Maritoclax)（0.5-8 μM）在37°C孵育60分钟。发光法检测磷酸化底物，评估抗菌作用机制 [2]
细胞实验
将 DMSO、2 μM maritoclax 单独或与 1 M MG132 组合应用于表达 Mcl-1-IRES-BimEL 的 K562 细胞 12 小时。将蛋白酶抑制剂添加到 1% Chaps 缓冲液中，用于裂解细胞（1% Chaps、150 mM NaCl、10 mM Hepes、pH 7.4）。将 350 g 含蛋白质的细胞裂解物与对照免疫前血清或 4 μl 兔抗 Mcl-1 抗血清在 250 μl 相同裂解缓冲液中于 4 °C 下在旋转器上孵育整晚。添加 20 µl Protein A-Sepharose 珠子，在 4 °C 下保持 3 小时，然后以 6,000 rpm 离心 30 秒，这就是收集免疫沉淀物的方法。
癌细胞凋亡实验：ABT-737耐药的H1975、A549、MDA-MB-231细胞在RPMI 1640培养基中培养，用Marinopyrrole A (Maritoclax)（0.1-10 μM）处理48小时。Annexin V-FITC/PI染色检测凋亡率；Western blot检测Mcl-1蛋白水平 [1]
- MRSA抗菌及生物膜实验：MRSA菌株（USA300、COL）在Mueller-Hinton肉汤中培养，微量稀释法测定Marinopyrrole A (Maritoclax)（0.125-16 μM）的最低抑菌浓度（MIC）。药物（0.5-4 μM）处理24小时后，结晶紫染色评估生物膜形成 [2]
- 骨髓瘤细胞选择性实验：MCL1高表达BCL2低表达（RPMI 8226、U266）和MCL1低表达BCL2高表达（MM.1S）骨髓瘤细胞用Marinopyrrole A (Maritoclax)（1-5 μM）处理72小时。MTT法检测细胞活力；35S-甲硫氨酸掺入实验评估蛋白翻译 [3]
- Mcl-1依赖性验证实验：Mcl-1依赖型（FL5.12-Mcl-1、Ba/F3-Mcl-1）和Mcl-1非依赖型（FL5.12-vector、Ba/F3-BCL2）细胞系用Marinopyrrole A (Maritoclax)（0.1-20 μM）处理48小时。CCK-8法检测细胞活力；HTRF验证Mcl-1-BH3结合情况 [4]
动物实验
雌性无胸腺裸鼠（NCI Athymic NCr-nu/nu 01B74）
20 mg/kg
腹腔注射
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
Marinopyrrole A (Maritoclax) (≤5 μM) 对正常人外周血单核细胞 (PBMC) 和乳腺上皮细胞 (MCF-10A) 的细胞毒性较低，72 小时后细胞存活率 >80% [1][3]
- 该药物 (10 μM) 不会诱导正常人成纤维细胞 (CCD-18Co) 发生显著凋亡（凋亡率 <10%）[4]
- 在人红细胞溶血试验中，浓度高达 8 μM 时未观察到明显的溶血活性 [2]
参考文献

[1]. Discovery of marinopyrrole A (maritoclax) as a selective Mcl-1 antagonist that overcomes ABT-737 resistance by binding to and targeting Mcl-1 for proteasomal degradation. J Biol Chem. 2012 Mar 23;287(13):10224-35.

[2]. Pharmacological properties of the marine natural product marinopyrrole A against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3305-12.

[3]. The selectivity of Marinopyrrole A to induce apoptosis in MCL1high BCL2low expressing myeloma cells is related to its ability to impair protein translation. Br J Haematol. 2016 Aug 14.

[4]. Purported Mcl-1 inhibitor marinopyrrole A fails to show selective cytotoxicity for Mcl-1-dependent cell lines. Cell Death Dis. 2013 Oct 24;4:e880.
其他信息
(-)-marinopyrrole A 是一种吡咯类化合物，其结构为 1'H-1,3'-联吡咯，在 4、4'、5 和 5' 位分别被四个氯原子取代，在 2 和 2' 位分别被两个 2-羟基苯甲酰基取代。该化合物从链霉菌属 CNQ-418 菌株中分离得到，具有细胞毒性和抗菌活性。它可作为抗菌剂、抗肿瘤剂、海洋代谢产物和细菌代谢产物。它属于吡咯类化合物、有机氯化合物、酚类化合物和芳香酮类化合物。
海洋吡咯A（Maritoclax）是一种海洋来源的天然产物，被认为具有抗癌和抗菌的双重潜力[1][2][3]
- 提出的抗癌机制（来自[1]）：直接与Mcl-1结合，触发其泛素化和蛋白酶体降解，从而克服依赖Mcl-1生存的癌细胞对ABT-737的耐药性[1]
- 另一种抗癌机制（来自[3]）：通过损害真核蛋白翻译诱导MCL1高表达、BCL2低表达的骨髓瘤细胞凋亡，而不依赖于直接与Mcl-1结合[3]
- 矛盾的发现（来自[4]）：未能显示对Mcl-1依赖性细胞系的选择性细胞毒性；不破坏 Mcl-1-BH3 肽的相互作用，这挑战了其作为选择性 Mcl-1 拮抗剂的假定作用 [4]
- 抗菌机制（引自 [2]）：抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 的生长和生物膜形成，可能通过靶向细菌激酶信号通路实现 [2]
- 该药物的生物活性尚存科学争议，尤其是其对 Mcl-1 的特异性，需要进一步验证 [1][4]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C22H12CL4N2O4
分子量
510.15
精确质量
507.955
CAS号
1227962-62-0
相关CAS号
1227962-62-0
PubChem CID
24797083
外观&性状
Light yellow to yellow solid
密度
1.6±0.1 g/cm3
沸点
732.4±60.0 °C at 760 mmHg
闪点
396.7±32.9 °C
蒸汽压
0.0±2.5 mmHg at 25°C
折射率
1.708
LogP
6.91
tPSA
95.3
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
32
分子复杂度/Complexity
715
定义原子立体中心数目
0
SMILES
OC1=CC=CC=C1C(C2=C(N3C(C(C4=CC=CC=C4O)=O)=CC(Cl)=C3Cl)C(Cl)=C(Cl)N2)=O
InChi Key
QYPJBTMRYKRTFG-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H12Cl4N2O4/c23-12-9-13(19(31)10-5-1-3-7-14(10)29)28(22(12)26)18-16(24)21(25)27-17(18)20(32)11-6-2-4-8-15(11)30/h1-9,27,29-30H
化学名
[4,5-dichloro-1-[4,5-dichloro-2-(2-hydroxybenzoyl)-1H-pyrrol-3-yl]pyrrol-2-yl]-(2-hydroxyphenyl)methanone
别名
Maritoclax; (±)-Marinopyrrole; (-)-Marinopyrrole A; Marinopyrrole A
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~100 mg/mL (~196.0 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: ~45 mg/mL (~88.2 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.90 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.9602 mL 9.8010 mL 19.6021 mL
5 mM 0.3920 mL 1.9602 mL 3.9204 mL
10 mM 0.1960 mL 0.9801 mL 1.9602 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
  • Marinopyrrole A


    Maritoclax directly binds to Mcl-1.2012 Mar 23;287(13):10224-35.

  • Marinopyrrole A


    Maritoclax induces cell death selectively in Mcl-1-dependent but not Bcl-2- or Bcl-XL-dependent leukemia cells.2012 Mar 23;287(13):10224-35.

  • Marinopyrrole A


    Maritoclax synergistically sensitizes lymphoma/leukemia cells to ABT-737.2012 Mar 23;287(13):10224-35.

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