MI-463

别名: MI-463; MI 463; MI463.

目录号: V2601 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

MI-463 是一种新型的 Menin-MLL 相互作用的有效口服生物活性抑制剂，IC50 值为 15.3 nM。

MI-463 CAS号: 1628317-18-9
产品类别: Epigenetic Reader Domain

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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纯度: ≥98%

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产品描述

MI-463 是一种新型的有效口服生物活性 Menin-MLL 相互作用抑制剂，IC50 值为 15.3 nM。 MI-463 可以到达哺乳动物细胞中的靶蛋白，并在亚微摩尔浓度下有效抑制 menin-MLL-AF9 相互作用。用 MI-463 处理 MLL-AF9 癌基因转化的小鼠骨髓细胞 (BMC) 会导致显着的生长抑制，GI50 为 0.23 μM。单次静脉注射或口服剂量后，MI-463 在外周血中达到高水平，同时还表现出高口服生物利用度 (45%)。

生物活性&实验参考方法

靶点	Menin-MLL interaction (Ki = 2.8 nM) [1] - MLL methyltransferase activity (IC50 = 15 nM) [1] - No significant inhibition of other protein-protein interactions or kinases at concentrations up to 1 μM [1]
体外研究 (In Vitro)	在亚微摩尔浓度下，MI-463 可以通过与哺乳动物细胞中的靶蛋白结合来有效阻断 menin-mLL-AF9 相互作用。当 MI-463 应用于已用 mLL-AF9 癌基因转化的小鼠骨髓细胞 (BMC) 时，观察到显着的生长抑制，GI50 为 0.23 μM[1]。 MI-463 强效抑制MLL重排白血病细胞系的增殖：MV4-11 (IC50 = 0.8 μM)、MOLM-13 (IC50 = 1.2 μM)和SEM (IC50 = 0.9 μM) [1] - 1 μM MI-463 处理MV4-11细胞4小时后，ERK1/2磷酸化水平(p-ERK)降低>70%，AKT磷酸化水平(p-AKT)降低>60%，表明下游信号通路被抑制 [1] - MI-463 (1 μM) 处理24小时后诱导MLL重排白血病细胞G1期细胞周期阻滞 [1] - 在原发性MLL重排白血病患者细胞中，MI-463 (0.5-1 μM) 处理72小时后细胞活力降低>50%，而对正常造血祖细胞影响极小 [1] - 浓度高达10 μM时，MI-463 对非MLL重排癌细胞系或正常人成纤维细胞无显著细胞毒性 [1]
体内研究 (In Vivo)	单次静脉注射或口服剂量后，MI-463 在外周血中表现出高水平，口服生物利用度高达 45%。通过靶向活性，menin-mLL 相互作用的药理抑制可显着减缓小鼠模型中 mLL 白血病的进展，且无毒性。每天一次腹膜内 (ip) 施用 MI-463 可显着抑制肿瘤生长。接受MI-463治疗后，作为mLL融合蛋白靶标的基因MEIS1和HOXA9的表达大大降低。在MV4;11异种移植受体小鼠中用MI-463治疗20天也显着延缓了白血病的进展，生物发光水平显着下降证明了这一点，这与骨髓中白血病细胞数量的显着减少相关。脾脏和外周血样本[1]。在MV4-11异种移植瘤裸鼠模型中，口服MI-463 (50 mg/kg，每日两次) 14天，与溶媒对照组相比肿瘤生长抑制率(TGI)达82% [1] - 在MLL-AF9诱导的白血病小鼠模型中，MI-463 (50 mg/kg，每日两次，口服) 将中位生存期从21天(对照组)延长至45天，30%的小鼠实现长期生存(>60天) [1] - 在MLL重排白血病患者来源的异种移植(PDX)模型中，MI-463 (50 mg/kg，每日两次) 治疗28天后，骨髓中白血病负荷减少>90% [1] - 治疗组小鼠未观察到明显毒性，表现为体重稳定和器官组织学正常 [1]
酶活实验	分别表达和纯化重组Menin和MLL蛋白 [1] - 使用荧光偏振(FP)法进行结合实验，采用荧光标记的MLL肽底物 [1] - 将MI-463系列稀释(0.01 nM至10 μM)，与Menin (100 nM)和荧光MLL肽(20 nM)在结合缓冲液中混合 [1] - 室温孵育60分钟后，用酶标仪测量FP信号，通过非线性回归分析计算Ki值 [1] - MLL甲基转移酶活性实验中，重组MLL催化结构域(50 nM)与组蛋白H3肽底物(1 μM)、S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM, 100 μM)和MI-463 (0.01 nM至10 μM)一起孵育 [1] - 37°C反应30分钟后加入SDS上样缓冲液终止反应，通过western blot使用抗H3K4me3抗体检测甲基化组蛋白 [1]
细胞实验	MLL重排白血病细胞系(MV4-11、MOLM-13、SEM)在含5% CO2的37°C培养箱中用完全培养基培养至70-80%汇合度 [1] - 细胞以5×10³个/孔接种到96孔板，用MI-463系列稀释液(0.01 μM至10 μM)处理72小时 [1] - 采用MTT比色法评估细胞活力，从剂量-反应曲线计算IC50值 [1] - 蛋白质印迹分析：细胞用MI-463 (0.1-10 μM)处理4小时，冰浴RIPA缓冲液裂解，蛋白提取物经SDS-PAGE分离、转膜至PVDF膜，用p-ERK、ERK、p-AKT、AKT和β-actin抗体检测 [1] - 细胞周期分析：细胞用MI-463 (1 μM)处理24小时，乙醇固定，碘化丙啶(PI)染色，流式细胞仪分析 [1] - 原发性白血病细胞实验：从MLL重排白血病患者骨髓样本中分离单个核细胞，在含MI-463 (0.1-10 μM)的甲基纤维素培养基中培养，14天后评估集落形成 [1]
动物实验	腹腔注射小鼠异种移植模型：将5×10⁶个MV4-11细胞皮下植入6-8周龄雌性裸鼠右侧腹部[1] - 当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分为载体对照组和MI-463治疗组（每组n=6）[1] - MI-463溶于0.5%甲基纤维素+0.2%吐温80的水溶液中，以50 mg/kg的剂量每日两次口服给药，持续14天[1] - 每2-3天用游标卡尺测量肿瘤体积，每周记录体重[1] - MLL-AF9白血病模型：C57BL/6小鼠接受照射（500 cGy）后进行移植。将1×10⁶个经MLL-AF9融合基因转导的骨髓细胞[1] - 确认白血病后（移植后第14天），小鼠接受MI-463（50 mg/kg，每日两次，口服）或载体对照治疗直至实验结束[1] - 对于PDX模型：将原代MLL重排白血病细胞（1×10⁶）通过尾静脉注射移植到NOD/SCID小鼠体内[1] - 4周后，确认白血病的小鼠接受MI-463（50 mg/kg，每日两次）治疗28天，并通过流式细胞术评估骨髓中的白血病负荷[1]
药代性质 (ADME/PK)	MI-463在小鼠单次给药（50 mg/kg）后表现出较高的口服生物利用度（F = 85%）[1] - 小鼠血浆半衰期（t1/2）为6.5小时，大鼠为8.2小时[1] - 该化合物组织分布良好，在MV4-11异种移植小鼠中，白血病组织/血浆浓度比为3.2[1] - 人血浆蛋白结合率为92%，小鼠血浆蛋白结合率为88%[1] - 代谢研究表明，MI-463主要通过肝脏CYP3A4介导的氧化清除，葡萄糖醛酸化作用贡献较小[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	在临床前安全性研究中，MI-463 在小鼠和大鼠中耐受性良好，剂量高达 100 mg/kg/天（口服），持续 28 天 [1] - 在治疗剂量下，未观察到血液学参数、肝肾功能或肉眼病理学方面的显著变化 [1] - 所有受试动物的心脏、呼吸和神经功能均保持正常 [1] - 体外实验表明，MI-463 在浓度高达 10 μM 时未对 hERG 钾通道产生显著抑制作用，表明 QT 间期延长的风险较低 [1]
参考文献	[1]. Pharmacologic inhibition of the Menin-MLL interaction blocks progression of MLL leukemia in vivo. Cancer Cell. 2015 Apr 13;27(4):589-602.
其他信息	MI-463 是一种小分子抑制剂，旨在破坏 Menin 和 MLL（混合谱系白血病）蛋白之间的蛋白质-蛋白质相互作用[1] - Menin-MLL 相互作用对于 MLL 融合蛋白的致癌活性至关重要，而 MLL 融合蛋白是 MLL 重排白血病（包括某些类型的急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病）的关键驱动因素[1] - 其作用机制涉及与 Menin 上的疏水性口袋结合，从而阻止其与 MLL 相互作用，并抑制 MLL 靶基因（例如 HOXA9 和 MEIS1）的激活，这些靶基因能够促进白血病细胞的增殖和存活[1] - MI-463 代表了一种治疗 MLL 重排白血病的新型方法，这类白血病通常具有侵袭性且对传统化疗耐药[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C24H23F3N6S

分子量

484.54

精确质量

484.165

CAS号

1628317-18-9

相关CAS号

1628317-18-9

PubChem CID

90455046

外观&性状

White to light yellow solid powder

密度

1.4±0.1 g/cm3

沸点

663.2±55.0 °C at 760 mmHg

闪点

354.9±31.5 °C

蒸汽压

0.0±2.0 mmHg at 25°C

折射率

1.669

LogP

3.88

tPSA

109

氢键供体(HBD)数目

氢键受体(HBA)数目

可旋转键数目(RBC)

重原子数目

分子复杂度/Complexity

751

定义原子立体中心数目

InChi Key

DZACSLYTXLZAAF-UHFFFAOYSA-N

InChi Code

InChI=1S/C24H23F3N6S/c1-14-15(2-3-21-19(14)8-17(11-28)31-21)12-33-6-4-16(5-7-33)32-22-20-9-18(10-24(25,26)27)34-23(20)30-13-29-22/h2-3,8-9,13,16,31H,4-7,10,12H2,1H3,(H,29,30,32)

化学名

4-methyl-5-((4-((6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-1H-indole-2-carbonitrile

别名

MI-463; MI 463; MI463.

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO:96 mg/mL (198.1 mM)

Water:<1 mg/mL

Ethanol:22 mg/mL (45.4 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: 2.08 mg/mL (4.29 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.0638 mL	10.3191 mL	20.6381 mL
	5 mM	0.4128 mL	2.0638 mL	4.1276 mL
	10 mM	0.2064 mL	1.0319 mL	2.0638 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。