MG149

别名: MG-149; MG 149; MG149; MG149; MG 149; MG-149; 2-(4-heptylphenethyl)-6-hydroxybenzoic acid; 2-[2-(4-heptylphenyl)ethyl]-6-hydroxybenzoic acid; Tip60 HAT inhibitor; CHEMBL1215739; Tip-60 HAT inhibitor MG149 抑制剂;2-[2-(4-庚基苯基)乙基]-6-羟基苯甲酸;MG 149
目录号: V2520 纯度: ≥98%
MG-149 (MG149) 是一种新型、有效、选择性组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 抑制剂,具有抗癌活性。
MG149 CAS号: 1243583-85-8
产品类别: Histone Acetyltransferase
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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纯度: ≥98%

产品描述
MG-149 (MG149) 是一种新型、有效、选择性的组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 抑制剂,具有抗癌活性。它抑制 HAT,Tip60 和 MOF 的 IC50 分别为 74 μM 和 47 μM。它对 PCAF 和 p300 (IC50 >200 uM) 几乎没有作用。对接研究(分子模型)表明,MG 149 对 Tip60 的抑制作用与 Tip60 的 Ac-CoA 结合口袋中的 Ac-CoA 具有竞争性。 MG 149 还使用生物素化组蛋白 H3 或组蛋白 H4 肽作为底物抑制 HeLa 细胞核提取物中 HAT 的活性。研究发现,与组蛋白 H4 相比,它对组蛋白 H3 的作用更有效。
生物活性&实验参考方法
靶点
histone acetyltransferase (HAT); CBP/p300; TIP60
体外研究 (In Vitro)
MG 149(Tip60 HAT 抑制剂)在 200 μM 时可抑制大约 90% 的 Tip60 活性,但对 p300 和 PCAF 没有抑制作用。 MG 149 本质上与 Ac-CoA 竞争,但不与组蛋白底物竞争。 MG 149 的 HAT 抑制实验表明,两种药物均强烈抑制不同位置核提取物中的 HAT 活性 (p < 0.05) [1]。
体内研究 (In Vivo)
MYST1抑制剂MG149的给药缓解了小鼠的AKI[2]。
MG149抑制MYST1可减轻小鼠急性肾损伤[2]
最后,我们试图解决系统性抑制小鼠Myst1活性是否会在AKI模型中产生有益作用的问题。为此,在诱导AKI之前,C57/BL6小鼠被腹膜注射MG149。MG149给药显著缓解了IR诱导的AKI,这可以从血浆BUN(图7A)和肌酐(图7B)水平的降低中得到证明。肾切片的H&E染色为MG149的保护作用提供了额外的支持,表明接受MG149的小鼠表现出更少的铸型和更少的广泛肾小管坏死(图7C)。DHE染色证实,MG149注射液抑制了ROS的产生(图7D),同时抑制了肾脏中Nox基因的表达水平(图7E,F)。我们再次在LPS诱导的AKI模型中测试了MG149给药的效果。与IR模型相似,注射MG149可显著减轻LPS相关的肾损伤,如血浆BUN(图S4A)和肌酐(图S4B)水平、ROS染色(图S4C)和Nox表达定量(图S4D、S4E)所示。综上所述,MG149对MYST1的抑制可能在体内保护急性肾损伤。
酶活实验
生化抑制试验[1]
在30°C下,在30µL的反应体积内进行放射性同位素标记的乙酰转移酶测定。反应缓冲液含有pH 8.0的50 mM HEPES、0.1 mM EDTA、50µg/mL BSA、1 mM二硫苏糖醇、0.1%Triton-X100和2%DMSO。14C标记的Ac-CoA用作乙酰供体。含有组蛋白H4的N端20个氨基酸序列的肽(即H4-20)用作p300和Tip60的底物,含有组蛋白H3的N端30个氨基酸序列(即H3-20)的肽用作PCAF的底物。在30°C下平衡其他组分(Ac-CoA、肽底物和抑制剂)5分钟后,用HAT酶启动HAT反应。速率测量基于初始条件(通常低于限制底物消耗的15%)。反应后,将混合物装载到Waterman P81滤纸上,然后用50mM碳酸氢钠(pH 9.0)洗涤三次。将纸风干,通过液体闪烁计数定量掺入肽底物的放射性量。在所有情况下,从总信号中减去背景乙酰化(在没有酶的情况下)。IC50被确定为抑制一半酶活性的抑制剂的浓度。对于IC50测定,测试了至少七种抑制剂浓度的范围,这些浓度在IC50附近变化至少20倍。所有检测都至少进行了两次,重复的检测结果通常在20%以内。IC50测量的条件为:;对于Tip60测定,反应含有10 nM Tip60、1µM Ac-CoA、100µM H4-20,反应时间为7分钟;对于PCAF测定,反应包含1 nM PCAF、1µM Ac-CoA和100µM H3-20,反应速度为3.5分钟;对于p300测定,反应含5 nM p300、1µM-Ac-CoA,100µM H4-20,反应时间为5分钟;对于MOF测定,反应涉及1 nM MOF、1µM-Ac-CoA或100µM H8-20,反应距离为5分钟。抑制剂筛选条件如图1的图例所示。
细胞实验
使用Dignam等人描述的程序从HeLa细胞或不同脑区的组织样本中制备核提取物。使用ELISA测定法测定核提取物中的HAT活性,其中使用steptavidin-biotin连接固定生物素化的组蛋白H3肽(aa 1至21,Anaspec–61702)或组蛋白H4肽(aa 2-24, 12-372)。如前所述进行ELISA。酶反应缓冲液含有0.01%Triton X-100、0.1 mM EDTA、50µg/mL BSA、1mM DTT和50 mM HEPES pH 7.4。核提取物根据蛋白质浓度进行标准化。酶反应中HeLa核提取物的最终蛋白质浓度为2.5µg/mL。对于脑组织样本的核提取物,浓度为40µg/mL。酶反应的反应时间为15分钟[1]。
动物实验
Myeloid-specific MRTF-A mice were bred by crossing the Mrtfaf/f strain (exons 9–14 were floxed) with a Lyz2-Cre strain. All strains used in this study were in a C57/BL6 background. For the ischemia-reperfusion model, 6–8 week-old male mice were anesthetized with ketamine. The renal pedicle was clamped with nontraumatic microaneurysm clamps. Clamps were removed after 45 min. Body temperature was controlled at 37 °C throughout the procedure. The mice were sacrificed 48 h later. For the septicemia model, 6–8 week-old male mice were injected peritoneally with LPS (25 mg/kg) and sacrificed 24 h later. Plasma creatinine levels, BUN levels, and proteinuria were measured using commercially available kits per manufacturer recommendations. In certain experiments, CCG-1423 or MG149 was injected peritoneally every other day for two weeks prior to the induction of AKI. CCG-1423 (1 mg/kg) and MG149 (1 mg/kg) were used. Staining and quantification were performed in a double-blinded fashion based on a previously published protocol[2].
参考文献
[1]. 6-alkylsalicylates are selective Tip60 inhibitors and target the acetyl-CoA binding site. Eur J Med Chem. 2012 Jan;47(1):337-44.
[2]. Myocardin-related transcription factor A (MRTF-A) contributes to acute kidney injury by regulating macrophage ROS production. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018 Oct;1864(10):3109-3121
其他信息
Histone acetyltransferases are important enzymes that regulate various cellular functions, such as epigenetic control of DNA transcription. Development of HAT inhibitors with high selectivity and potency will provide powerful mechanistic tools for the elucidation of the biological functions of HATs and may also have pharmacological value for potential new therapies. In this work, analogs of the known HAT inhibitor anacardic acid were synthesized and evaluated for inhibition of HAT activity. Biochemical assays revealed novel anacardic acid analogs that inhibited the human recombinant enzyme Tip60 selectively compared to PCAF and p300. Enzyme kinetics studies demonstrated that inhibition of Tip60 by one such novel anacardic acid derive, 20, was essentially competitive with Ac-CoA and non-competitive with the histone substrate. In addition, these HAT inhibitors effectively inhibited acetyltransferase activity of nuclear extracts on the histone H3 and H4 at micromolar concentrations.[1]
A host of pathogenic factors induce acute kidney injury (AKI) leading to insufficiencies of renal function. In the present study we evaluated the role of myocardin-related transcription factor A (MRTF-A) in the pathogenesis of AKI. We report that systemic deletion of MRTF-A or inhibition of MRTF-A activity with CCG-1423 significantly attenuated AKI in mice induced by either ischemia-reperfusion or LPS injection. Of note, MRTF-A deficiency or suppression resulted in diminished renal ROS production in AKI models with down-regulation of NAPDH oxdiase 1 (NOX1) and NOX4 expression. In cultured macrophages, MRTF-A promoted NOX1 transcription in response to either hypoxia-reoxygenation or LPS treatment. Interestingly, macrophage-specific MRTF-A deletion ameliorated AKI in mice. Mechanistic analyses revealed that MRTF-A played a role in regulating histone H4K16 acetylation surrounding the NOX gene promoters by interacting with the acetyltransferase MYST1. MYST1 depletion repressed NOX transcription in macrophages. Finally, administration of a MYST1 inhibitor MG149 alleviated AKI in mice. Therefore, we data illustrate a novel epigenetic pathway that controls ROS production in macrophages contributing to AKI. Targeting the MRTF-A-MYST1-NOX axis may yield novel therapeutic strategies to combat AKI.[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C22H28O3
分子量
340.46
精确质量
340.204
元素分析
C, 77.61; H, 8.29; O, 14.10
CAS号
1243583-85-8
相关CAS号
1243583-85-8;
PubChem CID
49864204
外观&性状
Typically exists as White to off-white solids at room temperature
LogP
5.388
tPSA
57.53
SMILES
O([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1C(=O)O[H])C([H])([H])C([H])([H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H]
InChi Key
WBHQYBZRTAEHRR-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H28O3/c1-2-3-4-5-6-8-17-11-13-18(14-12-17)15-16-19-9-7-10-20(23)21(19)22(24)25/h7,9-14,23H,2-6,8,15-16H2,1H3,(H,24,25)
化学名
2-[2-(4-heptylphenyl)ethyl]-6-hydroxybenzoic acid
别名
MG-149; MG 149; MG149; MG149; MG 149; MG-149; 2-(4-heptylphenethyl)-6-hydroxybenzoic acid; 2-[2-(4-heptylphenyl)ethyl]-6-hydroxybenzoic acid; Tip60 HAT inhibitor; CHEMBL1215739; Tip-60 HAT inhibitor
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 68 mg/mL (199.7 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol: N/A
溶解度 (体外实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (8.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (8.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 27.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中,混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.9372 mL 14.6860 mL 29.3720 mL
5 mM 0.5874 mL 2.9372 mL 5.8744 mL
10 mM 0.2937 mL 1.4686 mL 2.9372 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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