| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PLK1 (IC50 = 2 nM)
MLN0905 targets Polo-like kinase 1 (Plk1) with a Ki value of 0.37 nM and an IC50 value of 1.9 nM in kinase assays [1] MLN0905 specifically inhibits Plk1, with no significant inhibition of other related kinases at tested concentrations [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
MLN0905 是 PLK1 的有效抑制剂，IC50 为 2 nM。 MLN0905 抑制细胞有丝分裂，EC50 为 9 nM。 MLN0905 抑制 Cdc25C-T96 磷酸化，直接读出 PLK1 抑制作用，EC50 为 29 nM。 MLN0905 抑制 HT-29 活力，LD50 为 22 nM。 MLN0905 对一组 359 种激酶具有合理的选择性。 MLN0905 抑制一组淋巴瘤细胞的活力，IC50 为 3 – 24 nM。激酶测定：人 PLK1 酶反应液共 30μL，含 50 mM Tris-HCl (pH 8.0)、10 mM MgCl2、0.02% BSA、10% 甘油、1 mM DTT、100 mM NaCl、3.3% DMSO、8 μM ATP、0.2 μCi [γ- 33 P]-ATP、4μM 肽底物 (Biotin-AHX-LDETGHLDSSGLQEVHLA-CONH2) 和 10 nM 重组人 PLK1[2–369]T210D。将酶促反应混合物（含或不含PLK抑制剂）在30℃下孵育2.5小时，然后用20μL 150 mM EDTA终止。然后将 25μL 终止的酶反应混合物转移至 384 孔链霉亲和素包被的 Image FlashPlate 中，并在室温下孵育 3 小时。使用 0.02% Tween-20 将 Image Flash Plate 孔清洗 3 次，然后在 Perkin-Elmer Viewlux 上读数。细胞分析：MLN0905 是一种选择性 PLK1 抑制剂，具有与 RNAi hnockdown 类似的效果。当用 HT-29 细胞进行测试时，MLN0905 处理显着增加 pHisH3 表达，这表明细胞通过抑制 PLK1 表达而停滞在 G2/M 期。
在多种人类癌细胞系（包括 HCT116、A549、MCF-7、PC3）中，MLN0905 表现出抗增殖活性，IC50 值范围为 9 nM 至 54 nM [1] - MLN0905 处理 HCT116 细胞后诱导 G2/M 细胞周期阻滞，表现为 4N DNA 含量细胞积累增加及周期蛋白 B1 水平上调 [1] - MLN0905 触发 HCT116 细胞凋亡，特征包括半胱天冬酶 -3 激活、PARP 切割及膜联蛋白 V 阳性染色，50 nM 处理 48 小时后凋亡细胞比例约为 50% [1] - 在弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系（OCI-Ly3、OCI-Ly10、SU-DHL-4、SU-DHL-6）中，MLN0905 抑制细胞增殖，IC50 值介于 12 nM 至 35 nM 之间 [2] - MLN0905 诱导 DLBCL 细胞 G2/M 阻滞，同时伴随 Plk1 底物（Cdc25C、BubR1）磷酸化水平降低及周期蛋白 B1/Cdk1 复合物形成增加 [2] - 在 DLBCL 细胞中，MLN0905 通过内源性途径促进凋亡，表现为线粒体膜电位丧失、细胞色素 c 释放及半胱天冬酶 9 和 3 激活 [2] - MLN0905 与多柔比星或利妥昔单抗联合使用时，在 DLBCL 细胞系中协同增强抗增殖和凋亡效应，联合指数 < 1 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
给予 MLN0905（6.25 mg/Kg - 50 mg/Kg，口服）的携带 HT-29 异种移植物的裸鼠显示剂量依赖性药效学反应（治疗后 48 小时）。给予 OCI LY-19-Luc 肿瘤小鼠 MLN0905（3.12 mg/Kg – 6.25 mg/Kg，口服）显示出显着的药效学反应，并在治疗后 8 小时达到峰值。 MLN0905 对带有 SCID 小鼠的 OCI LY-19-Luc 异种移植物治疗 21 天显示出抗肿瘤功效。每日6.25mg/Kg组的T/C为0.15。
在 HCT116 人结直肠癌异种移植模型（nu/nu 小鼠）中，MLN0905 口服给药（10 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg）每日一次，连续 14 天，呈剂量依赖性抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为 41%、68% 和 83%，且无显著体重下降 [1] - 在 OCI-Ly3 和 SU-DHL-4 DLBCL 异种移植模型（SCID 小鼠）中，MLN0905 口服给药（25 mg/kg）每日一次，连续 21 天，TGI 分别为 72% 和 65%，并使荷瘤小鼠的中位生存期延长 30%-40% [2] - 与溶媒对照组相比，MLN0905 处理组小鼠的肿瘤组织中 Ki-67 增殖指数降低、TUNEL 阳性凋亡细胞增加，且 Plk1 底物的磷酸化水平下降 [2] |
| 酶活实验 |
使用 30 微升人 PLK1 酶促反应，以及 50 mM Tris-HCl (pH 8.0)、10 mM MgCl2、0.02% BSA、10% 甘油、1 mM DTT、100 mM NaCl、 3.3% DMSO、8 微升 ATP、0.2 微升 [γ- 33 P]-ATP、4 微升肽底物 (Biotin-AHX-LDETGHLDSSGLQEVHLA-CONH2) 和 10 纳升重组人 PLK1 [2-369]T210D。无论是否有 PLK 抑制剂，酶反应混合物均在 30 摄氏度下孵育 2.5 小时，然后用 20 微升 150 mM EDTA 终止。之后，将25μL停止的酶反应混合物置于涂有链霉亲和素的384孔Image FlashPlate上，并在室温下静置3小时。 3 次 Tween-20 洗涤 (0.02%) 后，使用 Perkin-Elmer Viewlux 读取 Image Flash Plate 孔。
激酶活性测定采用重组人 Plk1 催化结构域和基于荧光共振能量转移（FRET）的肽底物。加入 ATP（终浓度 10 μM）和系列浓度的 MLN0905 启动反应，30°C 孵育 60 分钟后，通过 FRET 信号检测底物磷酸化水平，采用非线性回归分析计算 Ki/IC50 值 [1] - 选择性测定针对 30 余种人类激酶（包括 Plk2、Plk3、CDK1、Aurora A/B），采用相同的 FRET 方法。MLN0905 测试浓度最高达 1 μM，相对于溶媒对照组计算抑制率 [1] |
| 细胞实验 |
MLN0905 的功能与 RNAi 敲低类似，是一种选择性 PLK1 抑制剂。 MLN0905 处理显着增加 HT-29 细胞中 pHisH3 的表达，表明 PLK1 表达受到抑制，导致细胞停滞在 G2/M 期。
抗增殖实验：癌细胞接种于 96 孔板（5×103 个细胞 / 孔），用系列浓度的 MLN0905 处理 72 小时。采用基于四唑盐代谢还原的比色法评估细胞活力，从剂量 - 反应曲线计算 IC50 值 [1][2] - 细胞周期分析：MLN0905 处理细胞 24-48 小时后，收集细胞，乙醇固定，碘化丙啶染色，通过流式细胞术测定 DNA 含量分布 [1][2] - 凋亡实验：MLN0905 处理细胞 48 小时后，用膜联蛋白 V-FITC 和碘化丙啶染色，流式细胞术分析。对于半胱天冬酶激活和 PARP 切割，细胞裂解液经 SDS-PAGE 分离、转膜后，用特异性抗体进行 Western blot 检测 [1][2] - Western blot 分析：细胞用 RIPA 缓冲液裂解，蛋白经 SDS-PAGE 分离后转移至膜上，与抗周期蛋白 B1、Cdc25C、BubR1、半胱天冬酶 3/9、PARP 及 β- 肌动蛋白（内参）抗体孵育。化学发光法检测信号，密度计量法进行定量分析 [1][2] - 联合实验：DLBCL 细胞用 MLN0905 与多柔比星（0.1-1 μM）或利妥昔单抗（1-10 μg/mL）联合处理 72 小时。测定细胞活力，采用 Chou-Talalay 法计算联合指数 [2] |
| 动物实验 |
Tumor (HT29) xenograft model
0-50 mg/kg P.O; daily, QD×3/week HCT116 xenograft model: Female nu/nu mice (6-8 weeks old) were subcutaneously implanted with 5×106 HCT116 cells. When tumors reached 100-150 mm3, mice were randomized into groups (n=6/group) and administered MLN0905 orally (10, 25, 50 mg/kg) or vehicle (0.5% methylcellulose + 0.2% Tween 80) once daily for 14 days. Tumor volume and body weight were measured every 2-3 days [1] - DLBCL xenograft models: Female SCID mice (6-8 weeks old) were subcutaneously implanted with 5×106 OCI-Ly3 or SU-DHL-4 cells. When tumors reached 100-150 mm3, mice were randomized (n=8/group) and given oral MLN0905 (25 mg/kg) or vehicle once daily for 21 days. Tumor volume, body weight, and survival were monitored; tumor tissues were collected at sacrifice for immunohistochemical and Western blot analysis [2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
In mice, oral administration of MLN0905 (25 mg/kg) resulted in a Cmax of 1.8 μM, AUC0-24h of 12.3 μM·h, and oral bioavailability of 42% [1]
- Intravenous administration of MLN0905 (10 mg/kg) in mice showed a clearance of 12 mL/min/kg, volume of distribution (Vss) of 1.1 L/kg, and terminal half-life (t1/2) of 6.8 hours [1] - MLN0905 exhibited good solubility in aqueous solutions (≥100 μM) and moderate plasma protein binding (78% in human plasma) [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
In repeat-dose oral toxicity studies in mice (14 days, 10-50 mg/kg/day), MLN0905 did not cause significant body weight loss, hematological abnormalities, or histopathological changes in major organs (liver, kidney, heart, spleen) [1]
- MLN0905 showed no significant inhibition of human cytochrome P450 enzymes (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) at concentrations up to 10 μM [1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
MLN0905 is a benzolactam-derived small-molecule inhibitor designed to specifically target the ATP-binding pocket of Plk1, a key regulator of cell cycle progression and mitosis [1]
- The antitumor activity of MLN0905 is mediated by inhibition of Plk1-dependent mitotic progression, leading to G2/M arrest and subsequent apoptosis in cancer cells [1][2] - MLN0905 demonstrates favorable oral bioavailability and pharmacokinetic properties, supporting its potential as an oral therapeutic agent for cancer treatment [1] - In DLBCL models, MLN0905 is effective against both germinal center B-cell-like and activated B-cell-like subtypes, suggesting broad applicability in DLBCL treatment [2] |
| 分子式 |
C24H25F3N6S
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|---|---|---|
| 分子量 |
486.56
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| 精确质量 |
486.181
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| 元素分析 |
C, 59.24; H, 5.18; F, 11.71; N, 17.27; S, 6.59
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| CAS号 |
1228960-69-7
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
46235922
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
624.4±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
331.4±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.640
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| LogP |
4.6
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| tPSA |
105.1
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
692
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC1=NC=C(CCCN(C)C)C=C1NC2=NC(C(C=CC(C(F)(F)F)=C3)=C3NC(C4)=S)=C4C=N2
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| InChi Key |
CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H25F3N6S/c1-14-19(9-15(12-28-14)5-4-8-33(2)3)31-23-29-13-16-10-21(34)30-20-11-17(24(25,26)27)6-7-18(20)22(16)32-23/h6-7,9,11-13H,4-5,8,10H2,1-3H3,(H,30,34)(H,29,31,32)
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| 化学名 |
2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0552 mL | 10.2762 mL | 20.5524 mL | |
| 5 mM | 0.4110 mL | 2.0552 mL | 4.1105 mL | |
| 10 mM | 0.2055 mL | 1.0276 mL | 2.0552 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
MLN0905 induces a significant antitumor response in mice bearing disseminated (human) OCI LY-19-Luc lymphoma disease.
pHisH3 was used as a biomarker to determine the level of mitotic arrest in OCI LY-19-Luc xenograft tumors.Mol Cancer Ther.2012 Sep;11(9):2045-53. |
|---|
MLN0905, a small-molecule inhibitor of PLK1, phenocopies the effects of PLK1 knockdown using RNAi in HT-29 cells.
MLN0905 induces a significant antitumor response in a primary human lymphoma model (PHTX-22L).Mol Cancer Ther.2012 Sep;11(9):2045-53. |
MLN0905 and rituximab yield a synergistic antitumor response in a disseminated xenograft model of human lymphoma (OCI LY-19-Luc).
Evaluating the effect of dosing schedule versus antitumor effect with MLN0905 in the OCI LY-10 subcutaneous tumor model.Mol Cancer Ther.2012 Sep;11(9):2045-53. |
TTK/PLK1-IN-1
BI2536-PEG2-Halo
CD 10899
PLK1-IN-10
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