Bovine cardiac myosin (IC50 = 490 nM); Human cardiac myosin (IC50 = 711 nM) [1].

Mavacamten selectively targets the beta-cardiac myosin heavy chain ATPase. It binds allosterically and reversibly to the catalytic domain of cardiac myosin, modulating the number of myosin heads that can enter the "on-actin" (power-generating) state and shifting the overall myosin population towards an energy-sparing, super-relaxed state.

Mavacamten（SAR-439152；MYK-461）作为心脏肌球蛋白的调节剂，影响肌球蛋白化学力学循环的多个阶段。在纯化心脏肌球蛋白的体外实验中，它可降低心脏肌球蛋白的ATP酶活性。此外，它能减少去膜心肌纤维产生的力，并减缓横桥循环动力学。在分离的心肌细胞实验中，该化合物通过肌节缩短速度和幅度等参数衡量，可降低收缩力[1]
Mavacamten 对心肌肌球蛋白具有 >4 倍的选择性，在牛系统中的 IC50 值为 490 nM，在人类系统中为 711 nM，在兔系统中为 2140 nM[1]。

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Mavacamten 以浓度依赖的方式有效抑制心脏肌球蛋白的肌动蛋白刺激的ATP酶活性。它对心脏肌球蛋白具有选择性，对牛心脏肌球蛋白的IC50为490 nM，对人心脏肌球蛋白的IC50为711 nM。该化合物可抑制横桥循环中限速步骤的磷酸盐释放步骤。

在患有左心室流出道（LVOT）梗阻的猫肥厚型心肌病（HCM）模型中，急性给予Mavacamten（SAR-439152；MYK-461）可缓解LVOT梗阻，具体表现为LVOT跨瓣峰值梯度显著降低，同时左心室收缩压下降，心脏血流动力学改善[2]
在HCM小鼠模型（Myh6-R403Q转基因小鼠）中，长期给予Mavacamten（SAR-439152；MYK-461）可抑制心脏肥厚的发展，表现为心脏重量与体重比降低、心室壁厚度减少。通过超声心动图参数（如E/A比值）衡量，它还能改善舒张功能；通过组织学分析可知，它可减少心肌纤维化。此外，该化合物可使与肥厚相关的基因表达模式正常化，包括降低Nppa和Myh7等基因的表达[3]

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Mavacamten 治疗将 FS 从 52±3% 降低至 38±7%。 Mavacamten 治疗将 FS 从 81±7% 降低至 60±13%，相对降低了 25%。在所有检测中，FS 和 Mavacamten 血浆浓度之间存在线性关系； Mavacamten 浓度每增加 100 ng/mL，FS 就会降低 4.9%[2]。通过降低心肌肌球蛋白重链的腺苷三磷酸酶活性，mavacamten 降低收缩力。在肌球蛋白重链存在杂合人类突变的小鼠中，长期 Mavacamten 治疗可抑制心室肥大、心肌细胞紊乱和心肌纤维化的发展，并减弱肥厚和促纤维化基因的表达[3]。

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在体内，Mavacamten 能在不改变钙瞬变的情况下降低心脏收缩力。在肥厚型心肌病小鼠模型中，长期治疗可抑制心室肥厚、心肌细胞紊乱和心肌纤维化的发展。在遭受缺血再灌注损伤的大鼠中，给予2.0 mg/kg的Mavacamten可显著将梗死面积从60%减少至38%。

稳态特性[1]
使用利用丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶的偶联酶系统进行ATP酶测量。除非另有说明，否则在所有实验中使用的缓冲系统是在pH 6.8下的12mm管道、2mm MgCl2、1mm DTT（PM12缓冲液）。所有稳态实验均在20°C下使用SpectraMax 384Plus平板读取器进行，并使用SoftMax Pro软件包记录速率。对于所有稳态实验，数据一式三份收集并取平均值，n=3。n的值是指所执行的单个实验的数量。稳态系统的所有数据分析均使用GraphPad Prism进行

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瞬态动力学特性[1]
使用停流装置（Hi-Tech Scientific，SF-61 DX2）进行瞬态动力学实验，以确定马瓦卡坦对肌球蛋白结合和从肌动蛋白丝解离、磷酸盐（Pi）释放以及肌球蛋白释放2′-（or-3′）-O-（N-甲基蒽酰基）-ADP（mant ADP/ATP）的影响。对于每个数据点，收集一式三份的瞬态痕迹，并对每个实验取平均值，n=3。所有瞬态实验都是用不同量的马伐卡坦或单一浓度的马伐卡坦在不同底物浓度下进行的，以确定每个动力学参数的浓度依赖性变化，对照实验是用2%DMSO终产物进行的。对于mant-ATP或mant-ADP实验，通过在365nm激发的400nm截止滤光片测量荧光发射。如前所述监测肌球蛋白结合mant-ATP后荧光的增加或释放mant-ADP后荧光的减少。[1]
使用根据Brune等人制备的7-二乙基氨基-3-[[[2-（马来酰亚胺基）乙基]氨基]羰基]香豆素（MDCC）染料修饰的细菌磷酸盐结合蛋白（PBP）来测量Pi的释放速率。以双混合模式设置停流仪器。在这种配置中，将不含核苷酸的肌球蛋白S1与ATP以1:1摩尔比混合，并老化2s以允许完全水解。然后将肌球蛋白核苷酸复合物与肌动蛋白加MDCC-PBP快速混合，并通过455nm截止滤光片在425nm激发下测量由于磷酸盐结合引起的荧光增加。该系统用于通过改变所有注射器中化合物的浓度并将数据与DMSO对照进行比较来测量马伐卡坦的效果。在数据收集之前，通过用“Pi-mop”浸泡从系统中去除污染磷酸盐，该“Pi-mob”由嘌呤核苷磷酸化酶和7-甲基鸟苷组成，浓度分别为1单位/ml和0.5 mm。该Pi-mop也以0.1单位/ml嘌呤核苷磷酸化酶和0.25mm 7-甲基鸟苷的浓度存在于所有溶液中，以去除任何残留的磷酸盐。[1]
通过S1与芘肌动蛋白结合时发生的芘荧光的猝灭来监测肌球蛋白S1与芘-肌动蛋白丝的结合。ATP诱导的acto-S1解离的动力学是通过监测芘与S1混合时芘荧光的增加与ATP浓度的增加来测量的。使用400nm截止滤光片在360nm激发下测量芘荧光。这种相互作用也用于监测肌球蛋白从弱结合状态到强结合状态到肌动蛋白的转变。简言之，将牛心肌肌球蛋白S1和ATP在单一周转条件下混合，并使其老化2秒以将ATP水解为ADP-Pi。然后将该混合物与芘肌动蛋白以1:1的比例与肌球蛋白和1mm ADP混合，以将平衡转变为强结合状态。用不同浓度的mavacamten监测芘肌动蛋白的猝灭，并分析反应幅度。[1]

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为评估Mavacamten（SAR-439152；MYK-461）对心脏肌球蛋白ATP酶活性的影响，将纯化的心脏肌球蛋白与不同浓度的该化合物在含ATP的溶液中孵育。采用比色法监测随时间产生的无机磷酸盐，以测量ATP水解速率，进而确定该化合物对肌球蛋白酶活性的影响[1]
为分析其对横桥动力学的影响，制备去膜心肌纤维并安装在力传感器上。在含钙离子的溶液中激活纤维，通过记录随时间的力变化，测量Mavacamten（SAR-439152；MYK-461）对力发展、松弛速率和横桥循环动力学等参数的影响[1]

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Mavacamten 对心脏肌球蛋白ATP酶的抑制活性通常使用NADH偶联酶法测定。将纯化的牛或人心脏肌球蛋白与肌动蛋白在含有NADH、丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶的ATP再生系统中孵育。通过加入ATP启动反应，持续监测340nm处吸光度的下降（反映NADH的氧化），以确定在不同浓度Mavacamten存在下的ATP水解速率。

采用分离的心肌细胞评估Mavacamten（SAR-439152；MYK-461）对收缩力的影响。心肌细胞负载钙指示剂，在电刺激期间通过视频显微镜监测肌节长度变化。施加不同浓度的该化合物，量化肌节缩短幅度、最大缩短速度和松弛时间等参数，以评估收缩力的变化[1]

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如前所述制备心肌纤维。采集牛心脏组织，立即放在湿冰上，运输过夜，解剖左心室和隔膜，在液氮中冷冻，并在−80°C下储存。从BioReclamations IVT获取人体组织，并在收到当天制备肌原纤维。使用分别从牛左心室和兔腰大肌制备的全长肌球蛋白的糜蛋白酶消化制备心脏和骨骼肌球蛋白S1。根据Margossian和Lowey的方法制备牛心脏HMM。使用腺病毒感染方法在分化的小鼠C2C12肌管中表达人心肌肌球蛋白亚片段-1。重组产物利用必需轻链上的6×-组氨酸标签在Ni2+树脂上进行初步纯化，并通过阴离子交换和尺寸排阻色谱进行进一步纯化。将所有肌原纤维和肌球蛋白S1制剂置于10%蔗糖中，在液氮中快速冷冻，并在−80°C下储存。肌动蛋白由牛心脏丙酮粉末（Pel-Freez Biologicals）根据Spudich和Watt的方法制备。根据Criddle等人的方法制备芘肌动蛋白。[1]

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分离成年大鼠原代心室肌细胞，并将其接种在层粘连蛋白包被的培养板上。过夜孵育后，用Mavacamten（例如0.1-5 µM）或溶媒预处理细胞30分钟。随后加入5 µM的羰基氰化物间氯苯腙以消耗ATP，诱导细胞过度收缩。使用延时显微镜记录30分钟内发生不可逆细胞缩短的细胞百分比。

猫[2] 选择五只猫进行研究。影像检查结束后，开始以0.3 mg/kg/hr的速率静脉输注Mavacamten（MYK-461 (n=5)），持续10分钟。5分钟后进行聚焦超声心动图检查。10分钟后，将Mavacamten的输注速率降至0.12 mg/kg/hr，抽取血样并进行超声心动图检查。如果通过目测观察发现心室功能仍处于高收缩状态或正常范围内，则再次抽取血样，并将Mavacamten的输注速率提高至0.36 mg/kg/hr，持续10分钟。5分钟后进行聚焦超声心动图检查。10分钟后，将Mavacamten的输注速率降至0.15 mg/kg/hr，抽取血样并进行超声心动图检查。影像检查结束后，停止异丙肾上腺素输注。当心率恢复至基线水平后，仅使用Mavacamten进行完整的心脏超声检查。随后停止使用研究药物，唤醒动物，拔除气管插管，并转移至恢复室。五只猫中有三只在经过6周的洗脱期后，可返回参与该实验的对照组[2]。

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动物实验方案：对于猫肥厚型心肌病（HCM）模型，使用自然发生HCM和左心室流出道梗阻（LVOT梗阻）的猫。Mavacamten（SAR-439152；MYK-461）以特定剂量单次静脉推注给药。在给药前后，采用有创导管法测量血流动力学参数，包括左心室流出道压差、左心室压力和主动脉压力[2]。在小鼠肥厚型心肌病模型（Myh6-R403Q转基因小鼠）中，从幼龄（4周龄）开始，通过食物以特定剂量口服给予Mavacamten（SAR-439152；MYK-461），并持续给药长达24周。定期监测小鼠，并在不同时间点进行超声心动图评估，以评价心脏结构和功能。治疗结束后，处死小鼠，并收集心脏进行组织学和分子分析[3]。

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对健康的雄性Sprague-Dawley大鼠进行麻醉，并进行冠状动脉结扎30分钟以诱导缺血，随后再灌注2小时。在再灌注前10-30分钟，通过腹腔注射给予Mavacamten（2.0 mg/kg）或溶媒。实验结束后，通过伊文思蓝染色确定风险区域，并通过四唑氯化物染色测量梗死面积。

吸收、分布和排泄
Mavacamten 的估计口服生物利用度至少为 85%，Tmax 为 1 小时。在轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害患者中，Mavacamten 的暴露量（AUC）增加高达 220%。严重（Child-Pugh C级）肝功能损害的影响尚不明确。
单次服用25 mg放射性标记的马伐卡汀后，7%的剂量从粪便中回收（1%为原形），85%从尿液中回收（3%为原形）。
通过对四种动物（小鼠、大鼠、犬和食蟹猴）游离血稳态分布容积进行简单的异速缩放，预测马伐卡汀在人体内的分布容积为9.5 L/kg。
马伐卡汀具有较长的终末半衰期，因此清除率较低，使用人肝细胞估算的血浆清除率小于4.9 mL/min/kg。假设采用单室模型，并利用小鼠、大鼠、犬和食蟹猴游离血药清除率的简单异速缩放，估计马伐卡汀的人体血浆清除率为 0.51 mL/min/kg。
吸收
马伐卡汀的口服生物利用度估计至少为 85%，达峰时间 (Tmax) 为 1 小时。轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害患者的马伐卡汀暴露量（AUC）增加高达 220%。重度（Child-Pugh C 级）肝功能损害的影响尚不清楚。
消除途径
单次服用 25 mg 放射性标记的马伐卡汀后，7% 的剂量从粪便中回收（1% 为原形），85% 从尿液中回收（3% 为原形）。
分布容积
通过对小鼠、大鼠、犬和食蟹猴四种动物的游离血稳态分布容积进行简单的异速缩放，预测马伐卡汀在人体内的分布容积为 9.5 L/kg。
清除率
马伐卡汀具有较长的终末半衰期，因此清除率较低。使用人肝细胞估算的血浆清除率低于 4.9 mL/min/kg。假设采用单室模型，并使用小鼠、大鼠、犬和食蟹猴游离血清除率的简单异速缩放，估算马伐卡汀在人体内的血浆清除率为 0.51 mL/min/kg。

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代谢/代谢物
Mavacamten 的代谢途径广泛，主要通过 CYP2C19 (74%)、CYP3A4 (18%) 和 CYP2C9 (8%) 进行代谢。

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生物半衰期
Mavacamten 的末端半衰期 (t1/2) 因 CYP2C19 代谢状态而异。在 CYP2C19 正常代谢者 (NM) 中，Mavacamten 的末端半衰期为 6-9 天；而在 CYP2C19 弱代谢者 (PM) 中，末端半衰期可延长至 23 天。

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Mavacamten 具有高渗透性和低外排性，在多个物种中表现出优异的口服生物利用度和较长的终末消除半衰期。它主要在肝脏中通过CYP2C19（74%）代谢，其次通过CYP3A4（18%）和CYP2C9（8%）代谢。其药代动力学呈线性，可用二室模型很好地描述。CYP2C19表型是影响其暴露量最显著的协变量。

毒性概述
过量症状和体征
马伐卡汀过量与收缩功能障碍相关，可表现为功能能力下降和心力衰竭加重。虽然尚未发现马伐卡汀具有致癌或致突变作用，但动物研究表明，每日服用10 mg/kg剂量的受试者会出现QT间期延长和心脏骨化生。

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过量处理
目前尚无马伐卡汀的特效解毒剂。过量服用时，应立即停用马伐卡汀，并努力维持血流动力学稳定，同时密切监测左心室功能。若在服药后2小时内服用活性炭，可有效降低马伐卡汀的吸收；但若在服药6小时后服用，则对药物暴露水平无影响。应联系中毒控制中心或医学毒理学家以获取最新建议。

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妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用马伐卡坦的信息。由于其血浆蛋白结合率高达97%至98%，因此乳汁中的马伐卡坦含量可能非常低。如果母亲需要服用马伐卡坦，这并非停止母乳喂养的理由。在获得更多数据之前，哺乳期应谨慎使用马伐卡坦，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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不良反应 马伐卡坦会降低收缩力，可能导致心力衰竭加重或完全性心室功能阻滞。据报道，左室射血分数（LVEF）最多可降低 10%。在 III 期 EXPLORER 试验中，头晕（27%）和晕厥（6%）是最常见的不良反应。
与 mavacamten 治疗相关的潜在不良反应包括：
急性应激性心肌病
室性心动过速
心绞痛
头痛
呼吸困难
胸痛
疲劳
心悸
足部水肿
房颤

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药物相互作用
与弱效 CYP2C19 抑制剂或中效 CYP3A4 抑制剂同时服用会增加 mavacamten 的暴露量。对于正在接受这些抑制剂稳定治疗的患者，mavacamten 的起始剂量应为每日 5 mg。对于已服用马伐卡坦的患者，开始服用这些抑制剂时，应降低剂量（例如，从 15 mg 降至 10 mg）。由于缺乏更低剂量选择，服用 2.5 mg 马伐卡坦的患者应避免使用弱效 CYP2C19 抑制剂和中效 CYP3A4 抑制剂。
马伐卡坦与具有不良正性肌力作用的药物同时服用可能会加重心脏功能障碍。由于左心室收缩功能障碍和心力衰竭的风险增加，应避免与丙吡胺、雷诺嗪、维拉帕米、β 受体阻滞剂或地尔硫卓合用。在开始或调整负性肌力药物剂量直至达到稳定剂量和临床疗效之前，严格监测左心室射血分数 (LVEF) 至关重要。

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蛋白结合
马伐卡坦的血浆蛋白结合率在 97% 至 98% 之间。

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在临床前研究中，Mavacamten 对心脏功能表现出可预测且可逆的影响，其收缩抑制作用与血浆浓度直接相关。临床数据显示，在健康志愿者中，高剂量Mavacamten会导致QTc间期呈浓度依赖性延长，但在肥厚型心肌病患者的治疗暴露量下，这被认为不具有临床相关性。该化合物不是CYP酶的重要抑制剂，表明药物间相互作用的风险较低。

[1]. A small-molecule modulator of cardiac myosin acts on multiple stages of the myosin chemomechanical cycle. J Biol Chem. 2017 Oct 6;292(40):16571-16577.

[2]. A Small Molecule Inhibitor of Sarcomere Contractility Acutely Relieves Left Ventricular Outflow Tract Obstruction in Feline Hypertrophic Cardiomyopathy. PLoS One. 2016 Dec 14;11(12):e0168407.

[3]. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science. 2016 Feb 5;351(6273):617-21.

Mavacamten是一种肌球蛋白抑制剂，适用于治疗有症状的纽约心脏协会（NYHA）II-III级梗阻性肥厚型心肌病（HCM）成人患者。它于2022年获得美国FDA的初步批准，是首批用于人体的肌球蛋白抑制剂之一。Mavacamten还分别于2022年10月和2023年7月获得加拿大卫生部和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于相同的适应症。
Mavacamten是一种心脏肌球蛋白抑制剂。 mavacamten 的作用机制是作为一种心肌肌球蛋白抑制剂。

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药物适应症
经美国食品药品监督管理局 (FDA)、加拿大卫生部和欧洲药品管理局 (EMA) 批准，mavacamten 适用于治疗有症状的纽约心脏协会 (NYHA) II-III 级梗阻性肥厚型心肌病 (HCM) 成人患者，以改善其功能和症状。
治疗有症状的梗阻性肥厚型心肌病。
治疗肥厚型心肌病

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作用机制
肌球蛋白是一类酶，可通过 ATP 介导的与肌动蛋白的循环相互作用产生机械输出。当 ATP 与肌球蛋白头部结合时，肌球蛋白 ATPase 活性会将其水解为 ADP 和有机磷酸酯，并将反应产生的能量储存在肌球蛋白头部。当有机磷酸酯从肌球蛋白上解离时，它使肌球蛋白与肌动蛋白形成强结合状态，从而形成肌球蛋白-肌动蛋白复合物，即所谓的“横桥”。有机磷酸酯的解离还会导致肌球蛋白构象变化，从而在肌动蛋白-肌球蛋白桥中产生应力。这种应力只有在肌动蛋白丝和肌球蛋白丝相互滑动时才能释放，从而缩短肌节并引起肌肉收缩。滑动完成后，ADP被释放，进一步推动肌球蛋白头部运动。尽管这种ADP释放引起的运动幅度很小，不太可能对肌节运动产生显著影响，但研究人员推测，这种运动可能对限制肌动蛋白的滑动速度至关重要。最后，肌球蛋白与新的ATP分子结合，再次启动化学机械循环。 Mavacamten 通过作为肌球蛋白β-心肌亚型的变构可逆调节剂来降低肌节的过度收缩性，从而降低其 ATPase 活性，进而减少肌动蛋白-肌球蛋白的横桥。具体而言，马伐卡坦抑制磷酸盐释放（ATP循环的限速步骤），而不影响肌动蛋白结合肌球蛋白中ADP的释放速率。此外，马伐卡坦抑制ADP结合肌球蛋白与肌动蛋白的结合以及ADP的释放，从而阻止肌球蛋白头部启动ATP周转。最近的研究还发现，当肌球蛋白不处于与肌动蛋白相互作用的活性状态时，它存在于两种节能状态之间的平衡：一种是无序松弛状态，此时肌动蛋白和肌球蛋白通过细丝调节蛋白相互作用；另一种是超松弛状态，此时肌球蛋白头部之间的显著相互作用会延长ATP周转速率。马伐卡坦与肌球蛋白的结合可以使平衡向超松弛状态移动，从而有效地发挥基础ATP抑制和肌动蛋白激活ATP抑制的作用。

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药效学
马伐卡坦是一种肌球蛋白抑制剂，用于预防肌肉过度收缩。它与肌球蛋白结合，并在热机械循环的各个阶段抑制肌球蛋白与肌动蛋白的相互作用。机制研究表明，马伐卡坦能够抑制处于活性和松弛状态的肌球蛋白，从而有效缓解肥厚型心肌病的标志性特征——肌节功率过高。在EXPLORER-HCM试验中，患者在第4周时平均静息和诱发（Valsalva动作）左室流出道（LVOT）压差均有所降低，并在为期30周的试验中持续维持。在第30周，CAMZYOS组的静息和Valsalva动作LVOT压差较基线的平均（标准差）变化分别为-39 (29) mmHg和-49 (34) mmHg，安慰剂组分别为-6 (28) mmHg和-12 (31) mmHg。Valsalva动作LVOT压差的降低伴随着左室射血分数（LVEF）的下降，但通常在正常范围内。停用CAMZYOS八周后，平均左室射血分数（LVEF）和Valsalva左室流出道（LVOT）梯度与基线相似。心脏结构超声心动图测量结果显示，在第30周时，mavacamten组的左室质量指数（LVMI）较基线平均降低（-7.4 [17.8] g/m²），而安慰剂组的LVMI则升高（8.9 [15.3] g/m²）。mavacamten组的左心房容积指数（LAVI）也较基线平均降低（-7.5 [7.8] mL/m²），而安慰剂组则无变化（-0.1 [8.7] mL/m²）。这些发现的临床意义尚不明确。在第4周观察到心肌壁应力生物标志物NT-proBNP水平降低，并持续至治疗结束。在第 30 周，与基线相比，接受 mavacamten 治疗后 NT-proBNP 水平的降低幅度比安慰剂组高 80%（两组几何平均比值为 0.20 [95% CI: 0.17, 0.24]）。这些发现的临床意义尚不明确。在接受多次 mavacamten 治疗的健康志愿者中，每日一次服用高达 25 mg 的剂量时，观察到 QTc 间期呈浓度依赖性延长。在单剂量研究中，未观察到类似暴露量下的急性 QTc 间期变化。QT 间期延长的机制尚不清楚。一项针对 HCM 患者临床研究的荟萃分析表明，在治疗暴露范围内，QTc 间期的延长并不具有临床意义。在 HCM 患者中，QT 间期本身可能由于基础疾病、心室起搏或 HCM 人群中常用的具有 QT 间期延长潜力的药物而延长。 Mavacamten 与 QT 间期延长药物合用或在钾通道变异导致 QT 间期延长的患者中的作用尚未明确。

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Mavacamten (SAR-439152; MYK-461) 是一种小分子肌节收缩力抑制剂，通过调节心肌肌球蛋白功能发挥作用。其作用机制是减少可用于形成横桥的肌球蛋白头数量，从而降低心肌收缩力。这一特性使其成为治疗以心肌收缩力过强为特征的疾病（例如肥厚型心肌病）的潜在药物。

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肌球蛋白是一类酶，可通过 ATP 介导的与肌动蛋白的循环相互作用产生机械输出。当 ATP 与肌球蛋白头结合时，肌球蛋白 ATPase 活性会将其水解为 ADP 和有机磷酸酯，并将反应产生的能量储存在肌球蛋白头中。当有机磷酸酯从肌球蛋白上解离时，它使肌球蛋白与肌动蛋白形成强结合状态，从而形成肌球蛋白-肌动蛋白复合物，即所谓的“横桥”。有机磷酸酯的解离还会导致肌球蛋白构象变化，从而在肌动蛋白-肌球蛋白桥中产生应力。这种应力只有在肌动蛋白丝和肌球蛋白丝相互滑动时才能释放，从而缩短肌节并引起肌肉收缩。滑动完成后，ADP被释放，进一步推动肌球蛋白头部运动。尽管这种ADP释放引起的运动幅度很小，不太可能对肌节运动产生显著影响，但研究人员推测，这种运动可能对限制肌动蛋白的滑动速度至关重要。最后，肌球蛋白与新的ATP分子结合，再次启动化学机械循环。 Mavacamten 通过作为肌球蛋白β-心肌亚型的变构可逆调节剂来降低肌节的过度收缩性，从而降低其 ATPase 活性，进而减少肌动蛋白-肌球蛋白的横桥。具体而言，马伐卡门抑制磷酸盐释放（ATP循环的限速步骤），而不影响肌动蛋白结合肌球蛋白中ADP的释放速率。此外，马伐卡门抑制ADP结合肌球蛋白与肌动蛋白的结合以及ADP的释放，从而阻止肌球蛋白头部启动ATP周转。最近的研究还发现，当肌球蛋白不处于与肌动蛋白相互作用的活性状态时，它存在于两种节能状态之间的平衡：一种是无序松弛状态，此时肌动蛋白和肌球蛋白通过细丝调节蛋白相互作用；另一种是超松弛状态，此时肌球蛋白头部之间的显著相互作用会延长ATP周转速率。马伐卡门与肌球蛋白的结合可以使平衡向超松弛状态移动，从而有效地发挥基础ATP抑制和肌动蛋白激活ATP抑制的双重作用。

C15H19N3O2

273.336

273.147

C, 65.91; H, 7.01; N, 15.37; O, 11.71

1642288-47-8

Mavacamten-d6;2453251-18-6;Mavacamten-d1;2453251-02-8;Mavacamten-d5;2453251-00-6

117761397

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

1.591

2.65

61.4Ų

2

3

4

20

411

1

O=C1NC(=CC(N1C(C)C)=O)N[C@@H](C)C1C=CC=CC=1

RLCLASQCAPXVLM-NSHDSACASA-N

InChI=1S/C15H19N3O2/c1-10(2)18-14(19)9-13(17-15(18)20)16-11(3)12-7-5-4-6-8-12/h4-11,16H,1-3H3,(H,17,20)/t11-/m0/s1

(S)-3-isopropyl-6-((1-phenylethyl)amino)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione

MYK 461; SAR-439152; MYK-461; SAR 439152; SAR439152; Camzyos; MYK-461; SAR-439152; 6-[[(1S)-1-phenylethyl]amino]-3-propan-2-yl-1H-pyrimidine-2,4-dione; Mavacamten [INN]; Mavacamten [USAN]; MYK461; Mavacamten

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~83.33 mg/mL (~304.87 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。