Methyldopa targets α2-adrenergic receptors in the central nervous system. After oral administration, it is transported into the brain where it is metabolized to α-methylnorepinephrine by dopamine β-hydroxylase, which then activates α2-adrenergic receptors. This activation leads to inhibition of adrenergic neuronal outflow and reduction of vasoconstrictor adrenergic signals, resulting in decreased peripheral vascular resistance and lowered blood pressure. It also acts as a DOPA decarboxylase inhibitor, reducing the synthesis of dopamine and norepinephrine.

体外实验表明，甲基多巴是一种多巴脱羧酶竞争性抑制剂。它抑制L-芳香族氨基酸脱羧酶（DDC），该酶负责将L-多巴转化为多巴胺。这种抑制作用会减少儿茶酚胺的合成。然而，其主要的降压作用并非源于外周DDC抑制，而是源于其转化为α-甲基肾上腺素后发挥的中枢α2-肾上腺素能激动剂活性。其作为DDC抑制剂的体外活性已得到充分表征，ED50为21.8 mg/kg。

水合甲基多巴（L-(-)-α-甲基多巴水合物；200 mg/kg；腹腔注射）可减轻狄氏剂给药后两小时内的高血糖反应[2]。
体内研究表明，倍半水合甲基多巴是一种有效的降压药。它口服后吸收良好，给药后4-6小时达到峰值效应。它通过激活中枢α2-肾上腺素能受体降低外周血管阻力，从而降低血压。它还具有镇静作用。其降压效果呈剂量依赖性，常与其他降压药联合使用以达到最佳血压控制效果。由于其良好的安全性，它尤其适用于妊娠期高血压患者。

甲基多巴的体外酶/受体结合研究包括多巴脱羧酶 (DDC) 抑制试验。标准方案使用重组或组织来源的 DDC 酶与 L-DOPA 底物在递增浓度的甲基多巴存在下孵育，并通过高效液相色谱法 (HPLC) 或荧光法测定多巴胺的生成量。计算 IC50 或 Ki 值。对于受体结合，使用来自脑组织或表达 α2-肾上腺素能受体的细胞膜，通过放射性配体结合试验，例如使用 [3H]-可乐定等标记配体来确定亲和力。

由于甲基多巴的主要作用机制需要在大脑中进行代谢转化，而简单的细胞培养系统难以很好地模拟这一过程，因此体外细胞试验并不常用。然而，利用神经元细胞系的研究可以评估甲基多巴或其代谢产物对儿茶酚胺合成或受体信号传导的影响。细胞毒性和细胞活力检测用于评估安全性。对于DDC抑制剂，可以采用基于细胞的检测方法，测量表达DDC的细胞中L-DOPA产生的多巴胺。

动物/疾病模型： 60日龄雄性大鼠[2]
剂量： 200 mg/kg
给药途径： 腹腔注射 (ip)
实验结果： 给药后30分钟内，暴露于狄氏剂的大鼠血浆葡萄糖浓度降低了24%。
甲基多巴倍半水合物的体内动物研究采用高血压啮齿动物模型（例如，自发性高血压大鼠、DOCA-盐诱导的高血压大鼠）。动物经口服或腹腔注射给予甲基多巴，并通过尾套式血压计或遥测法测量血压。建立剂量-反应关系，并与赋形剂或参考抗高血压药物进行比较。可进行脑和外周组织中儿茶酚胺水平的生化分析，以确认靶点结合情况。标准流程包括监测镇静作用和其他行为影响。

吸收、分布和排泄
口服甲基多巴酸后，在胃肠道内不能完全吸收。在健康个体中，无活性的D-异构体比有活性的L-异构体更难吸收。甲基多巴酸的平均生物利用度为25%，范围为8%至62%。口服剂量约有50%被吸收，达峰时间（Tmax）约为3至6小时。约70%的吸收甲基多巴酸以原药（24%）和α-甲基多巴酸单-O-硫酸酯（64%）的形式经尿液排出，但存在个体差异。3-O-甲基-α-甲基多巴酸约占尿液排泄量的4%。其他代谢产物，例如3,4-二羟基苯丙酮、α-甲基多巴胺和3-O-甲基-α-甲基多巴胺，也会经尿液排出。未吸收的药物以原形化合物的形式经粪便排出。口服给药后，药物基本在36小时内排出体外。由于肾功能衰竭患者的药物排泄减少，药物及其代谢产物可能蓄积，从而导致这些患者出现更显著、更持久的降压作用。表观分布容积为0.19～0.32升/公斤，总分布容积为0.41～0.72升/公斤。由于甲基多巴酸是脂溶性的，它可以穿过胎盘屏障，出现在脐带血和母乳中。正常人的肾清除率约为 130 ml/min，而肾功能不全患者的肾清除率降低。(14) 高血压患者口服 C-甲基多巴酸后，尿液和粪便中的回收率相等。粪便中的产物为未代谢的甲基多巴酸，尿液中的产物为甲基多巴酸及其硫酸乙酯，以及少量 3-O-甲基甲基多巴酸和甲基多巴胺。甲基多巴酸可透过胎盘屏障……甲基多巴酸可部分经胃肠道吸收。吸收率因人而异，即使是同一患者，每日吸收率也可能不同，但通常约有 50% 的口服剂量被吸收。

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代谢/代谢物
甲基多巴酸的两种异构体经历不同的代谢途径。L-α-甲基多巴酸生物转化为其药理活性代谢物α-甲基去甲肾上腺素。甲基多巴酸在肝脏中广泛代谢，产生血浆中的主要循环代谢物——α-甲基多巴酸单-O-硫酸酯。其他代谢物包括3-O-甲基-α-甲基多巴酸、3,4-二羟基苯丙酮、α-甲基多巴胺和3-O-甲基-α-甲基多巴胺。这些代谢物在肝脏中进一步结合形成硫酸盐结合物。静脉给药后，最主要的代谢物是α-甲基多巴胺和二羟基苯丙酮的葡萄糖醛酸苷，以及其他几种未鉴定的代谢物。甲基多巴酸的非活性异构体D-α-甲基多巴酸也会代谢为少量3-O-甲基-α-甲基多巴酸和3,4-二羟基苯丙酮。然而，不会生成胺类化合物（α-甲基多巴胺和3-O-甲基-α-甲基多巴胺）。甲基多巴酸在人体内会生成3,4-二羟基-α-甲基苯乙胺、3,4-二羟基-α-甲基-L-苯丙氨酸-O-硫酸酯和4-羟基-3-甲氧基-α-甲基-L-苯丙氨酸。（摘自表格）甲基多巴酸在小鼠和兔脑内发生脱羧和β-羟基化反应，生成α-甲基去甲肾上腺素。……腹腔注射到大鼠体内后，(14)C-甲基多巴酸会随尿液排出。其代谢产物包括：3-O-甲基-甲基多巴酸（14%）、甲基多巴酸及其结合物（2%）、3-O-甲基-甲基多巴酸及其结合物（6%）、3-甲氧基-4-羟基苯丙酮（6%）和3,4-二羟基苯丙酮（10%）。
α-甲基多巴酸代谢综述。
主要在肝脏代谢。已知的尿代谢产物包括：α-甲基多巴酸单-O-硫酸盐；3-O-甲基-α-甲基多巴酸；3,4-二羟基苯丙酮；α-甲基多巴酸；3-O-甲基-α-甲基多巴酸及其结合物。
排泄途径：甲基多巴酸代谢广泛。已知的尿代谢产物包括：α-甲基多巴酸单-O-硫酸盐； 3-O-甲基-α-甲基多巴酸；3,4-二羟基苯丙酮；α-甲基多巴胺；3-O-甲基-α-甲基多巴胺及其结合物。约70%的吸收药物以甲基多巴酸及其单-O-硫酸盐结合物的形式经尿液排出。甲基多巴酸可透过胎盘屏障，存在于脐带血和母乳中。半衰期：甲基多巴酸的血浆半衰期为105分钟。静脉给药后，甲基多巴酸的血浆半衰期为90至127分钟。该药物……的消除半衰期约为2小时。……在肾功能衰竭患者中，甲基多巴酸的半衰期延长至4-6小时。静脉给药后，该药物从血浆中的清除呈双相性，末端消除半衰期约为2小时。肾脏排泄约占血浆中药物清除量的三分之二。在肾功能严重受损的患者中，仅约50%的药物在早期阶段（半衰期=3.5小时）排出，长期用药可能导致药物蓄积……个体之间以及同一患者在不同日期，药物总吸收量和代谢物在尿液中的分布可能存在显著差异。甲基多巴的药代动力学特性包括良好的口服吸收，给药后2-4小时达到血浆峰浓度。它通过大中性氨基酸转运蛋白进入大脑。在中枢神经系统中，它代谢为α-甲基去甲肾上腺素和α-甲基肾上腺素，这两种活性代谢物是其发挥降压作用的活性代谢物。药物主要通过肾脏排泄原药及其代谢物来清除。其半衰期约为 1.5-2 小时，但由于其代谢物的持续活性，其药效作用持续时间更长。

毒性概述
鉴别：甲基多巴酸盐为无色或近无色晶体，或白色至淡黄色细粉，可能含有易碎碎片。微溶于水和乙醇；几乎不溶于氯仿和乙醚；溶于稀矿物酸。几乎不溶于常用有机溶剂。适应症：用于治疗中度至重度高血压，通常与利尿剂或β受体阻滞剂联合使用。甲基多巴酸盐也曾用于治疗严重的运动障碍。人体暴露：主要风险和靶器官：急性过量：靶器官为中枢神经系统和心血管系统。主要风险包括低血压、心动过缓、心律失常和体温过低。慢性中毒和不良反应：靶器官为中枢神经系统、心血管系统、肝脏、胰腺和免疫系统。急性：嗜睡、昏迷、低血压、心动过缓、口干、房室传导阻滞和体温过低。慢性：中枢神经系统反应：镇静、帕金森综合征、舞蹈手足徐动症、头痛和眩晕。心血管系统反应：心动过缓、颈动脉窦过敏反应延长、心肌炎、心包炎、心绞痛加重、体位性低血压、一度房室传导阻滞。胃肠道反应：腹泻、结肠炎、口干、黑舌、可逆性吸收不良、胰腺炎。肝脏疾病：肝炎。过敏反应：皮疹、荨麻疹、湿疹、苔藓样皮疹。血液系统反应：Coombs试验阳性、白细胞减少、溶血。禁忌症：活动性肝病，例如急性肝炎和活动性肝硬化。甲基多巴不推荐用于嗜铬细胞瘤患者。极少数情况下，患有严重双侧脑血管疾病的患者在接受甲基多巴治疗期间可能会出现不自主舞蹈手足徐动症；这些患者应避免使用甲基多巴。患有晚期动脉粥样硬化的老年患者应减少甲基多巴的剂量，以避免晕厥。肾功能受损或抑郁症患者应谨慎使用甲基多巴。据报道，甲基多巴会加重卟啉症。口服给药：可能会有意服用高剂量。口服后，甲基多巴通过主动氨基酸转运吸收。甲基多巴在胃肠道的吸收不完全，且个体差异很大。口服生物利用度个体差异很大（50%）。血浆峰浓度在2至3小时后出现。甲基多巴的血浆浓度与其临床疗效无关。甲基多巴酸可穿过胎盘屏障。甲基多巴酸可穿过血脑屏障。甲基多巴酸进入中枢神经系统显然是一个主动转运过程。甲基多巴酸部分与多种物质结合，主要是甲基多巴酸-O-硫酸盐。除肾功能衰竭患者外，这种主要代谢物对治疗效果的贡献可能很小。其他代谢物包括甲基多巴胺、甲基去甲肾上腺素和O-甲基化化合物。甲基多巴酸经肾脏排泄。其消除呈阶段性。95%的药物在初始阶段被消除，半衰期为0.21小时。在第二阶段，平均半衰期为1.28小时。25%的未代谢甲基多巴酸在24小时内经尿液排出。甲基多巴酸可降低血管阻力。口服给药后6至8小时，动脉血压出现最显著的下降。与利尿剂、其他降压药和全身麻醉剂合用可加重低血压。甲基多巴与地高辛合用可能导致症状性窦性心动过缓。甲基多巴与碳酸锂合用似乎会诱发锂中毒症状。与非甾体抗炎药 (NSAIDs) 合用可降低甲基多巴的疗效。中枢神经系统抑制剂，包括酒精和麻醉性镇痛药，可增强甲基多巴的降压作用，甚至达到危险水平。甲基多巴与镇静剂、催眠药、安定剂或其他中枢神经系统抑制剂合用可能进一步抑制中枢神经系统。甲基多巴酯的降压作用可能被苯丙胺和其他拟交感神经药物、单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药抑制。甲基多巴酯可能增强甲苯磺丁脲的降血糖作用。甲基多巴酯与抗凝剂合用时可能延长凝血酶原时间。甲基多巴酯可能降低麻黄碱的作用，因为它会降低交感神经末梢的去甲肾上腺素水平。甲基多巴酯与氟哌啶醇和氯丙嗪合用可能导致精神运动迟缓、记忆力减退和注意力不集中。甲基多巴酯与单胺氧化酶抑制剂合用可能导致头痛和高血压。其他副作用包括镇静、头痛、疲劳、嗜睡、抑郁、思维迟钝、注意力不集中、记忆力减退、噩梦、恶心、口干、鼻塞、头晕、眩晕、水肿、性功能障碍、体重增加、体位性低血压伴头晕。其他副作用还包括乳房增大、溢乳、高泌乳素血症、黑舌或舌炎、唾液腺炎症、胰腺炎、感觉异常、贝尔氏麻痹、帕金森综合征、腹泻、便秘、发热、关节痛、肌痛、尿毒症、心肌炎、心绞痛加重、心动过缓和房室传导阻滞。静脉注射盐酸甲多巴酯后曾观察到反常升压反应。突然停用口服药物后曾有反弹性高血压的报道。据报道，该药物可引起血小板减少症、白细胞减少症、粒细胞减少症、溶血性贫血，以及发热、黄疸和肝损伤。其他不良反应包括系统性红斑狼疮样综合征、皮疹、荨麻疹、湿疹和角化过度。罕见的中枢神经系统不良反应包括可逆性轻度精神病、抑郁和视力模糊。尽管其作用机制尚未完全阐明，但其降压作用可能与其对中枢神经系统的影响有关。甲基多巴酸在中枢神经系统中转化为代谢物α-甲基去甲肾上腺素，后者刺激中枢抑制性α-肾上腺素能受体，从而降低交感神经张力、总外周阻力和血压。血浆肾素活性降低以及中枢和外周去甲肾上腺素和血清素生成的抑制也可能有助于该药物的降压作用，尽管这并非其主要作用机制。该药物通过抑制中枢神经系统和大多数外周组织中二羟基苯丙氨酸（DOPA，去甲肾上腺素的前体）和5-羟色氨酸（5-HTP，血清素的前体）的脱羧作用来实现降压效果。

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毒性数据
LD50：>1.5 g/kg（口服，小鼠）（A308）
LD50：>1.5 g/kg（口服，大鼠）（A308）

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相互作用
据报道，左旋多巴可增强甲基多巴酸盐在人体内的降压作用。据报道，甲基多巴酸的急性降压作用可通过预先使用托沙平、丙咪嗪或脑室内注射托沙平消除。6-羟基多巴，其作用可被单胺氧化酶抑制剂反式环丙胺增强。低血压……可通过脑室内注射小剂量酚妥拉明阻断……据报道，甲基多巴酸可增强苯丙胺诱导的小鼠多动症……据报道，苯巴比妥与甲基多巴酸合用时可诱导甲基多巴酸的代谢。相关药物——其他巴比妥类药物预计具有与苯巴比妥类似的作用。有关甲基多巴酸相互作用的更完整数据（共18种），请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：5000 mg/kg
大鼠腹腔注射LD50：300 mg/kg
小鼠腹腔注射LD50：150 mg/kg
小鼠静脉注射LD50：1700 mg/kg
有关甲基多巴酸酯（共6种）非人类毒性值的更完整数据，请访问HSDB记录页面。
甲基多巴倍半水合物的毒理学数据表明，其在治疗剂量下通常耐受性良好。常见副作用包括镇静、嗜睡、口干和体位性低血压。不常见但严重的副作用包括肝毒性、溶血性贫血和药物性狼疮。肝病患者或有溶血性贫血病史的患者应谨慎使用。该药被认为孕期使用安全，是孕妇首选的降压药之一。长期用药期间建议定期监测肝功能和血常规。

[1]. Sweet CS. New centrally acting antihypertensive drugs related to methyldopa and clonidine. Hypertension. 1984;6(5 Pt 2):II51-II56.

[2]. The effects of phenobarbital, atropine, L-alpha-methyldopa, and DL-propranolol on dieldrin-induced hyperglycemia in the adult rat. Toxicol Appl Pharmacol. 1985;78(3):342-350.

治疗用途
甲基多巴酯适用于治疗中度至重度高血压，包括伴有肾病的高血压。/美国产品标签包含/甲基多巴酯与利尿剂联合使用时是一种有效的降压药。甲基多巴酯的常用起始剂量为每次250毫克，每日两次；剂量超过2克似乎没有额外疗效。有关甲基多巴酯治疗用途的更完整数据（共6项），请访问HSDB记录页面。药物警告：有肝病史或肝功能受损的患者应谨慎使用甲基多巴酯。不建议嗜铬细胞瘤患者使用。活动性肝病（例如急性肝炎和活动性肝硬化）患者以及因既往使用甲基多巴酯治疗而出现肝功能异常或溶血性贫血且直接抗球蛋白试验（Coombs试验）呈阳性的患者禁用甲基多巴酯。服用单胺氧化酶抑制剂 (MAO 抑制剂) 的患者禁用甲基多巴。接受甲基多巴治疗并进行透析的患者，由于药物会通过透析清除，因此透析后偶有高血压发生。据报道，约 10-20% 的甲基多巴治疗患者在治疗 6-12 个月后会出现直接抗球蛋白试验（Coombs 试验）阳性。这种现象与剂量相关，每日服用 1 克或更少甲基多巴的患者发生率最低。对于大多数患者而言，甲基多巴治疗相关的 Coombs 试验阳性并无临床意义。停药后，Coombs 试验阳性结果通常会在数周至数月内转阴，一般在 6 个月内。溶血性贫血的发生率较低，但已有两例因甲基多巴引起的溶血性贫血死亡的报道。如果出现贫血或库姆斯试验阳性，应进行适当的实验室检查以确定是否存在溶血；如果存在溶血性贫血的证据，则应停用该药物。单独停用该药物或开始使用皮质类固醇治疗可以缓解甲基多巴酯引起的溶血性贫血。
服用甲基多巴酯的患者常见鼻塞。服用该药物的男性常见性欲减退和勃起功能障碍。有关甲基多巴酯的更完整数据（共16项），请访问HSDB记录页面。

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药效学
甲基多巴酯的降压作用主要由其药理活性代谢物α-甲基去甲肾上腺素介导，后者作为中枢抑制性α-肾上腺素能受体的激动剂发挥作用。 α-肾上腺素能受体的刺激可降低外周交感神经张力，从而降低动脉血压。甲基多巴酸盐可导致组织中血清素、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的浓度净下降。总体而言，甲基多巴酸盐可降低站立位血压，尤其是在仰卧位时，但症状性体位性低血压较为罕见。甲基多巴酸盐可降低血浆肾素活性，但对肾小球滤过率、肾血流量或滤过分数的影响可忽略不计。它对心脏功能没有直接影响，但部分患者可能出现心动过缓。口服后，大多数患者在12至24小时内即可感受到降压作用，血压最大降幅出现在4至6小时内。停药后，血压会在24至48小时内恢复至治疗前水平。静脉注射后，甲基多巴的降压作用可持续约10至16小时。甲基多巴倍半水合物是一种成熟的抗高血压药物，具有悠久的临床应用历史。它以商品名Aldomet上市，主要用于治疗高血压。其作为一种中枢性α2-肾上腺素能激动剂的作用机制，使其在众多抗高血压药物中独树一帜。它尤其因其在妊娠期的安全性而备受推崇，常被用作妊娠期高血压的一线药物。它以口服片剂形式提供，通常每日服用两到三次。随着新型抗高血压药物的出现，其使用量有所下降，但它仍然是一种重要的治疗选择。

C20H32N2O11

476.47

476.2

41372-08-1

Methyldopa;555-30-6;Methyldopa hydrochloride;884-39-9

38853

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

441.6±45.0 °C at 760 mmHg

>300 °C(lit.)

220.9±28.7 °C

0.0±1.1 mmHg at 25°C

1.635

0.13

113.01

4

5

3

15

246

1

C[C@](CC1=CC(=C(C=C1)O)O)(C(=O)O)N

CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N

InChI=1S/C10H13NO4/c1-10(11,9(14)15)5-6-2-3-7(12)8(13)4-6/h2-4,12-13H,5,11H2,1H3,(H,14,15)/t10-/m0/s1

(2S)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid

Methyldopa; Hyperpax; Aldomet

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~25 mg/mL (~104.94 mM)
H2O : ~1 mg/mL (~4.20 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。