| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
human BRS3 ( IC50 = 28 nM ); mouse BRS3 ( IC50 = 5.4 nM ); rat BRS3 ( IC50 = 1.2 nM ); dog BRS3 ( IC50 = 6.5 nM ); rhesus BRS3 ( IC50 = 50 nM )
The IC50 values of MK-5046 against human, mouse, mouse, dog and macaque BRS3 are 28, 5.4, 1.2, 6.5 and 50 nM respectively [2]. The Ki values of MK-5046 for human, mouse, rat, dog and macaque BRS3 are 3.4, 1.6, 0.6, 9.9 and 2.4 nM respectively[2]. The EC50 values of MK-5046 against human, mouse, monkey, dog and macaque BRS3 are 14, 21, 2.2, 1.6 and 6.9 respectively. MK-5046 inhibits the rabbit calcium channel diltiazem (DLZ) site with an IC50 value of 1.9 μM[2]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
MK-5046 对人、老鼠、老鼠、狗和猕猴 BRS3 的 IC50 值分别为 28、5.4、1.2、6.5 和 50 nM[2]。 MK-5046 对人、老鼠、老鼠、狗和猕猴BRS3 的 Ki 值分别为 3.4、1.6、0.6、9.9 和 2.4 nM[2]。 MK-5046 对人、老鼠、猴子、狗和猕猴 BRS3 的 EC50 值分别为 14、21、2.2、1.6 和 6.9。 MK-5046抑制兔钙离子通道地尔硫卓(DLZ)位点，IC50值为1.9 μM[2]。
MK-5046 对人BRS-3受体表现出强效的结合和功能激动活性，IC₅₀为27 ± 13 nM，Kᵢ为3.7 ± 0.5 nM，EC₅₀为25 ± 3 nM（相对于参考肽的最大激活效能为102 ± 6%）。它对相关的铃蟾肽家族受体NMBR和GRPR具有高度选择性（IC₅₀ >10,000 nM）。[2] 在广泛的脱靶筛选（>100个受体、离子通道、酶）中，发现了八个脱靶活性，IC₅₀值在0.5–10 μM之间，但均被认为不足以阻碍开发。具体数据包括：与人ether-à-go-go相关基因（hERG）钾通道结合（Kᵢ > 8 μM），抑制兔钙离子通道的地尔硫卓（DLZ）位点（IC₅₀ = 1.9 μM），以及激活人孕烷X受体（hPXR）（EC₅₀ > 25 μM）。[2] 该化合物在P-糖蛋白（P-gp）敏感性和渗透性测定中进行了评估，但正文中未提供MK-5046的具体定量结果。该系列中先导化合物被指出具有高被动渗透性。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
MK-5046 (3, 10 和 30 mg/kg；通路，一次) 抑制通道开启，并提高饮食诱导反应 (DIO) 的静息代谢率 (MR) 和饮食[1]。 5，25 和 50 mg/kg；皮下注射，每天一次，连续 14 天) 显着降低 DIO 小鼠的体重和食物摄入量[1]。 动物模型：雄性 C57BL/6N 小鼠，高脂饮食为饮食诱导肥胖（DIO）模型[1] 剂量：3、10和30 mg/kg 给药方法：口服； 3、10 和 30 mg/kg，一次 结果：DIO 小鼠在 2 小时和过夜时剂量依赖性地抑制食物摄入。但对Brs3基因敲除小鼠没有效果。
在野生型小鼠中，急性给予MK-5046可显著减少食物摄入并增加空腹代谢率。这些效应在BRS-3敲除小鼠中消失，证实了其基于机制的作用。[2] 在已形成的饮食诱导肥胖小鼠的亚慢性疗效研究中，以25 mg/kg/天的剂量连续皮下输注MK-5046 14天，导致与载体对照组相比体重持续降低8-9%，且未出现快速耐受现象。[2] |
| 细胞实验 |
MK-5046 的功能激动剂活性（EC₅₀）是通过使用aequorin生物发光法测定的，该方法测量了在过表达BRS-3受体的HEK293AEQ细胞中激动剂诱导的细胞内钙动员。[2]
受体结合实验（IC₅₀, Kᵢ）是使用过表达指定受体（人、小鼠、大鼠、狗、恒河猴BRS-3）的CHO或HEK293细胞膜进行的。结合力通过与参考放射性配体竞争来测定。[2] |
| 动物实验 |
Male C57BL/6N mice with high-fat diet for the diet-induced obese (DIO) model
3, 10 and 30 mg/kg Oral administration; 3, 10 and 30 mg/kg for once The acute pharmacological effects on food intake and metabolic rate were assessed in wild-type and BRS-3 knockout mice. The specific dose, formulation, and route of administration for these acute studies are not detailed. [2] The subchronic body weight lowering efficacy study was conducted in established diet-induced obese (eDIO) mice. MK-5046 was administered via continuous subcutaneous infusion at a dose of 25 mg/kg/day for a duration of 14 days. [2] Pharmacokinetic studies were conducted in mice, rats, dogs, and rhesus monkeys following intravenous (iv) and oral (po) administration. Specific doses included: iv doses of 0.5 or 1 mg/kg, and oral doses of 1 or 2 mg/kg. The formulation details are not provided. [2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Plasma protein binding was assessed, showing an unbound fraction (Fᵤ) of 1.0% in rat plasma. [2]
In vivo pharmacokinetic parameters in rat following a 1 mg/kg iv dose: plasma clearance (Clₚ) = 5.6 mL/min/kg, volume of distribution at steady state (Vdₛₛ) = 0.45 L/kg, half-life (T₁/₂) = 1.4 h. Following a 1 mg/kg oral dose: normalized unbound oral exposure (po AUCᵤ) = 3.7 µM·h/(mg/kg), oral bioavailability (Fᵣᵣₐₗ) = 52%. [2] Pharmacokinetic parameters were also provided for other species: Mouse (Clₚ=20 mL/min/kg, T₁/₂=0.7 h, Fᵣᵣₐₗ=64%), Dog (Clₚ=8.8 mL/min/kg, T₁/₂=1.0 h, Fᵣᵣₐₗ=18%), Rhesus (Clₚ=32 mL/min/kg, T₁/₂=1.1 h, Fᵣᵣₐₗ=9.6%). [2] The metabolic stability of earlier lead compounds was assessed in rat liver microsomal incubations, indicating that oxidative metabolism on the pyridine ring and imidazole substituents was a major clearance pathway, which subsequent modifications (like those in MK-5046) aimed to reduce. Specific microsomal stability data for MK-5046 is not provided. [2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
MK-5046 is a small-molecule agonist of the orphan G-protein-coupled receptor BRS-3, developed as a potential treatment for obesity. [2]
Its mechanism of action for weight loss is believed to be through activation of centrally expressed BRS-3, leading to reduced food intake and increased energy expenditure. [2] The compound was selected for further pharmacological study and clinical investigation based on its improved in vitro potency, selectivity profile, and oral exposure in preclinical species compared to earlier leads. [2] |
| 分子式 |
C20H18F6N4O
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|---|---|
| 分子量 |
444.37
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| 精确质量 |
444.138
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| 元素分析 |
C, 54.06; H, 4.08; F, 25.65; N, 12.61; O, 3.60
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| CAS号 |
1022152-70-0
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| 相关CAS号 |
(R)-MK-5046; 1021736-25-3
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| PubChem CID |
49871766
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| LogP |
4.473
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| tPSA |
66.73
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
632
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O[C@](CC1=NC(CC2(C(F)(F)F)CC2)=CN1)(C(F)(F)F)C3=CC=C(N4C=CC=N4)C=C3
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| InChi Key |
UJINBEQCDMOAHM-SFHVURJKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H18F6N4O/c21-19(22,23)17(6-7-17)10-14-12-27-16(29-14)11-18(31,20(24,25)26)13-2-4-15(5-3-13)30-9-1-8-28-30/h1-5,8-9,12,31H,6-7,10-11H2,(H,27,29)/t18-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-1,1,1-trifluoro-2-(4-pyrazol-1-ylphenyl)-3-[5-[[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methyl]-1H-imidazol-2-yl]propan-2-ol
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| 别名 |
MK-5046; MK5046; MK 5046
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~14.3 mg/mL (~32.2 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.43 mg/mL (3.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 14.3 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.43 mg/mL (3.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 14.3mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1.43 mg/mL (3.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2504 mL | 11.2519 mL | 22.5038 mL | |
| 5 mM | 0.4501 mL | 2.2504 mL | 4.5008 mL | |
| 10 mM | 0.2250 mL | 1.1252 mL | 2.2504 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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