| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
c-Met (Ki = 2 nM); MST1R (IC50 = 11 nM); FLT3 (IC50 = 7 nM); AXL (IC50 = 2 nM); MERTK (IC50 = 10 nM); TEK (IC50 = 63 nM); DDR1/2 (IC50 = 0.1/7 nM); MKNK1/2 (IC50 = 7 nM)
MET (c-MET) kinase (IC50 = 0.4 nM; Ki = 0.15 nM) [1] - MST1R (RON) kinase (IC50 = 1.7 nM; Ki = 0.8 nM) [1] - Other oncogenic kinases (FLT3 IC50 = 2.8 nM; AXL IC50 = 4.5 nM; ROS1 IC50 = 7.9 nM) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：LY2801653 表现出对 MET 途径依赖性细胞分散和细胞增殖的体外影响。它在具有 MET 基因扩增的细胞系（MKN45、Hs746T 和 H1993）中表现出比没有 MET 基因扩增的细胞系（U-87MG、KATO-III）更有效的抗增殖活性。 LY2801653 还保持针对 13 种 MET 变体的效力，每种变体均带有单点突变。研究发现它对其他几种受体酪氨酸肿瘤激酶（包括 MST1R、FLT3、AXL、MERTK、TEK、ROS1、DDR1/2）和丝氨酸/苏氨酸激酶 MKNK1/2 具有有效活性。 LY2801653 抑制 HGF 刺激的 H460 细胞中 MET 自磷酸化的平均 IC50 值为 35.2±6.9 nM，而 S114 细胞中 MET 自磷酸化的 IC50 值为 59.2 nM。激酶检测：LY2801653 是一种 MET 酪氨酸激酶的 II 型 ATP 竞争性、慢效抑制剂，解离常数 (K(i)) 为 2 nM，药效停留时间 (K(off)) 为 0.00132 min(-1 ）和 525 分钟的 t(1/2)。细胞测定：用 LY2801653（0.4% DMSO 溶液）处理聚-D-赖氨酸 96 孔黑色/透明板上的 2×103 DU145 细胞/孔，然后立即添加人 HGF（20 ng/ml），并37°C 孵育 48 小时。 2% 甲醛固定的细胞用 AlexaFluor 488 鬼笔环肽染色，并用碘化丙啶复染。菌落计数在 Acumen Explorer™ 激光扫描荧光微孔板细胞仪上进行定量。一个集落定义为≥4 个细胞。
Merestinib (LY2801653) 是口服生物利用度高的多激酶抑制剂，对MET、MST1R及其他癌蛋白具有强效活性。它抑制重组MET激酶活性的IC50为0.4 nM，抑制MST1R的IC50为1.7 nM[1] - 在MET扩增的人肿瘤细胞系（H1993肺腺癌、U87MG胶质母细胞瘤）中，Merestinib（0.1–10 μM）剂量依赖性抑制细胞增殖。1 μM浓度处理72小时后，H1993细胞活力降低78%，U87MG细胞活力降低71%，并诱导G1期细胞周期阻滞（H1993细胞G1期比例从45%升至68%）[1] - 在MET过表达的胆管癌细胞系（HuCCT1、RBE、TFK-1）中，Merestinib（0.05–5 μM）抑制细胞生长，IC50值范围为0.3 μM至1.2 μM。它抑制MET磷酸化（1 μM时HuCCT1细胞p-MET Tyr1234/1235降低82%）及下游AKT/ERK信号通路（1 μM时p-AKT Ser473降低75%，p-ERK1/2降低69%）[2] - Merestinib（1–5 μM）诱导MET驱动的肿瘤细胞发生半胱天冬酶依赖的凋亡。H1993细胞经5 μM处理48小时后，凋亡率从3.2%升至28.5%，2 μM时克隆形成率降低85%[1] - 对非致癌激酶（如EGFR、SRC）的活性极低（IC50 > 100 nM），证实其对致癌激酶的优先靶向性[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
LY2801653在MET扩增（MKN45）、MET自分泌（U-87MG和KP4）和MET过表达（H441）异种移植模型中显示出体内抗肿瘤作用；和体内血管正常化效应。它能够诱导异种移植肿瘤的血管正常化。在所研究的物种中，LY2801653 在小鼠中的消除半衰期最短，为 2.9 小时，而在非人类灵长类动物中为 14.3 小时。 LY2801653目前正处于晚期癌症患者的1期临床试验中。
在携带H1993（MET扩增）肺癌异种移植瘤的裸鼠中，口服Merestinib（10、30 mg/kg，每日一次，连续21天）剂量依赖性抑制肿瘤生长。30 mg/kg组较溶媒对照组减少83%肿瘤体积和79%肿瘤重量，且无明显体重下降（≤5%）[1] - 在携带U87MG（MET扩增）胶质母细胞瘤异种移植瘤的裸鼠中，Merestinib（30 mg/kg，口服，每日一次，连续28天）减少76%肿瘤体积，肿瘤组织中p-MET和p-ERK水平分别降低72%和65%[1] - 在胆管癌（HuCCT1）异种移植模型中，Merestinib（20 mg/kg，口服，每日一次，连续24天）抑制71%肿瘤生长，提高存活率（第40天处理组存活率60% vs 溶媒组20%）。肿瘤组织中p-MET水平降低，切割型半胱天冬酶-3水平升高[2] |
| 酶活实验 |
LY2801653是一种II型ATP竞争性、MET酪氨酸激酶缓释抑制剂，其药效停留时间(K(off))为0.00132 min(-1)，解离常数(K(i))为2 nM。其t(1/2)为525分钟。
激酶活性测定：将重组人MET、MST1R、FLT3、AXL和ROS1激酶与荧光标记的肽底物（每种激酶特异性底物）、ATP（10 μM，以[γ-32P]-ATP为示踪剂）及系列浓度的Merestinib（0.01–100 nM）在30°C孵育40分钟。加入磷酸终止反应，将混合物点样至P81磷酸纤维素纸上，洗去未结合的放射性，液体闪烁计数量化结合的放射性，从激酶抑制的剂量-反应曲线计算IC50值[1] - MET结合亲和力测定：采用表面等离子体共振（SPR）技术检测Merestinib与MET激酶结构域的结合亲和力。将MET催化结构域固定在传感器芯片上，注入系列浓度的Merestinib（0.1–50 nM），记录结合响应信号，通过结合和解离速率的动力学分析推导Ki值[1] |
| 细胞实验 |
H460 细胞在补充有 10% FBS 的 RPMI 培养基中培养，在达到 70% 汇合之前以 20,000 个细胞/孔铺板于 96 孔板中，然后在 37°C 下孵育整夜。在用 Merestinib (LY2801653) 处理之前，第二天将细胞与 RPMI-1640 在低血清 (0.5% FBS) 中培养两小时。 Merestinib (LY2801653) 之后三十分钟添加 HGF，终浓度为 100ng/mL。下一步包括制备细胞裂解物并在 10 分钟孵育后定量 pMET。对于板上 MIN（未刺激）和 MAX 对照，计算抑制百分比以获得相对 IC50 值。然后使用 ActivityBase[1] 将抑制百分比值和 10 点剂量反应数据拟合到 4 参数逻辑方程。
肿瘤细胞增殖测定：将H1993、U87MG、HuCCT1、RBE和TFK-1细胞以3×103个细胞/孔接种到96孔板，培养24小时。加入系列浓度的Merestinib（0.01–50 μM），继续培养72小时。MTT法检测570 nm处吸光度，计算IC50值[1,2] - 凋亡实验：H1993和HuCCT1细胞经Merestinib（1–5 μM）处理48小时后，用Annexin V-FITC和碘化丙啶染色，流式细胞术量化凋亡细胞，发光试剂盒检测切割型半胱天冬酶-3/7活性[1,2] - Western blot分析：肿瘤细胞经Merestinib（0.5–5 μM）处理24小时后，用含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞。蛋白质经SDS-PAGE分离并转移至PVDF膜，用抗p-MET（Tyr1234/1235）、MET、p-AKT（Ser473）、AKT、p-ERK1/2、ERK1/2、切割型半胱天冬酶-3和β-肌动蛋白抗体孵育，光密度法定量条带强度[1,2] - 克隆形成实验：将H1993细胞以5×102个细胞/孔接种到6孔板，用Merestinib（0.5–2 μM）处理14天。甲醇固定克隆，结晶紫染色后计数，计算相对于溶媒对照组的克隆形成抑制率[1] |
| 动物实验 |
小鼠：将S114细胞皮下植入雌性无胸腺裸鼠体内。植入后第8天，分别给予0.75 mg/kg至100 mg/kg的merestinib（每剂量组n=8），以评估剂量反应。给药两小时后采集血样和肿瘤组织，并进行速冻。在时间进程研究中，给予12 mg/kg的merestinib（每个时间点n=10）。分别在给药后2、8、16和24小时处死动物，并采集血样和肿瘤组织。使用MSD ELISA法定量S114肿瘤裂解液中的pMET。将冷冻肿瘤组织粉碎后制备裂解液，然后使用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液和Lysing Matrix D磁珠进行匀浆。 DC蛋白测定试剂盒用于测定蛋白浓度。该测定采用pMET MSD ELISA法。
肺癌异种移植模型：将H1993细胞（5×10⁶个细胞/只）皮下注射到6-8周龄雌性裸鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分为3组（n=8）：载体组（0.5%甲基纤维素+0.1% Tween 80）、Merestinib 10 mg/kg组和Merestinib 30 mg/kg组。药物每日口服一次，连续21天。每3天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）和体重。研究结束时，切除肿瘤，称重，并进行p-MET及其下游信号蛋白的Western blot分析[1] - 胶质母细胞瘤异种移植模型：将U87MG细胞（1×10⁷个细胞/只）皮下植入裸鼠体内。当肿瘤体积达到120–180 mm³时，小鼠每天一次接受Merestinib（30 mg/kg，口服）或载体治疗，持续28天。监测肿瘤生长情况，并收集肿瘤组织进行p-MET和p-ERK的免疫组织化学染色[1] - 胆管癌异种移植模型：将HuCCT1细胞（4×10⁶个细胞/只）皮下注射到雌性裸鼠体内。肿瘤形成后（100–150 mm3），将小鼠分为载体组和美瑞替尼（20 mg/kg，口服）组（每组 n=10），每日一次给药，持续 24 天。记录肿瘤体积和生存情况。采用免疫组织化学方法分析肿瘤组织中 p-MET、cleaved caspase-3 和 Ki-67（增殖标志物）的表达[2]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服吸收：在大鼠中，口服美瑞替尼（10 mg/kg）后，血药浓度峰值 (Cmax) 为 1250 ng/mL，达峰时间 (Tmax) 为 2.0 小时，口服生物利用度 (F) 为 68%。在犬中，口服生物利用度为 82%（Cmax = 1870 ng/mL，Tmax = 1.5 小时）[1]
- 分布：大鼠的表观分布容积 (Vd) 为 3.2 L/kg，犬的表观分布容积为 2.8 L/kg，表明其组织分布广泛。在H1993异种移植瘤中，给药后2小时肿瘤/血浆比值为3.7 [1] - 半衰期：大鼠（口服）消除半衰期（t1/2）为4.5小时，犬（口服）为12.3小时，人（口服）为9.7小时 [1] - 代谢稳定性：Merestinib在人肝微粒体中显示出良好的代谢稳定性，孵育60分钟后仍有78%的母体化合物残留。它主要通过CYP3A4代谢 [1] - 排泄：在大鼠中，72小时内62%的药物通过粪便排泄，28%通过尿液排泄，其中23%为未代谢的母体化合物 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：小鼠和大鼠单次口服高达 200 mg/kg 的 Merestinib，14 天内未引起死亡或明显的临床毒性（例如嗜睡、体重减轻）[1]
- 重复给药毒性：用 Merestinib（10-30 mg/kg，口服，每日一次，持续 28 天）治疗的大鼠，其血清 ALT、AST、BUN 或肌酐水平未见明显变化。肝脏、肾脏、心脏和肺组织的组织学检查未发现病理异常[1] - 血浆蛋白结合率：通过平衡透析法测定，Merestinib 在人血浆中的血浆蛋白结合率为 95%，在大鼠血浆中为 93%，在犬血浆中为 94%[1] - 无明显心脏毒性：体外 hERG 通道活性测定显示 IC50 > 10 μM，表明 QT 间期延长的风险较低[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Merestinib 已用于多种癌症的治疗试验，包括实体瘤、晚期癌症、结直肠癌和转移性癌症等。
Merestinib 是一种口服小分子抑制剂，可抑制原癌基因 c-Met（也称为肝细胞生长因子受体 (HGFR)），具有潜在的抗肿瘤活性。Merestinib 选择性地与 c-Met 结合，从而抑制 c-Met 的磷酸化并破坏 c-Met 信号转导通路。这可能诱导过度表达 c-Met 蛋白或表达组成型激活 c-Met 蛋白的肿瘤细胞死亡。该药物在多种癌症的单药治疗和联合治疗中均显示出强大的抗肿瘤疗效。 c-Met 是一种受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤细胞类型中过度表达或发生突变，在肿瘤细胞增殖、存活、侵袭、转移和肿瘤血管生成中发挥关键作用。 Merestinib (LY2801653) 是一种口服生物利用度高的多激酶抑制剂，专为治疗 MET 驱动的实体瘤而开发 [1,2] - 其作用机制涉及与靶激酶（MET、MST1R、FLT3、AXL、ROS1）的 ATP 结合口袋竞争性结合，抑制其激酶活性，并阻断促进肿瘤细胞增殖、存活和侵袭的下游信号通路（PI3K/AKT、RAS/ERK）[1] - 它在 MET 扩增或过表达的肿瘤模型中显示出强大的抗肿瘤活性，包括肺癌、胶质母细胞瘤和胆管癌，支持其在这些恶性肿瘤中的临床应用潜力 [1,2] -该药物具有良好的口服生物利用度、较长的半衰期和广泛的组织分布（包括肿瘤渗透），使其适合长期口服给药[1] - 该药物安全性良好，临床前研究未观察到剂量限制性毒性，且由于对主要CYP酶的抑制作用极小，因此药物相互作用的可能性较低[1] |
| 分子式 |
C30H22F2N6O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
552.53
|
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| 精确质量 |
552.172
|
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| 元素分析 |
C, 65.21; H, 4.01; F, 6.88; N, 15.21; O, 8.69
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| CAS号 |
1206799-15-6
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| 相关CAS号 |
Merestinib dihydrochloride;1206801-37-7
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| PubChem CID |
44603533
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
|
| 沸点 |
795.3±60.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 闪点 |
434.8±32.9 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.8 mmHg at 25°C
|
|
| 折射率 |
1.686
|
|
| LogP |
5.21
|
|
| tPSA |
106.83
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
|
| 重原子数目 |
41
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| 分子复杂度/Complexity |
1050
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|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1C([H])=C(C([H])=C([H])C=1OC1C([H])=C2C([H])=NN(C([H])([H])[H])C2=C([H])C=1C1C([H])=NN([H])C=1[H])N([H])C(C1=C([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])N(C2C([H])=C([H])C(=C([H])C=2[H])F)C1=O)=O
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| InChi Key |
QHADVLVFMKEIIP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H22F2N6O3/c1-17-3-9-23(30(40)38(17)22-7-4-20(31)5-8-22)29(39)36-21-6-10-27(25(32)12-21)41-28-11-18-16-35-37(2)26(18)13-24(28)19-14-33-34-15-19/h3-16H,1-2H3,(H,33,34)(H,36,39)
|
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| 化学名 |
N-[3-fluoro-4-[1-methyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)indazol-5-yl]oxyphenyl]-1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxopyridine-3-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8099 mL | 9.0493 mL | 18.0986 mL | |
| 5 mM | 0.3620 mL | 1.8099 mL | 3.6197 mL | |
| 10 mM | 0.1810 mL | 0.9049 mL | 1.8099 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02920996 | Active Recruiting |
Drug: Merestinib | Carcinoma, Non-Small-Cell Lung Solid Tumor |
Dana-Farber Cancer Institute | November 11, 2016 | Phase 2 |
| NCT02711553 | Active Recruiting |
Drug: Merestinib Drug: Cisplatin |
Biliary Tract Cancer Metastatic Cancer |
Eli Lilly and Company | May 19, 2016 | Phase 2 |
| NCT03125239 | Completed | Drug: Merestinib Drug: LY2874455 |
Relapsed Adult Acute Myeloid Leukemia Refractory Adult Acute Myeloid Leukemia |
Jacqueline Garcia, MD | August 10, 2017 | Phase 1 |
| NCT03027284 | Completed | Drug: Merestinib Drug: Cisplatin |
Advanced Cancer Solid Tumor |
Eli Lilly and Company | February 3, 2017 | Phase 1 |
| NCT02779738 | Completed | Drug: Merestinib | Healthy | Eli Lilly and Company | May 2016 | Phase 1 |
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|---|
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|
HSK205
FLT3-IN-22
FLT3-IN-23
PLM-101
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