Progesterone receptor

在 T47D 细胞中，甲羟孕酮（10 nM，48 小时）通过 PI3K/Akt 信号通路刺激 Cyclin D1 的产生，从而促进细胞增殖 [1]。通过提高 HUVEC 中信号分子的表达，甲羟孕酮（100 nM，24 小时）增加了 HUVEC 上单核细胞标记物的数量，这可能是动脉粥样硬化的原因 [2]。

甲羟孕酮(27.7 μg/天，皮下注射)虽能增强血栓形成，但能抑制动脉血管血栓形成[3]。 MPA和MPA + e2治疗的动物表现出加重的血栓反应，表现为稳定闭塞的时间显著缩短。MPA的促血栓作用与ETP升高平行，而血小板活化不受影响。此外，MPA + E2减少了α -平滑肌肌动蛋白阳性细胞的数量，增加了斑块基质中的透明质酸。有趣的是，总斑块负担减少了MPA，但MPA + E2没有变化[3]。 结论和意义:长期服用MPA和MPA + E2可增加apoe缺陷小鼠动脉血栓形成，尽管MPA对动脉粥样硬化有抑制作用。凝血酶形成增加，平滑肌含量减少和非胶原斑块基质重塑可能参与促血栓作用。因此，MPA对动脉血栓形成和动脉粥样硬化的影响不同[3]。

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甲羟孕酮醋酸酯(MPA)和MPA + e2治疗的动物表现出加重的血栓反应，表现为稳定闭塞的时间显著缩短。MPA的促血栓作用与ETP升高平行，而血小板活化不受影响。此外，MPA + E2减少了α -平滑肌肌动蛋白阳性细胞的数量，增加了斑块基质中的透明质酸。有趣的是，MPA降低了总斑块负担，但MPA + E2没有改变。 结论和意义:长期服用MPA和MPA + E2可增加apoe缺陷小鼠动脉血栓形成，尽管MPA对动脉粥样硬化有抑制作用。凝血酶形成增加，平滑肌含量减少和非胶原斑块基质重塑可能参与促血栓作用。因此，MPA对动脉血栓形成和动脉粥样硬化的影响是不同的。[4]

醋酸甲羟孕酮(MPA)诱导乳腺癌细胞增殖的机制尚不清楚。本研究探讨了MPA影响孕激素受体(PR)阳性T47D人乳腺癌细胞中cyclin D1表达的机制。MPA (10 nM)处理48 h，细胞增殖率达到1.6倍。MPA诱导细胞周期蛋白D1表达(诱导率为3.3倍)，选择性PR拮抗剂RU486阻断MPA诱导的细胞增殖和细胞周期蛋白D1表达(抑制率为23%)。MPA使转染PRB而不转染PRA的MCF-7细胞中cyclin D1的蛋白水平(诱导率为2.2倍)和启动子活性(诱导率为2.7倍)均升高。虽然MPA转录激活了cyclin D1的表达，但cyclin D1启动子没有孕激素应答元件相关序列。我们进一步研究了cyclin D1表达调控的机制。由于cyclin D1启动子包含三个假定的核因子- kappab (NFkappaB)结合基序，并且NFkappaB是Akt的底物，因此我们研究了磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/NFkappaB级联对cyclin D1对MPA的反应的影响。MPA诱导Akt瞬时磷酸化(5 min诱导2.7倍)，PI3K抑制剂(wortmannin)处理可减弱MPA诱导的cyclin D1表达上调(抑制40%)和细胞增殖(抑制40%)。MPA还诱导了NFkappaBalpha抑制剂(IkappaBalpha)的磷酸化(诱导率为2.3倍)，而wortmannin处理可减弱MPA诱导的IkappaBalpha磷酸化(抑制率为60%)。用IkappaBalpha磷酸化抑制剂(BAY 11-7085)或特异性NFkappaB核易位抑制剂(SN-50)处理可以减弱mpa诱导的cyclin D1表达上调(分别抑制80%和50%)和细胞增殖(分别抑制55%和34%)。由于MPA诱导Akt的短暂磷酸化，且cyclin D1启动子不含孕酮响应元件相关序列，因此MPA通过PRB通过PI3K/Akt/NFkappaB级联上调cyclin D1表达诱导细胞增殖可能是非基因组机制[1]。

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本文首次利用秀丽隐杆线虫(Cunninghamella elegans)、玫瑰毛霉(Trichothecium roseum)和铅毛霉(Mucor plumbeus)研究了甲氧孕酮(1)的真菌转化。得到的代谢物如下:6β,20-dihydroxymedroxyprogesterone(2), 12个β-hydroxymedroxyprogesterone(3), 6β,11β-dihydroxymedroxyprogesterone(4), 16β-hydroxymedroxyprogesterone(5), 11α,17-dihydroxy-6α-methylpregn-4-ene-3, 20-dione (6), 11-oxo-medroxyprogesterone(7) 6α-methyl-17α-hydroxypregn-1, 4-diene-3, 20-dione(8)和6β-hydroxymedroxyprogesterone(9), 15β-hydroxymedroxyprogesterone(10), 6α-methyl-17α,11β-dihydroxy-5α-pregnan-3, 20-dione(11), 11个β-hydroxymedroxyprogesterone(12)和11α,20-dihydroxymedroxyprogesterone(13)。在所有微生物转化产物中，新分离的生物转化产物13对SH-SY5Y细胞的增殖活性最强。化合物12、5、6、9、11和3对SH-SY5Y肿瘤细胞系也显示出一定程度的活性(活性由高到低)。从未报道过的生物转化产物2显示出对乙酰胆碱酯酶最有效的抑制活性。进行分子模拟研究是为了了解观察到的实验活动，也为了获得更多关于生物转化产物与酶之间的结合模式和相互作用的信息。[4]

细胞增殖测定[1]
细胞类型： T47D
测试浓度： 10 nM
孵育时间： 24 小时、48小时、72小时
实验结果：48小时时细胞数量增加。

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蛋白质印迹分析 [1]
细胞类型： T47D
测试浓度： 10 nM
孵育时间： 4小时
实验结果：诱导Cyclin D1蛋白表达。

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RT-PCR[2]
细胞类型： HUVEC
测试浓度： 100 nM
孵育时间： 24小时
实验结果：粘附分子的mRNA和蛋白表达增加。

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在HUVECs中，通过实时PCR检测粘附分子mRNA水平。免疫细胞化学和酶联免疫吸附测定蛋白表达。为了模拟单核细胞粘附内皮细胞，我们使用了一个流动室系统来评估孕激素对U937单核细胞粘附HUVEC单层的影响。我们还研究了小干扰rna对粘附分子的抑制作用。[2]

动物/疾病模型： ApoE-/- 小鼠模型 [3]
剂量： 27.7 μg/天
给药途径： 皮下注射
实验结果： 动脉粥样硬化斑块减少，血栓形成增加。

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对载脂蛋白 E (ApoE)-/- 小鼠进行双侧卵巢切除术，并分别给予安慰剂、MPA（27.7 μg/天）和 MPA + 17-β-雌二醇 (E2; 1.1 μg/天) 治疗，持续 90 天，期间喂以西式饮食。采用光血栓模型检测血栓反应，通过荧光激活细胞分选 (FACS) 分析 (CD62P) 检测血小板活化，并通过内源性凝血酶生成潜能 (ETP) 检测凝血酶生成。此外，还测定了主动脉斑块负荷和主动脉根部斑块成分。[3]

吸收、分布和排泄
目前尚未对人体内的甲羟孕酮 (MPA) 绝对生物利用度进行专门研究。MPA 可从胃肠道迅速吸收，口服后 2 至 4 小时达到最大血药浓度。
与食物同服可提高醋酸甲羟孕酮的生物利用度。餐前或餐后立即服用 10 mg 醋酸甲羟孕酮，可使 MPA 的 Cmax 增加 50% 至 70%，AUC 增加 18% 至 33%。食物不影响 MPA 的半衰期。
甲羟孕酮的蛋白结合率约为 90%，主要与白蛋白结合； MPA 不与性激素结合球蛋白结合。
大多数 MPA 代谢物以葡萄糖醛酸苷结合物的形式经尿液排出，仅有少量以硫酸盐形式排出。
有关甲羟孕酮（共 10 种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
口服后，MPA 在肝脏中通过羟基化作用广泛代谢，随后进行结合反应并经尿液排出。……MPA 几乎完全通过肝脏代谢排出。在 14 例晚期肝病患者中，MPA 的分布显著改变（排出减少）。在脂肪肝患者中，服用 10 mg 或 100 mg 剂量后，24 小时尿液中以完整 MPA 形式排泄的平均剂量百分比分别为 7.3% 和 6.4%。

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生物半衰期
口服制剂的消除半衰期为 32 至 44 小时。/醋酸盐/

[1]. Medroxyprogesterone acetate induces cell proliferation through up-regulation of cyclin D1 expression via phosphatidylinositol 3-kinase/Akt/nuclear factor-kappaB cascade in human breast cancer cells. Endocrinology. 2005 Nov;146(11):4917-25.

[2]. Medroxyprogesterone acetate enhances monocyte-endothelial interaction under flow conditions by stimulating the expression of cell adhesion molecules. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jun;99(6):2188-97.

[3]. Differential effects of medroxyprogesterone acetate on thrombosis and atherosclerosis in mice. Br J Pharmacol. 2009 Dec;158(8):1951-60.

[4]. Medroxyprogesterone derivatives from microbial transformation as anti-proliferative agents and acetylcholineterase inhibitors (combined in vitro and in silico approaches). Steroids. 2020 Dec;164:108735.

甲羟孕酮是一种3-氧代Δ⁴-甾体，是孕-4-烯-3,2'-二酮，其17位被α-羟基取代，6位被甲基取代。它是一种避孕药、孕激素和合成口服避孕药。它是一种2'-氧代甾体、3-氧代Δ⁴-甾体、17α-羟基甾体和叔α-羟基酮。甲羟孕酮是一种孕激素。甲羟孕酮是孕酮的合成衍生物，以醋酸盐（醋酸甲羟孕酮）的形式给药，具有抗雌激素活性。与其他孕激素一样，甲羟孕酮与核受体结合并激活核受体，核受体随后与靶基因结合并激活靶基因的转录。作为一种抗雌激素，该药物可能抑制雌激素对雌激素敏感肿瘤细胞的促生长作用。(NCI04)
一种合成孕激素，在兽医实践中用作发情调节剂。

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作用机制
甲羟孕酮具有与孕激素相似的药理作用。在内源性雌激素充足的女性中，甲羟孕酮可将增生期子宫内膜转化为分泌期子宫内膜。甲羟孕酮在动物体内已被证实具有轻微的雄激素活性。也有报道称其具有合成代谢作用，但该药物在人体内似乎缺乏明显的雌激素活性。在动物体内，该药物表现出显著的肾上腺皮质激素活性，但在人体中尚未观察到具有临床意义的作用。甲羟孕酮在常规肌注或皮下注射剂量（例如，每3个月150或104毫克）后，会抑制垂体促性腺激素的分泌，从而阻止卵泡成熟和排卵，导致子宫内膜变薄；这些作用具有避孕效果。现有证据表明，口服常规剂量（即每日一次，每次5-10毫克）的甲羟孕酮不会产生这些作用。高剂量甲羟孕酮会抑制垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），并会阻止正常月经周期中出现的促性腺激素周期性激增。有研究表明，该药物作用于下丘脑，因为它不会抑制促性腺激素释放激素给药后黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 的释放，而且当该药物用作避孕药时，LH 和 FSH 的基础浓度仍处于正常低值范围内。尽管其作用机制尚未明确，但甲羟孕酮对某些癌症（例如子宫内膜癌、肾癌）具有抗肿瘤活性。
孕激素在不同程度上会引起孕酮通常产生的所有药理反应：诱导子宫内膜分泌变化、升高基础体温（产热作用）、引起阴道上皮组织学变化、松弛子宫平滑肌、刺激乳腺腺泡组织生长、抑制垂体功能以及在雌激素存在下引起撤退性出血。孕激素
类固醇与胞质受体蛋白结合后，被转运至细胞核，并在细胞核内形成复合物，其反应类似于雌激素的反应。然而，与雌激素受体不同，孕激素似乎不需要受体改变。孕酮
尽管醋酸甲羟孕酮 (MPA) 被用作注射避孕药、激素替代疗法 (HRT) 和某些癌症的治疗药物，但人们对 MPA 作用所涉及的类固醇受体及其靶基因的了解仍然不足。研究人员发现，MPA 与地塞米松 (dex) 一样，能显著抑制小鼠成纤维细胞 (L929sA) 中肿瘤坏死因子 (TNF) 刺激的白细胞介素-6 (IL-6) 蛋白的产生。此外，MPA通过干扰核因子κB (NF-κB)和激活蛋白-1 (AP-1)，在转录水平上抑制IL-6和IL-8启动子-报告基因构建体。而且，与地塞米松类似，MPA不影响NF-κB的DNA结合活性。作者还观察到，在L929sA和COS-1细胞中，MPA对糖皮质激素反应元件(GRE)驱动的启动子-报告基因构建体具有显著的转录激活作用。MPA诱导的糖皮质激素受体(GR)核转位以及RU486的拮抗作用强烈提示，MPA在这些细胞中的作用至少部分是通过GR介导的。研究人员评估了MPA与孕酮和二氢睾酮(DHT)在人乳腺癌细胞中的转录效应。我们构建并鉴定了一种新的孕激素受体阴性、雄激素受体阳性的人乳腺癌细胞系，命名为Y-AR。我们利用合成启动子/报告基因构建体，在缺乏或含有孕激素受体和/或雄激素受体的细胞中进行了转录分析，并比较了孕激素、醋酸甲羟孕酮（MPA）和二氢睾酮（DHT）的内源基因表达谱。在孕激素受体阳性细胞中，瞬时转录分析显示MPA可通过两种孕激素受体亚型发挥有效的孕激素作用。有趣的是，DHT通过B型孕激素受体传递信号。对孕激素和MPA内源性孕激素受体调控基因的表达谱分析表明，尽管MPA的孕激素效力可能略高于孕激素，但其性质与孕激素相似。为了研究MPA通过雄激素受体发挥作用，我们利用Y-AR细胞进行了表达谱分析，比较了孕酮、MPA和DHT的表达情况。研究结果显示，DHT和MPA通过雄激素受体存在广泛的基因调控重叠，而与孕酮则无重叠。有趣的是，药理学剂量的MPA与生理剂量的MPA之间没有差异，这表明高剂量治疗性MPA可能是多余的。MPA和孕酮基因调控谱的比较表明，对于生理性激素替代疗法而言，MPA的作用并不能完全模拟内源性孕酮的作用。……MPA增加乳腺癌风险和/或提高癌症治疗疗效可能部分由雄激素受体介导。

C22H32O3

344.48

344.235

C, 76.70; H, 9.36; O, 13.93

520-85-4

Medroxyprogesterone;520-85-4;Medroxyprogesterone-d3;162462-69-3;Medroxyprogesterone-d7; 71-58-9 (acetate)

10631

White to off-white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

488.0±45.0 °C at 760 mmHg

220-223.5ºC

263.0±25.2 °C

0.0±2.8 mmHg at 25°C

1.554

3.38

54.37

1

3

1

25

664

7

CC([C@@]1(O)CC[C@@]2([H])[C@]3([H])C[C@H](C)C4=CC(CC[C@]4(C)[C@@]3([H])CC[C@]12C)=O)=O

FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N

InChI=1S/C22H32O3/c1-13-11-16-17(20(3)8-5-15(24)12-19(13)20)6-9-21(4)18(16)7-10-22(21,25)14(2)23/h12-13,16-18,25H,5-11H2,1-4H3/t13-,16+,17-,18-,20+,21-,22-/m0/s1

Pregn-4-ene-3,20-dione, 17-hydroxy-6-alpha-methyl-

Medroxyprogesterone; NSC 27408; Medroxyprogesteron; Medroxiprogesteronum; Medroxiprogesterona; Medroxyprogesteronum; Medrossiprogesterone; 17-Hydroxy-6alpha-methylprogesterone; NSC-27408; NSC27408;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~50 mg/mL (~145.14 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。