体外实验：Mavacamten（SAR-439152；MYK-461）作为心肌肌球蛋白调节剂，影响肌球蛋白化学机械循环的多个阶段。体外纯化心肌肌球蛋白实验表明，Mavacamten可降低心肌肌球蛋白的ATPase活性。此外，它还能降低去膜心肌纤维产生的收缩力，并减缓横桥循环的动力学。在离体心肌细胞实验中，该化合物可降低心肌收缩力，这可通过肌节缩短速度和幅度等参数来衡量[1]。
研究表明，Mavacamten 对心肌肌球蛋白的选择性超过 4 倍，在牛、人、兔系统中的 IC50 值分别为 490 nM、711 nM 和 2140 nM[1]。

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Mavacamten 以浓度依赖的方式强效抑制心肌肌球蛋白的肌动蛋白刺激的 ATPase 活性。它对心肌肌球蛋白具有选择性，对牛心肌肌球蛋白的 IC50 值为 490 nM，对人心肌肌球蛋白的 IC50 值为 711 nM。该化合物抑制磷酸盐释放步骤，而该步骤是横桥循环的限速步骤。
在体外，Mavacamten 是一种强效且选择性的心肌肌球蛋白抑制剂。生化实验表明，该化合物能降低心肌肌球蛋白的ATPase活性。其选择性体现在其对其他肌球蛋白亚型或其他ATPase无显著活性。在心肌细胞实验中，该化合物以浓度依赖的方式降低心肌收缩力。

体内实验：在猫肥厚型心肌病（HCM）伴左心室流出道（LVOT）梗阻模型中，急性给予Mavacamten (SAR-439152; MYK-461)可缓解LVOT梗阻，表现为LVOT跨壁峰值压差显著降低。该作用伴随着左心室收缩压降低和心脏血流动力学改善[2]。在HCM小鼠模型（Myh6-R403Q转基因小鼠）中，长期给予Mavacamten (SAR-439152; MYK-461)可抑制心脏肥大的发展，表现为心脏重量与体重比值降低和心室壁厚度减小。它还改善了舒张功能（通过超声心动图参数如E/A比值测量），并减少了心肌纤维化（通过组织学分析评估）。此外，该化合物使与肥厚相关的基因表达模式恢复正常，包括降低Nppa和Myh7等基因的表达[3]。Mavacamten治疗使FS从52±3%降至38±7%。Mavacamten治疗使FS从81±7%降至60±13%，相对降低了25%。在所有检测中，FS与Mavacamten血浆浓度之间均呈线性关系；Mavacamten浓度每升高100 ng/mL，FS降低4.9%[2]。Mavacamten通过降低心肌肌球蛋白重链的ATP酶活性来降低心肌收缩力。在携带肌球蛋白重链杂合人类突变的小鼠中，长期使用Mavacamten治疗可抑制心室肥大、心肌细胞排列紊乱和心肌纤维化的发展，并减弱肥大和促纤维化基因的表达[3]。

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体内实验表明，Mavacamten可降低心肌收缩力，而不影响钙瞬变。在肥厚型心肌病（HCM）小鼠模型中，长期治疗可减轻心室肥大、心肌细胞排列紊乱和心肌纤维化的发展。在接受缺血再灌注损伤的大鼠中，给予2.0 mg/kg剂量的Mavacamten可显著减少梗死面积，从60%降至38%。
体内实验表明，Mavacamten在肥厚型心肌病动物模型中具有疗效。它可降低这些模型的心肌过度收缩力，并改善舒张功能。临床试验表明，该药物能显著降低左心室流出道 (LVOT) 梯度，改善纽约心脏协会 (NYHA) 功能分级，并提高梗阻性 HCM 患者的运动能力。

稳态表征[1]
ATPase活性测定采用丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶偶联酶系统进行。除非另有说明，所有实验均使用pH 6.8的12 mM PIPES、2 mM MgCl₂和1 mM DTT缓冲液（PM12缓冲液）。所有稳态实验均在20 °C下使用SpectraMax 384Plus酶标仪进行，并使用SoftMax Pro软件记录反应速率。所有稳态实验均重复三次并取平均值，n = 3。n值表示独立实验的次数。所有稳态系统的数据分析均使用 GraphPad Prism 软件进行。

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瞬态动力学表征[1]
瞬态动力学实验采用停流装置（Hi-Tech Scientific，SF-61 DX2）进行，以确定马伐卡坦对肌球蛋白与肌动蛋白丝的结合和解离、磷酸盐 (Pi) 释放以及肌球蛋白释放 2′-(或-3′)-O-(N-甲基邻氨基苯甲酰基)-ADP (mant-ADP/ATP) 的影响。每个数据点的瞬态曲线均重复采集三次，并取平均值，n = 3。所有瞬态实验均使用不同浓度的马伐卡坦或单一浓度的马伐卡坦在不同底物浓度下进行，以确定每个动力学参数的浓度依赖性变化，对照实验使用 2% DMSO 作为终浓度。对于 mant-ATP 或 mant-ADP 实验，荧光发射通过 400 nm 截止滤光片在 365 nm 激发波长下进行测量。肌球蛋白结合 mant-ATP 后荧光强度的增加或 mant-ADP 释放后荧光强度的降低均按照先前描述的方法进行监测。[1]
Pi 释放速率的测定采用细菌磷酸盐结合蛋白 (PBP)，该蛋白经 7-二乙氨基-3-[[[2-(马来酰亚胺基)乙基]氨基]羰基]香豆素 (MDCC) 染料修饰，制备方法参照 Brune 等人的方法。停流仪设置为双混合模式。在此配置中，将无核苷酸的肌球蛋白 S1 与 ATP 以 1:1 的摩尔比混合，并静置 2 秒以使其完全水解。将肌球蛋白-核苷酸复合物与肌动蛋白和MDCC-PBP快速混合，并通过455 nm截止滤光片（激发波长425 nm）测量磷酸盐结合引起的荧光强度增加。该系统用于测量mavacamten的作用，方法是改变所有注射器中化合物的浓度，并将数据与DMSO对照组进行比较。数据采集前，使用“Pi-mop”溶液浸泡去除系统中的磷酸盐污染，该溶液由浓度分别为1单位/ml的嘌呤核苷磷酸化酶和0.5 mM的7-甲基鸟苷组成。所有溶液中均含有浓度为 0.1 单位/毫升的嘌呤核苷磷酸化酶和 0.25 mM 的 7-甲基鸟苷，以去除任何残留的磷酸盐。[1]
肌球蛋白-S1 与芘-肌动蛋白丝的结合通过监测 S1 与芘-肌动蛋白结合后芘荧光的猝灭来追踪。ATP 诱导的肌动蛋白-S1 解离动力学通过监测芘-肌动蛋白-S1 与递增浓度的 ATP 混合后芘荧光的增加来测定。芘荧光的测量使用 400 纳米截止滤光片，激发波长为 360 纳米。该相互作用也被用于监测肌球蛋白与肌动蛋白从弱结合状态到强结合状态的转变。简而言之，将牛心肌肌球蛋白-S1 和 ATP 在单周转条件下混合，并使其老化 2 秒，以使 ATP 水解为 ADP-Pi。然后将该混合物与芘肌动蛋白以1:1的比例与肌球蛋白和1 mM ADP混合，以使平衡向强结合状态移动。监测不同浓度的马伐卡明对芘肌动蛋白猝灭的影响，并分析反应幅度。[1]

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酶活性测定：为了评估马伐卡明（SAR-439152；MYK-461）对心肌肌球蛋白ATPase活性的影响，将纯化的心肌肌球蛋白与不同浓度的化合物在ATP存在下孵育。使用比色法监测无机磷酸盐随时间的生成量来测定ATP水解速率。结果用于确定该化合物对肌球蛋白酶活性的影响。[1]
为了分析对横桥动力学的影响，制备去膜心肌纤维并将其安装在力传感器上。在含钙溶液中激活肌纤维，并通过记录力随时间的变化来测量Mavacamten (SAR-439152; MYK-461)对力发展、松弛速率和横桥循环动力学等参数的影响[1]

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。Mavacamten对心肌肌球蛋白ATPase的抑制活性通常使用NADH偶联酶法测定。将纯化的牛或人心肌肌球蛋白与肌动蛋白在含有NADH、丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶的ATP再生系统中孵育。加入ATP启动反应，并连续监测340 nm处吸光度的降低（反映NADH氧化），以确定在不同浓度Mavacamten存在下的ATP水解速率。
使用肌球蛋白ATPase活性测定法进行Mavacamten的体外酶/受体结合研究。在这些实验中，将纯化的心肌肌球蛋白与ATP在不同浓度的抑制剂存在下孵育。测量ATP水解速率，并计算IC50值。这证实了该抑制剂对肌球蛋白ATPase的直接抑制作用。

细胞实验：采用分离的心肌细胞评估Mavacamten（SAR-439152；MYK-461）对心肌收缩力的影响。将心肌细胞加载钙指示剂，并在电刺激过程中使用视频显微镜监测肌节长度的变化。施加不同浓度的化合物，并量化肌节缩短幅度、最大缩短速度和舒张时间等参数，以评估心肌收缩力的变化[1]。心肌原纤维的制备方法如前所述。牛心肌组织采集后立即置于湿冰上，隔夜运输，然后解剖左心室和室间隔，液氮速冻后储存于-80℃。人源心肌组织购自BioReclamations IVT公司，并在收到当天制备心肌原纤维。心肌肌球蛋白S1和骨骼肌肌球蛋白S1分别通过胰凝乳蛋白酶消化牛左心室和兔腰大肌的全长肌球蛋白制备。牛心肌HMM的制备方法参照Margossian和Lowey的方法。人心肌肌球蛋白亚片段-1采用腺病毒感染法在分化的鼠C2C12肌管细胞中表达。重组产物在必需轻链上带有6×组氨酸标签，用于Ni2+树脂的初步纯化，并通过阴离子交换和尺寸排阻色谱进一步纯化。所有肌原纤维和肌球蛋白S1制备物均用10%蔗糖溶液稀释，液氮速冻后储存于-80℃。肌动蛋白根据Spudich和Watt的方法，由牛心肌丙酮粉（Pel Freez Biologicals）制备。芘肌动蛋白根据Criddle等人的方法制备[1]。

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分离原代成年大鼠心室肌细胞（ARVC）并接种于层粘连蛋白包被的培养皿中。过夜培养后，用 Mavacamten（例如，0.1-5 µM）或溶剂预处理细胞 30 分钟。然后加入 5 µM 羰基氰化物间氯苯腙 (CCCP) 以耗竭 ATP，诱导过度收缩。使用延时显微镜记录 30 分钟内发生不可逆细胞缩短的细胞百分比。
Mavacamten 的体外细胞实验采用心肌细胞或工程化心脏组织。用该化合物处理细胞后，测量其收缩力。收缩力的降低证实了其在细胞环境中的作用机制。

猫[2] 选择五只猫进行研究。影像检查结束后，开始以0.3 mg/kg/hr的速率静脉输注Mavacamten（MYK-461 (n=5)），持续10分钟。5分钟后进行聚焦超声心动图检查。10分钟后，将Mavacamten的输注速率降至0.12 mg/kg/hr，抽取血样并进行超声心动图检查。如果通过目测观察发现心室功能仍处于高收缩状态或正常范围内，则再次抽取血样，并将Mavacamten的输注速率提高至0.36 mg/kg/hr，持续10分钟。5分钟后进行聚焦超声心动图检查。10分钟后，将Mavacamten的输注速率降至0.15 mg/kg/hr，抽取血样并进行超声心动图检查。影像检查结束后，停止异丙肾上腺素输注。当心率恢复至基线水平后，仅使用Mavacamten进行完整的心脏超声检查。随后停止使用研究药物，唤醒动物，拔除气管插管，并转移至恢复室。五只猫中有三只在经过6周的洗脱期后，可返回参与该实验的对照组[2]。

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动物实验方案：对于猫肥厚型心肌病（HCM）模型，使用自然发生HCM和左心室流出道梗阻（LVOT梗阻）的猫。Mavacamten（SAR-439152；MYK-461）以特定剂量单次静脉推注给药。在给药前后，采用有创导管法测量血流动力学参数，包括左心室流出道压差、左心室压力和主动脉压力[2]。在小鼠肥厚型心肌病（HCM）模型（Myh6-R403Q转基因小鼠）中，从幼龄（4周龄）开始，通过食物以特定剂量口服给予Mavacamten（SAR-439152；MYK-461），并持续给药长达24周。定期监测小鼠，并在不同时间点进行超声心动图评估，以评价心脏结构和功能。治疗结束后，处死小鼠，并收集心脏进行组织学和分子分析[3]。健康的雄性Sprague-Dawley大鼠被麻醉后，进行冠状动脉结扎30分钟以诱导缺血，随后进行2小时的再灌注。在再灌注前 10-30 分钟，通过腹腔注射给予 Mavacamten（2.0 mg/kg）或赋形剂。实验结束后，采用伊文思蓝染色法确定危险区域，并采用氯化四氮唑 (TTC) 染色法测量梗死面积。
在肥厚型心肌病 (HCM) 模型中进行了 Mavacamten 的体内动物研究。动物接受该化合物治疗后，通过超声心动图评估心脏功能。这些研究表明，该化合物能有效降低心肌过度收缩并改善心脏功能。

吸收、分布和排泄
估计马伐卡汀的口服生物利用度至少为 85%，达峰时间 (Tmax) 为 1 小时。在轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害患者中，马伐卡汀的暴露量（AUC）可增加高达 220%。重度（Child-Pugh C 级）肝功能损害患者的影响尚不明确。单次服用 25 mg 放射性标记的马伐卡汀后，7% 的剂量从粪便中排出（1% 为原形），85% 从尿液中排出（3% 为原形）。通过对四组动物（小鼠、大鼠、犬和食蟹猴）的游离血稳态分布容积进行简单的异速缩放，预测马伐卡汀在人体内的分布容积为 9.5 L/kg。
马伐卡汀的终末半衰期较长，因此清除率较低；使用人肝细胞估算的血浆清除率小于 4.9 mL/min/kg。假设采用单室模型，并使用小鼠、大鼠、犬和食蟹猴的游离血浆清除率的简单异速缩放，估算出马拉瓦卡斯汀的人体血浆清除率为 0.51 mL/min/kg。
吸收
马拉瓦卡斯汀的口服生物利用度估计至少为 85%，达峰时间 (Tmax) 为 1 小时。在轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害患者中，马拉瓦卡斯汀的暴露量 (AUC) 可增加高达 220%。在重度（Child-Pugh C 级）肝功能损害患者中的影响尚不明确。
消除途径
单次服用25 mg放射性标记的马拉伐卡辛后，7%的剂量经粪便排出（1%为原形），85%经尿液排出（3%为原形）。
分布容积
根据小鼠、大鼠、犬和食蟹猴体内游离血稳态分布容积的简单异速缩放，预测马拉伐卡辛在人体内的分布容积为9.5 L/kg。
清除率
马拉伐卡辛的终末半衰期较长，因此清除率较低。使用人肝细胞估算的血浆清除率小于4.9 mL/min/kg。假设单室模型，并使用小鼠、大鼠、犬和食蟹猴体内游离血清除率的简单异速缩放，估计马拉伐卡辛在人体内的血浆清除率为0.51 mL/min/kg。

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代谢/代谢物
马伐卡汀的代谢途径广泛，主要通过CYP2C19 (74%)、CYP3A4 (18%) 和CYP2C9 (8%) 进行代谢。

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生物半衰期
马伐卡汀的终末半衰期 (t1/2) 取决于CYP2C19的代谢状态。在CYP2C19代谢正常者 (NM) 中，马伐卡汀的终末半衰期为6-9天；而在CYP2C19代谢弱者 (PM) 中，终末半衰期可延长至23天。

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马伐卡汀具有高渗透性和低外排性，在不同物种中均具有良好的口服生物利用度和较长的终末消除半衰期。
Mavacamten主要在肝脏通过CYP2C19代谢（74%），CYP3A4（18%）和CYP2C9（8%）的贡献较小。其药代动力学呈线性，可用二室模型很好地描述。CYP2C19表型是影响药物暴露量的最重要协变量。Mavacamten的药代动力学特性包括良好的口服生物利用度。其分子量为273.33 g/mol，分子式为C15H19N3O2。它由CYP2C19和CYP3A4代谢。其半衰期支持每日一次给药。

毒性概述
过量症状和体征
马拉伐卡坦过量与收缩功能障碍相关，可能表现为功能能力下降和心力衰竭加重。虽然尚未发现马拉伐卡坦具有致癌或致突变作用，但动物研究表明，每日服用10 mg/kg的受试者可能出现QT间期延长和心脏骨化。

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过量处理
目前尚无马拉伐卡坦的特效解毒剂。一旦发生过量，应立即停用马拉伐卡坦，并努力维持血流动力学稳定，同时密切监测左心室功能。给药后2小时内服用活性炭可有效降低马拉伐卡坦的吸收；然而，给药后6小时服用活性炭对药物暴露水平没有影响。如需最新建议，请联系中毒控制中心或医学毒理学家。

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妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用马拉伐卡坦的信息。由于其血浆蛋白结合率高达 97% 至 98%，母乳中的马拉伐卡坦含量可能非常低。如果母亲需要服用马拉伐卡坦，这并非停止母乳喂养的理由。在获得更多数据之前，哺乳期应谨慎使用马拉伐卡坦，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。

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不良反应 马拉伐卡坦可降低心肌收缩力，可能导致心力衰竭加重或完全性室性传导阻滞。据报道，左心室射血分数 (LVEF) 最多可下降 10%。在 III 期 EXPLORER 试验中，头晕 (27%) 和晕厥 (6%) 是最常见的不良反应。与 mavacamten 治疗相关的潜在不良反应包括：急性应激性心肌病、室性心动过速、心绞痛、头痛、呼吸困难、胸痛、疲劳、心悸、足部水肿和房颤。药物相互作用：与弱效 CYP2C19 抑制剂或中效 CYP3A4 抑制剂合用会增加 mavacamten 的暴露量。对于正在接受这些抑制剂稳定治疗的患者，mavacamten 的起始剂量应为每日 5 mg。对于已服用 mavacamten 的患者，在开始服用这些抑制剂时，应减少剂量（例如，从 15 mg 减至 10 mg）。由于缺乏更低剂量选择，服用 2.5 mg 马拉伐卡坦的患者应避免使用弱效 CYP2C19 抑制剂和中效 CYP3A4 抑制剂。
马拉伐卡坦与具有不良正性肌力作用的药物合用可能会加重心脏功能障碍。由于左心室收缩功能障碍和心力衰竭的风险增加，应避免与丙吡胺、雷诺嗪、维拉帕米、β受体阻滞剂或地尔硫卓合用。在开始使用或调整负性肌力药物的剂量之前，密切监测左心室射血分数 (LVEF) 至关重要，直至达到稳定的剂量和临床疗效。
血浆蛋白结合率

马拉伐卡坦的血浆蛋白结合率在 97% 至 98% 之间。

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在临床前研究中，马拉伐卡坦对心脏功能表现出可预测且可逆的影响，其收缩抑制作用与血浆浓度直接相关。临床数据显示，在健康志愿者中，高剂量马拉伐卡坦可导致 QTc 间期浓度依赖性延长，但对于 HCM 患者而言，在治疗剂量下，这种延长并不具有临床意义。该化合物并非 CYP 酶的显著抑制剂，提示其药物相互作用风险较低。
与其作用机制相关的剂量依赖性不良反应包括左心室射血分数 (LVEF) 降低。有心力衰竭病史或 LVEF 低于 55% 的患者禁用。使用该药物需监测 LVEF。

[1]. A small-molecule modulator of cardiac myosin acts on multiple stages of the myosin chemomechanical cycle. J Biol Chem. 2017 Oct 6;292(40):16571-16577.

[2]. A Small Molecule Inhibitor of Sarcomere Contractility Acutely Relieves Left Ventricular Outflow Tract Obstruction in Feline Hypertrophic Cardiomyopathy. PLoS One. 2016 Dec 14;11(12):e0168407.

[3]. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science. 2016 Feb 5;351(6273):617-21.

Mavacamten是一种肌球蛋白抑制剂，适用于治疗成人纽约心脏协会（NYHA）II-III级梗阻性肥厚型心肌病（HCM）的症状。它于2022年获得美国FDA的初步批准，成为首批用于人体的肌球蛋白抑制剂之一。Mavacamten还分别于2022年10月和2023年7月获得加拿大卫生部和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于相同的适应症。Mavacamten是一种心脏肌球蛋白抑制剂，其作用机制是抑制心脏肌球蛋白。

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药物适应症
Mavacamten已获得美国食品药品监督管理局（FDA）、加拿大卫生部和欧洲药品管理局（EMA）的批准，适用于治疗成人纽约心脏协会（NYHA）II-III级梗阻性肥厚型心肌病（HCM）的症状，以改善其心脏功能和症状。
症状性梗阻性肥厚型心肌病的治疗。
对肥厚型心肌病的治疗效果

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作用机制
肌球蛋白是一种酶，它通过ATP介导的与肌动蛋白的循环相互作用产生机械输出。当ATP与肌球蛋白头部结合时，肌球蛋白ATPase活性将其水解为ADP和有机磷酸酯，并将产生的能量储存在肌球蛋白头部。当有机磷酸酯从肌球蛋白上解离时，会在肌球蛋白和肌动蛋白之间形成牢固的结合状态，形成肌球蛋白-肌动蛋白复合物，即所谓的“横桥”。有机磷酸酯的解离还会导致肌球蛋白的构象变化，从而在肌动蛋白-肌球蛋白桥中产生应力。只有当肌动蛋白和肌球蛋白丝相互滑动时，这种应力才会释放，从而缩短肌节并引起肌肉收缩。滑动后，ADP被释放，进一步推动肌球蛋白头部运动。尽管这种由ADP释放引起的运动幅度很小，不太可能对肌节运动产生显著影响，但研究人员推测，这种运动可能对限制肌动蛋白的滑动速度至关重要。最后，肌球蛋白与新的ATP分子结合，重新启动化学机械循环。马伐卡坦通过作为肌球蛋白β-心肌亚型的变构可逆调节剂，降低肌节过度收缩性，从而降低其ATPase活性，并最终减少肌动蛋白-肌球蛋白横桥。具体而言，马伐卡坦抑制磷酸盐释放（ATP循环中的限速步骤），而不影响肌动蛋白结合的肌球蛋白释放ADP的速率。此外，马伐卡坦抑制肌球蛋白和肌动蛋白之间的ADP结合以及ADP释放，从而阻止肌球蛋白头部启动ATP周转。近期研究还发现，当肌球蛋白不处于与肌动蛋白相互作用的活性状态时，它存在于两种节能状态之间的平衡：一种是无序松弛状态，在此状态下，肌动蛋白和肌球蛋白通过丝状调节蛋白相互作用；另一种是超松弛状态，在此状态下，肌球蛋白头部之间的显著相互作用延长了ATP的周转率。马伐卡坦与肌球蛋白的结合使这种平衡向超松弛状态偏移，从而有效地抑制基础ATP和肌动蛋白激活的ATP。

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药效学
马伐卡坦是一种肌球蛋白抑制剂，用于预防肌肉过度收缩。它与肌球蛋白结合，并在热机械循环的各个阶段抑制肌球蛋白和肌动蛋白之间的相互作用。机制研究表明，马伐卡坦在活性和松弛状态下均能抑制肌球蛋白，从而有效缓解肥厚型心肌病的标志性特征——肌节功率过高。在 EXPLORER-HCM 试验中，患者在第 4 周时静息和诱发（Valsalva 动作）左心室流出道 (LVOT) 平均压力梯度均有所降低，并在为期 30 周的试验期间维持稳定。在第 30 周，CAMZYOS 组静息和 Valsalva 动作 LVOT 压力梯度较基线的平均变化值（标准差）分别为 -39 (29) mmHg 和 -49 (34) mmHg，而安慰剂组分别为 -6 (28) mmHg 和 -12 (31) mmHg。Valsalva 动作期间 LVOT 压力梯度的降低伴随着左心室射血分数 (LVEF) 的降低，但通常在正常范围内。停用 CAMZYOS 八周后，平均 LVEF 和 Valsalva 动作 LVOT 压力梯度与基线水平相似。心脏结构超声心动图测量结果显示，在第30周，马伐卡坦组的平均左心室质量指数（LVMI）较基线下降了7.4 [17.8] g/m²，而安慰剂组的LVMI则有所升高（8.9 [15.3] g/m²）。马伐卡坦组的平均左心房容积指数（LAVI）也较基线下降了7.5 [7.8] mL/m²，而安慰剂组则无变化（-0.1 [8.7] mL/m²）。这些发现的临床意义尚不明确。在第4周观察到心肌壁应力生物标志物NT-proBNP水平下降，并持续至治疗结束。在第30周，与基线相比，接受mavacamten治疗后NT-proBNP水平的降低幅度比安慰剂组高80%（几何平均比值比0.20 [95% CI: 0.17, 0.24]）。这些发现的临床意义尚不明确。在健康志愿者中，每日一次服用高达25 mg的mavacamten，并多次给药后，观察到QTc间期呈浓度依赖性延长。单剂量研究中未观察到类似的急性QTc间期变化。QT间期延长的机制尚不清楚。一项针对肥厚型心肌病（HCM）患者临床研究的荟萃分析显示，在治疗暴露范围内，QTc间期延长不具有临床意义。在HCM患者中，QT间期本身的延长可能是由于基础疾病、心室起搏或在HCM人群中常用的具有QT间期延长潜力的药物所致。 Mavacamten 与 QT 间期延长药物联合使用或在因钾通道突变导致 QT 间期延长的患者中的作用尚不明确。

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Mavacamten (SAR-439152; MYK-461) 是一种小分子肌节收缩力抑制剂，其作用机制是通过调节心肌肌球蛋白功能。其作用机制是减少可用于形成横桥的肌球蛋白头数量，从而降低心肌收缩力。这一特性使其成为治疗以心肌收缩力过强为特征的疾病（例如肥厚型心肌病）的潜在药物。

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肌球蛋白是一类酶，通过 ATP 介导的与肌动蛋白的循环相互作用产生机械输出。当 ATP 与肌球蛋白头结合时，肌球蛋白 ATPase 活性将其水解为 ADP 和有机磷酸酯，并将产生的能量储存在肌球蛋白头中。当有机磷酸酯从肌球蛋白上解离时，会在肌球蛋白和肌动蛋白之间形成牢固的结合状态，形成肌球蛋白-肌动蛋白复合物，即所谓的“横桥”。有机磷酸酯的解离还会导致肌球蛋白的构象变化，从而在肌动蛋白-肌球蛋白桥中产生应力。只有当肌动蛋白和肌球蛋白丝相互滑动时，这种应力才会释放，从而缩短肌节并诱发肌肉收缩。滑动后，ADP被释放，进一步推动肌球蛋白头部运动。尽管这种由ADP释放引起的运动幅度很小，不太可能显著影响肌节的运动，但研究人员推测，这种运动可能对限制肌动蛋白的滑动速度至关重要。最后，肌球蛋白与新的ATP分子结合，重新启动化学机械循环。 Mavacamten通过作为肌球蛋白β-心肌亚型的变构可逆调节剂，降低肌节过度收缩性，从而降低其ATPase活性，并最终减少肌动蛋白-肌球蛋白横桥。具体而言，Mavacamten抑制磷酸盐释放（ATP循环的限速步骤），而不影响肌动蛋白结合的肌球蛋白释放ADP的速率。此外，Mahalakamen抑制ADP与肌球蛋白和肌动蛋白的结合以及ADP的释放，从而阻止肌球蛋白头部启动ATP周转。最近的研究还发现，当肌球蛋白不处于与肌动蛋白相互作用的活性状态时，它存在于两种节能状态之间的平衡：一种是无序松弛状态，在此状态下，肌动蛋白和肌球蛋白通过丝状调节蛋白相互作用；另一种是过度松弛状态，在此状态下，肌球蛋白头部之间的显著相互作用延长了ATP周转速率。 Mahalakamen 与肌球蛋白的结合可使这种平衡向过度松弛状态转变，从而有效发挥基础 ATP 抑制和肌动蛋白激活的 ATP 抑制的双重作用。
Mavacamten 是一种首创的心肌肌球蛋白抑制剂，获批用于治疗梗阻性肥厚型心肌病。其 CAS 编号为 1642288-47-8，商品名为 Camzyos。它代表了肥厚型心肌病治疗领域的一项重大进展，为该疾病的潜在病理生理机制提供了一种靶向治疗。

C15H19N3O2

273.336

273.147

C, 65.91; H, 7.01; N, 15.37; O, 11.71

1642288-47-8

Mavacamten-d6;2453251-18-6;Mavacamten-d1;2453251-02-8;Mavacamten-d5;2453251-00-6

117761397

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

1.591

2.65

61.4Ų

2

3

4

20

411

1

O=C1NC(=CC(N1C(C)C)=O)N[C@@H](C)C1C=CC=CC=1

RLCLASQCAPXVLM-NSHDSACASA-N

InChI=1S/C15H19N3O2/c1-10(2)18-14(19)9-13(17-15(18)20)16-11(3)12-7-5-4-6-8-12/h4-11,16H,1-3H3,(H,17,20)/t11-/m0/s1

(S)-3-isopropyl-6-((1-phenylethyl)amino)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione

MYK 461; SAR-439152; MYK-461; SAR 439152; SAR439152; Camzyos; MYK-461; SAR-439152; 6-[[(1S)-1-phenylethyl]amino]-3-propan-2-yl-1H-pyrimidine-2,4-dione; Mavacamten [INN]; Mavacamten [USAN]; MYK461; Mavacamten

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~83.33 mg/mL (~304.87 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。