| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
KRAS-SOS1 ( IC50 = 46 nM )
MRTX0902 targets the son of sevenless homolog 1 (SOS1) protein, which is a guanine nucleotide exchange factor (GEF) for Ras. It binds to SOS1 and disrupts the SOS1:KRASG12C protein-protein interaction. By inhibiting SOS1, MRTX0902 prevents the activation of KRASG12C, a common mutation in various cancers, particularly non-small cell lung cancer (NSCLC). |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
MRTX0902（化合物 32）（1 μM；0、2、4、8、15 和 30 分钟）在人肝微粒体中表现出低亲脂性，cLogP 值为 3.4，Clint 值为 195 mL/min/kg[1]。
与 SOS2 和 EGFR（Ki 值均 >10,000 nM）相比，MRTX0902 对 SOS1 具有很强的选择性（Ki=2 nM）。MRTX0902 的 IC50 值为 29 nM，足以抑制 MKN1 细胞[1]。 体外实验表明，MRTX0902 能破坏 MKN1 细胞中的 SOS1:KRASG12C 蛋白-蛋白相互作用，结合 Ki 值为 1.9 nM，IC50 值为 29 nM。该化合物对SOS1的抑制IC50值为46 nM，且对SOS1-KRASG12C相互作用具有选择性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
MRTX0902（化合物32）（25、50 mg/kg；口服；每日两次；持续25天）在小鼠模型中表现出抗肿瘤作用并可导致肿瘤消退[1]。
MRTX0902具有良好的脑渗透性、低清除率和高生物利用度，单次静脉注射剂量为1-3 mg/kg，单次口服剂量为10-30 mg/kg[1]。 现有文献中关于MRTX0902体内活性数据不够详尽。该化合物可穿透血脑屏障且具有口服生物利用度。但未提供动物模型中的具体体内疗效数据。 |
| 酶活实验 |
HTRF置换试验测定Ki [1]
测定化合物与SOS1结合的能力是通过HTRF置换试验测定的。将重组人SOS1多肽（对应于氨基酸560-1049，在大肠杆菌中表达，N端带有His-TEV-AviTag-SOS1标签，分子量为59.4 kDa）与镧系元素标记的链霉亲和素一起，在缓冲液（25 mM HEPES pH 7.5、25 mM NaCl、1 mM DTT、0.01% Brij 35、0.02% BSA、0.1% DMSO）中与示例性化合物（DMSO储备液）孵育。室温孵育10-15分钟后，向含有SOS1多肽和示例性化合物的溶液中加入由定制的Cy5标记示踪剂和MAb Anti-6HIS Tb cryptate Gold组成的缓冲液。室温孵育1小时后，使用Clairostar酶标仪，按照制造商的说明测量HTRF信号。使用 EX-TR 激发滤光片，检测发射光 1 的波长范围为 650-610 nm，检测发射光 2 的波长范围为 620-610 nm。HTRF 比值使用以下公式计算：[发射光 1/发射光 2]*10000。背景信号通过含有 10µM 抑制剂的孔计算得出，已知该浓度下抑制剂的抑制率为 100%。扣除背景信号后，将其转换为相对于 DMSO 对照组的结合百分比。使用 XLFIT 软件 (IDBS) 分析数据，采用 Morrison 方程进行竞争性结合，并生成 Ki 值。 EGFR 选择性测定 [1] 使用 Reaction Biology 的放射性 HotSpot 激酶测定法，以人 EGFR 为靶点，测定 EGFR 选择性。化合物以粉末形式提供，然后悬浮于 10 mM DMSO 储备液中。化合物以 10 剂量 IC50 模式进行测试，起始浓度为 10 μM，进行 3 倍系列稀释。对照化合物，星形孢菌素以 10 剂量 IC50 模式进行测试，起始浓度为 20 μM，采用 4 倍系列稀释。反应在 10 μM ATP 条件下进行。 SOS2 KRAS WT GDP 交换测定 [1] 功能性 SOS2 测定的最终条件如下：50 mM HEPES 7.5、2 nM SOS2、50 nM GTP-CY5、30 nM KRAS、0.5 nM Tb-SA、5 mM MgCl2、1 mM TCEP、0.2 mg/mL BSA、约 1.0% DMSO。将重组人 SOS2 多肽（对应于氨基酸 558-1047，在大肠杆菌中表达，带有 N 端 HIS 标签，分子量为 59.3 kDa）和 Cy5-GTP 添加到示例性化合物中（在将 DMSO 储备液在室温下孵育 15 分钟。然后加入重组人 KRAS 多肽（氨基酸 2-169，在大肠杆菌中表达，带有 C 端 Avi 生物素化标签，分子量 22.0 kDa）和铽-链霉亲和素，30 分钟后使用 BMG LABTECH CLARIOstar Plus 通过 TR-FRET 收集比率数据。使用 DMSO 对照确定 100% 对照 (POC)，使用完全抑制 SOS2 活性的对照化合物 S101 浓度确定 0 POC。使用 Hill 方程将 POC 值拟合到 IC50 值，并报告 IC50 值。方程 1：Vmax/(1+((x/IC50)^Hill)))+BKD)。 MRTX0902 的体外结合试验包括测量其对 SOS1 的亲和力及其破坏 SOS2 的能力。 SOS1:KRASG12C 相互作用。结合常数 Ki 可通过表面等离子共振 (SPR) 或荧光偏振法测定。PPI 破坏的 IC50 值则通过使用 MKN1 细胞的细胞实验测定。 |
| 细胞实验 |
将 MKN1 细胞（15,000 个/孔）接种于黑色透明平底 96 孔细胞培养板中，并在 37℃ 下培养过夜。实验第一天，用起始浓度为 10 µM 的化合物处理细胞，并进行 3 倍系列稀释，共得到 9 个浓度。将细胞与溶于 DMSO 的化合物在 37℃ 下孵育约 0.5-1 小时。在通风橱中，立即向所有孔中加入 50 µL 4% 甲醛溶液固定细胞，并在室温下孵育 20 分钟。弃去甲醛溶液，加入 150 µL 冰冷的甲醇，在 -20℃ 下进行 10 分钟的细胞膜通透处理。用纸巾轻拍培养板，去除甲醇和孔内残留液体。将细胞置于含0.05% Tween的Odyssey封闭缓冲液中，加入150 µL，室温摇床孵育1小时。弃去封闭缓冲液，加入50 µL稀释于Odyssey封闭缓冲液中的pERK（兔源，1:500）和GapDH一抗。将培养板置于4℃摇床孵育过夜。第二天，移除一抗溶液。用150 µL 1×PBST（PBS + 0.1% Tween 20）洗涤每块培养板3次，然后加入50 µL稀释于含Tween的Odyssey封闭缓冲液中的二抗：抗兔和抗鼠二抗（1:800），室温摇床避光孵育2小时。移除二抗溶液，用PBST洗涤每块培养板3次。弃去剩余液体后，使用 Licor Odyssey 成像仪，按照制造商的说明进行成像，焦距设置为 3mm，并使用 800nm 和 700nm 滤光片。将每个孔的 GAPDH 标准化扫描值除以载体孔的平均值，得到 pERK 抑制百分比。然后使用 GraphPad Prism 软件[1]计算 IC50 值。
细胞实验使用 MKN1 细胞进行。用不同浓度的 MRTX0902 处理细胞，并使用邻位连接分析或共免疫沉淀法评估 SOS1:KRASG12C 相互作用的破坏情况。通过评估 GTP 结合的 KRAS 水平来测量 KRAS 激活。 |
| 动物实验 |
小鼠饲养于无病原体（SPF）条件下，并自由摄取食物和水。将6-8周龄的雌性Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu小鼠右后侧皮下注射肿瘤细胞，每只小鼠注射100 μl PBS和Matrigel基质混合液，其中5.0 × 10⁶个MIA PaCa-2细胞以1:1的比例溶于PBS和Matrigel中。每日监测小鼠健康状况，当肿瘤可触及时开始使用游标卡尺测量肿瘤体积。肿瘤体积的计算公式为0.5 × L × W²，其中L代表肿瘤的长度，W代表肿瘤的宽度。当肿瘤达到预期的平均起始肿瘤体积（21-28天TGI疗效研究为150 mm³，6天研究为200 mm³）时，将小鼠随机分组。 MRTX0902 配制于 0.5% 甲基纤维素 (4000cps) + 0.2% Tween80 的水溶液中，每周一次给药，给药溶液避光保存于 4℃。MRTX849 配制于 10% Captisol 的 50 mM 柠檬酸缓冲液（pH 5.0）中，每周一次给药，S103 给药溶液避光保存于 4℃。小鼠按指定剂量和给药方案口服给予赋形剂、MRTX0902 或 MRTX849。每日监测小鼠，每周测量肿瘤大小和体重 2 或 3 次。肿瘤生长抑制率（% TGI）的计算公式为：(1-(最终药物治疗组肿瘤体积 – 初始药物治疗组肿瘤体积) / (最终载体对照组肿瘤体积 – 初始载体对照组肿瘤体积))*100。当最终治疗组肿瘤的平均体积小于初始治疗组肿瘤的平均体积时，肿瘤消退率的计算公式为：(-100%)*(1-(最终治疗组肿瘤体积)/(初始治疗组肿瘤体积))。使用GraphPad Prism 8.2.0版本进行双尾Student t检验，对载体对照组和药物治疗组之间平均肿瘤体积的差异进行统计分析。p值小于0.05被认为具有统计学意义。在进行肿瘤收集的研究中，小鼠被安乐死，肿瘤被手术切除并立即切成两块。将一半组织转移至预先装有陶瓷珠的匀浆管中，另一半组织转移至Eppendorf管中。两个管子立即浸入液氮中快速冷冻组织，并储存于-80°C直至进行后续处理[1]。
现有文献中未详细描述MRTX0902的体内动物研究。该化合物可穿透血脑屏障，且口服生物利用度高。但未描述具体的动物模型和给药方案。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
MRTX0902 是一种口服生物利用度高且能穿透血脑屏障的化合物。这些特性有利于靶向治疗中枢神经系统肿瘤或脑转移瘤。现有资料中未详细列出具体的药代动力学参数，例如半衰期、生物利用度和清除率。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有资料中未报告MRTX0902的毒性数据。作为一种研究性化合物，它仅用于研究目的。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SOS1抑制剂MRTX0902是一种口服有效的、可穿过血脑屏障的酞嗪类抑制剂，其靶向鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）Son of sevenless同源物1（SOS1），并具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，MRTX0902选择性地靶向并结合SOS1，从而阻止SOS1与Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）在鸟苷二磷酸（GDP）结合的“关闭”状态（即KRAS的失活状态）下的相互作用。这阻断了KRAS上结合的GDP与鸟苷三磷酸（GTP）的交换，并阻止了GTP结合的KRAS的形成（即KRAS的激活“开启”状态）。这可以阻止 GTP 结合的 KRAS 激活下游的 RAF/丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK)/细胞外信号调节激酶 (ERK) 信号通路。这抑制了突变型 KRAS 依赖的信号传导，并可能抑制表达 KRAS 的肿瘤细胞的生长和存活。KRAS 是 RAS 癌基因家族的成员，在多种癌细胞类型中发生突变。KRAS 突变可诱导组成型信号转导，导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和转移。SOS1 调节 KRAS 的 GDP-GTP 循环，促进核苷酸交换和“活性”KRAS-GTP 的形成。MRTX0902 是一种正在研究用于治疗 KRASG12C 驱动的癌症（特别是非小细胞肺癌）的研究化合物。它是一种强效的 SOS1 抑制剂，可破坏 SOS1 与 KRASG12C 的相互作用。该化合物可从化学品供应商处购买，仅供研究用途。
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| 分子式 |
C22H24N6O
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|---|---|
| 分子量 |
388.47
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| 精确质量 |
388.2
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| 元素分析 |
C, 68.02; H, 6.23; N, 21.63; O, 4.12
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| CAS号 |
2654743-22-1
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| 相关CAS号 |
2654743-22-1
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| PubChem CID |
156526655
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| 外观&性状 |
Light yellow to green yellow solid powder
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| LogP |
2.8
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| tPSA |
87Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
587
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C12C=NC(N3CCOCC3)=CC1=C(N=NC=2C)N[C@H](C)C1=C(C(=CC=C1)C#N)C
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| InChi Key |
ILPWEAHQRAWJIU-OAHLLOKOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H24N6O/c1-14-17(12-23)5-4-6-18(14)15(2)25-22-19-11-21(28-7-9-29-10-8-28)24-13-20(19)16(3)26-27-22/h4-6,11,13,15H,7-10H2,1-3H3,(H,25,27)/t15-/m1/s1
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| 化学名 |
2-methyl-3-[(1R)-1-[(4-methyl-7-morpholin-4-ylpyrido[3,4-d]pyridazin-1-yl)amino]ethyl]benzonitrile
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| 别名 |
MRTX-0902; MRTX0902; CRG69FR93G; UNII-CRG69FR93G; CHEMBL5192659; (R)-2-Methyl-3-(1-((4-methyl-7-morpholinopyrido(3,4-d)pyridazin-1-yl)amino)ethyl)benzonitrile; Benzonitrile, 2-methyl-3-((1R)-1-((4-methyl-7-(4-morpholinyl)pyrido(3,4-d)pyridazin-1-yl)amino)ethyl)-; MRTX 0902
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO 12.5~100 mg/mL (32.2~257.4 mM)
Ethanol: ~100 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (3.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5742 mL | 12.8710 mL | 25.7420 mL | |
| 5 mM | 0.5148 mL | 2.5742 mL | 5.1484 mL | |
| 10 mM | 0.2574 mL | 1.2871 mL | 2.5742 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05578092 | Completed | Drug: MRTX0902 Drug: MRTX849 |
Solid Tumor Colo-rectal Cancer Advanced Solid Tumor Non Small Cell Lung Cancer |
Mirati Therapeutics Inc. | November 4, 2022 | Phase 1 Phase 2 |
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COA
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463611831
