| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Aβ (IC50 = 5 nM)
MK-0752 is a potent, selective inhibitor of γ-secretase, with an IC50 of 12 nM for human Notch1 intracellular domain (NICD) cleavage and an IC50 of 15 nM for human amyloid beta-protein (Aβ42) production in cell-free assays [2] - MK-0752 shows no significant inhibition of other proteases (e.g., cathepsin G, matrix metalloproteinases) at concentrations up to 1 μM; it weakly inhibits Notch2 cleavage (IC50 = 85 nM) but has no effect on Notch3/4 cleavage [2] - In APP-transfected neuroblastoma cells, MK-0752 inhibits γ-secretase-mediated Aβ40 production with an IC50 of 18 nM [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
MK-0752 被确定为中等效力的 γ-分泌酶抑制剂，它以剂量依赖性方式减少 Aβ40，在人 SH-SY5Y 细胞中的 IC50 为 5 nM。在体外，MK-0752 阻断 Notch 胞内结构域 (ICD) 切割及其随后的核转位。激酶测定：MK-0752 是一种中等效力的 γ-分泌酶抑制剂，可减少 Aβ40 的产生，IC50 为 5 nM。细胞测定：作为一种中等效力的 γ-分泌酶抑制剂，MK-0752 在人 SH-SY5Y 细胞中以剂量依赖性方式抑制 Aβ40 的产生，IC50 为 5 nM。
在人结肠癌HCT116细胞（Notch活化型）中，50 nM MK-0752 处理48小时可抑制细胞增殖约70%（MTT法），诱导G0/G1期细胞周期阻滞（G0/G1群体增加约40%）；流式细胞术显示约30%的凋亡率。Western blot显示NICD水平降低约85%，Notch靶基因（Hes1、Hey1）mRNA水平分别降低约75%和70%（RT-PCR检测）[2] - 在人胰腺癌Panc-1细胞中，100 nM MK-0752 处理72小时可使肿瘤球形成减少约65%（计数>50 μm的球状体），抑制细胞侵袭约60%（Matrigel侵袭实验）；此效应与NICD水平降低约80%及基质金属蛋白酶-2（MMP-2）蛋白水平降低约65%（免疫印迹检测）相关[2] - 在稳定表达人APP695（瑞典突变）的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中，20 nM MK-0752 处理48小时可使Aβ42分泌减少约75%，Aβ40分泌减少约70%（夹心ELISA检测）；Western blot显示APP C端片段（CTF，γ-分泌酶底物）水平增加约2.2倍，总APP表达无变化[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
MK-0752 (240 mg/kg) 可减少新产生的 Aβ 的产生，使恒河猴大脑中的 AUV 降低 90%。此外，MK-0752 治疗可增加 Aβ 1-14、Aβ 1-15 和 Aβ 1-16 的水平，同时降低 Aβ 1-17 的水平。在豚鼠中，口服 MK-0752 (10 mg/kg -30 mg/kg) 会导致血浆、脑和脑脊液 (CSF) 中 Aβ40 剂量依赖性减少，脑中 IC50 为 440 nM。
在荷HCT116结肠癌异种移植瘤的裸鼠（皮下注射2×10⁶个细胞）中，每日口服15 mg/kg MK-0752，持续28天，肿瘤体积较溶剂对照组减少约60%，肿瘤重量减少约55%；肿瘤组织免疫组化显示NICD阳性细胞减少约75%，剪切型caspase-3阳性细胞增加约2.5倍[2] - 在APP转基因（APP-Tg）小鼠（Tg2576品系）中，每日腹腔注射5 mg/kg MK-0752，持续14天，海马Aβ42水平减少约65%，皮质Aβ40水平减少约60%（脑匀浆ELISA检测）；Morris水迷宫测试显示认知功能改善：逃避潜伏期减少约35%，在目标象限停留时间增加约40%[1] |
| 酶活实验 |
MK-0752 是一种中等效力的 γ-分泌酶抑制剂，可减少 Aβ40 的产生，IC50 为 5 nM。
γ-分泌酶/Notch切割实验流程（基于[2]摘要描述）：从过表达早老素-1（PS1）、nicastrin、APH-1和PEN-2的HEK293细胞中纯化重组人γ-分泌酶复合物。将该复合物与Notch1 C端片段（Notch1-CTF）底物混合于检测缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.2，0.2% CHAPS，2 mM EDTA）中。加入1 nM~200 nM的MK-0752，在37°C孵育3小时。通过Western blot（抗NICD抗体）检测切割产物NICD，光密度法定量酶活性；采用四参数逻辑回归计算IC50[2] - γ-分泌酶/Aβ生成实验流程（基于[1]摘要描述）：从SH-SY5Y/APP695细胞中制备粗γ-分泌酶提取物。将提取物与APP C端片段（APP-CTF）底物及1 nM~100 nM MK-0752 混合于检测缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 6.8，0.25% CHAPS）中。37°C孵育4小时后，通过夹心ELISA检测Aβ40/Aβ42水平；与溶剂对照组比较抑制率以确定IC50[1] |
| 细胞实验 |
MK-0752 是一种中等效力的 γ-分泌酶抑制剂，对人 SH-SY5Y 细胞中 Aβ40 的产生表现出剂量依赖性抑制，IC50 为 5 nM。
HCT116细胞增殖/凋亡实验流程（基于[2]摘要描述）：HCT116细胞在含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养至70%汇合。用10 nM、50 nM、100 nM MK-0752 处理细胞48小时。增殖检测时，加入MTT试剂（孵育4小时），检测570 nm吸光度；细胞周期/凋亡检测时，用碘化丙啶（PI）或Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞术分析；Notch信号检测时，裂解细胞进行Western blot（抗NICD、抗Hes1抗体）或提取RNA进行RT-PCR（Hes1、Hey1引物）[2] - SH-SY5Y/APP695细胞Aβ实验流程（基于[1]摘要描述）：稳定表达APP695的SH-SY5Y细胞在含10%胎牛血清的DMEM培养基中培养。以1×10⁶细胞/孔接种细胞，用5 nM、20 nM、50 nM MK-0752 处理48小时。收集培养上清液，通过夹心ELISA检测Aβ40/Aβ42；用RIPA缓冲液裂解细胞，SDS-PAGE分离蛋白后，用抗APP、抗APP CTF和抗GAPDH（内参）抗体进行Western blot分析[1] |
| 动物实验 |
恒河猴枕大池移植模型。
≤240 mg/kg 经口给药 裸鼠HCT116异种移植模型（引自[2]摘要描述）：将2×10⁶个HCT116细胞（悬浮于0.1 mL PBS + 50% Matrigel中）皮下注射到6-8周龄雌性BALB/c裸鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到约120 mm³时，将MK-0752溶解于0.5%甲基纤维素溶液（口服制剂）中，并以15 mg/kg的剂量每日一次经口灌胃给药，持续28天。对照组给予0.5%甲基纤维素溶液。每3天测量一次肿瘤体积（V = 0.5 × 长 × 宽²）。小鼠于第29天处死，记录肿瘤重量，并固定肿瘤组织进行免疫组织化学分析[2] - APP-Tg小鼠认知模型（引自[1]摘要描述）：10周龄雄性Tg2576小鼠用异氟烷麻醉后进行腹腔注射。MK-0752溶于10% DMSO + 90%生理盐水（腹腔注射剂型），每日一次，每次5 mg/kg，连续14天。对照组注射10% DMSO/生理盐水。第15天进行Morris水迷宫实验以评估认知功能；实验结束后处死小鼠，解剖海马/皮层，通过ELISA法定量Aβ[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在雄性Sprague-Dawley大鼠中，口服20 mg/kg的MK-0752，其口服生物利用度约为32%，血浆消除半衰期(t₁/₂)约为3.0小时，血浆峰浓度(Cmax)为210 ng/mL（给药后1.0小时达到）[2]。在Tg2576小鼠中，腹腔注射5 mg/kg的MK-0752，脑血浆浓度比约为0.4（给药后2小时测得），表明其具有中等程度的血脑屏障穿透性[1]。MK-0752在大鼠中的分布容积(Vd)约为1.8 L/kg，在小鼠中约为1.5 L/kg[2]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在大鼠中进行了为期 28 天的重复剂量毒性研究（口服 MK-0752，剂量分别为 5、15、45 mg/kg/天），未观察到不良反应水平 (NOAEL) 为 15 mg/kg/天；在 45 mg/kg/天时，5 只大鼠中有 3 只观察到轻度胃肠道粘膜增生（停止治疗后可逆转）。血清ALT、AST、肌酐和BUN水平保持正常[2]
- 在Tg2576小鼠中，腹腔注射MK-0752（5 mg/kg/天）14天后，未观察到体重（初始体重的5%以上）或神经元变性（皮质/海马，HE染色）的显著变化[1] - MK-0752在人、大鼠和小鼠血浆中均显示出较高的血浆蛋白结合率（>95%）（通过超滤法测定）[2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MK0752 正在进行临床试验 NCT00572182（MK0752 用于治疗复发性或难治性中枢神经系统癌症的年轻患者）。
Notch 信号通路抑制剂 MK0752 是一种具有潜在抗肿瘤活性的合成小分子。MK0752 可抑制 Notch 信号通路，从而诱导 Notch 信号通路过度激活的肿瘤细胞发生生长停滞和凋亡。 Notch信号通路在细胞命运决定、细胞存活和细胞增殖中发挥着重要作用。 MK-0752是一种小分子γ-分泌酶抑制剂，具有双重潜在应用价值：治疗Notch激活的癌症（例如结肠癌、胰腺癌）和阿尔茨海默病（AD，通过减少Aβ的产生）[1,2]。 - 与非选择性γ-分泌酶抑制剂相比，MK-0752对γ-分泌酶具有更高的选择性（对脱靶蛋白酶的抑制作用最小）和更好的口服生物利用度，这支持了其体内临床前和临床开发[2]。 - 在AD临床前模型中，MK-0752可降低脑内Aβ负荷并改善认知功能；而在癌症模型中，它通过靶向Notch驱动的癌细胞增殖和干性来抑制肿瘤生长和转移[1,2]。 - MK-0752 已进入晚期实体瘤的 I 期临床试验和轻度至中度 AD 的 II 期临床试验，但由于在 AD 患者中疗效不足以及对 Notch 相关长期毒性的担忧，该药物的研发工作已终止 [2] |
| 分子式 |
C21H21CLF2O4S
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|---|---|---|
| 分子量 |
442.9
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| 精确质量 |
442.081
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| 元素分析 |
C, 56.95; H, 4.78; Cl, 8.00; F, 8.58; O, 14.45; S, 7.24
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| CAS号 |
471905-41-6
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
9803433
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
616.9±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
326.9±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.9 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.569
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| LogP |
4.41
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| tPSA |
79.82
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
665
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(CC[C@H]1CC[C@@](S(=O)(C2=CC=C(C=C2)Cl)=O)(CC1)C3=CC(F)=CC=C3F)O
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| InChi Key |
XCGJIFAKUZNNOR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H21ClF2O4S/c22-15-2-5-17(6-3-15)29(27,28)21(18-13-16(23)4-7-19(18)24)11-9-14(10-12-21)1-8-20(25)26/h2-7,13-14H,1,8-12H2,(H,25,26)
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| 化学名 |
3-[4-(4-chlorophenyl)sulfonyl-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexyl]propanoic acid
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| 别名 |
MK0752; MK 0752; MK-0752
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W: 30 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2578 mL | 11.2892 mL | 22.5785 mL | |
| 5 mM | 0.4516 mL | 2.2578 mL | 4.5157 mL | |
| 10 mM | 0.2258 mL | 1.1289 mL | 2.2578 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00803894 | Completed | Drug: MK0752 Drug: Comparator: Placebo |
Healthy | Merck Sharp & Dohme LLC | December 2008 | Phase 1 |
| NCT01295632 | Completed | Drug: ridaforolimus Drug: MK-0752 |
Advanced Cancer | Merck Sharp & Dohme LLC | February 2011 | Phase 1 |
| NCT00756717 | Completed | Drug: MK-0752 | Breast Cancer | Loyola University | February 14, 2008 | Phase 4 |
| NCT00645333 | Completed | Drug: MK-0752, Docetaxel, Pegfilgrastim |
Metastatic Breast Cancer | University of Michigan Rogel Cancer Center |
March 2008 | Phase 1 Phase 2 |
阿伽司他
RO4929097 (RO4929097; R4733; RO04929097)
FLI 06
司马西特
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