| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
KRAS-SOS1 ( IC50 = 46 nM )
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| 体外研究 (In Vitro) |
MRTX0902（化合物 32）（1 μM；0、2、4、8、15 和 30 分钟）在人肝微粒体中显示出 195 mL/min/kg 的中等 Clint 值和 cLogP 为 3.4 的低亲脂性[1] 。 MRTX0902 对 SOS1 (Ki=2 nM) 的选择性高于 SOS2 和 EGFR（Ki 值均 >10,000 nM），MRTX0902 抑制 MKN1 细胞，IC50 值为 29 nM[1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
MRTX0902（化合物 32）（25、50 mg/kg；口服；每天两次；25 天）在小鼠模型中显示出抗肿瘤作用，并导致肿瘤消退[1]。 MRTX0902（静脉注射 1-3 mg/kg 或口服 10-30 mg/kg；单剂量）表现出良好的脑渗透性、低清除率和高生物利用度[1]。 MRTX0902 跨物种的 PK 参数[1] 参数 途径 剂量 (mg/kg) Cl (mL/min/kg) Vd,ss (L/kg) T1/2(iv) (h) F (%) 小鼠 IV/PO 3/30 4.4 0.28 1.3 69 大鼠 IV/PO 1/10 14.6 0.28 0.62 83 狗 IV/PO 2/10 7.6 0.48 0.86 38 动物模型：雌性 CD-1 小鼠[1] 剂量：50 mg/kg 给药方式：口服灌胃;每天两次; 1 天结果：大脑中游离药物暴露以及 Caco-2 测定中的流出率（ER = 1.5）。显示该化合物在小鼠体内的半衰期较短（T1/2 = 1.3 小时）。动物模型：小鼠MIA PaCa-2异种移植模型[1] 剂量：25 mg/kg； 50 mg/kg 给药方式：口服强饲；每天两次; 25 天结果：25 mg/kg 和 50 mg/kg 给药时肿瘤生长分别减少 41% 和 53%。
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| 酶活实验 |
HTRF置换法测定Ki[1]
使用HTRF置换测定法测量化合物结合SOS1的能力。在缓冲液（25mM HEPES pH 7.5，25mM NaCl，1mM DTT，0.01%Brij 35，0.02%BSA，0.1%DMSO）中，将重组人SOS1多肽（对应于氨基酸560-1049，在大肠杆菌中用N-末端His-TEV-AviTag-SOS1（MW=59.4 kDa）和镧系元素标记的链霉抗生物素蛋白表达）与示例性化合物（在DMSO储备溶液中）一起孵育。在室温下孵育10-15分钟后，将由定制的Cy5标记的示踪剂和缓冲液中的MAb Anti-6HIS Tb隐窝金组成的溶液加入到含有SOS1多肽和示例性化合物的溶液中。在室温下孵育1小时后，根据制造商的说明，使用Clairostar平板读数器测量HTRF信号。使用激发滤光片EX-TR，在650-610nm处检测到发射1，在620-610nm处探测到发射2。使用公式[发射1/发射2]*10000计算HTRF比。背景信号是用10µM抑制剂从孔中计算出来的，已知在该浓度下可以抑制100%。将背景减去的信号转换为相对于DMSO对照的结合百分比。使用XLFIT软件（IDBS）分析数据，使用Morrison方程进行竞争性结合，并生成Ki。 EGFR选择性检测[1] 使用Reaction Biology的放射性热点激酶测定法对人EGFR的选择性进行了分析。化合物以粉末形式发送，然后以10mM DMSO储备溶液悬浮。化合物以10剂量IC50模式进行测试，从10μM开始连续稀释3倍。对照化合物星孢菌素以10剂量IC50模式进行测试，从20μM开始连续稀释4倍。反应在10μM ATP下进行。 SOS2 KRAS WT GDP交换分析[1] 功能性SOS2测定的最终条件如下：50 mM HEPES 7.5，2nM SOS2，50 nM GTP-CY5，30 nM KRAS，0.5 nM Tb SA，5 mM MgCl2，1 mM TCEP，0.2 mg/mL BSA，~1.0%DMSO。在室温下将重组人SOS2多肽（对应于氨基酸558-1047，在大肠杆菌中表达，N端HIS标签MW=59.3 kDa）和Cy5-GTP加入到示例性化合物（在DMSO储备溶液中）中15分钟。然后将重组人KRAS多肽（氨基酸2-169，在大肠杆菌中用C末端Avi生物素化标签MW 22.0 kDa表达）与Terbium StrepAvidin加入，30分钟后使用BMG LABTECH CLARIOstar Plus通过TR-FRET收集比率度量数据。通过使用DMSO对照来确定100%的对照（POC），使用完全抑制SOS2活性的对照S101化合物的浓度来确定0 POC。POC值符合Hill方程的IC50，并报告了IC50值。方程式1:Vmax/（1+（x/IC50）^Hill））+BKD） |
| 细胞实验 |
将MKN1细胞（15000/w）接种在黑色透明平底96孔细胞培养板中，并在37℃下孵育过夜。测定第1天，细胞被给予起始浓度为10µm的化合物，并连续稀释3倍，共9种浓度。将细胞与溶解在DMSO中的化合物在37°C下孵育约0.5-1小时。通过向通风橱中的所有孔中加入50µL 4%甲醛立即固定细胞，并在室温下孵育板20分钟。从板中丢弃甲醛，加入150µL冰冷的甲醇，使细胞在-20°C下渗透10分钟。将甲醇从每个板中丢弃，并通过用纸巾轻敲板来清除板中残留的任何液体。然后在室温下在摇床上用150µL Odyssey阻断缓冲液（使用0.05%吐温）阻断细胞1小时。丢弃阻断缓冲液，加入在Odyssey阻断缓冲液中稀释的50µL一抗pERK（Rabbit，1:500）和GapDH。将平板在4°C的摇床上孵育过夜。在测定第2天，去除第一抗体溶液。每个板用150µL 1x PBST（PBS+0.1%吐温20）洗涤3次，并在室温下在摇床上与50µL二抗（抗兔和抗小鼠，在含有吐温的Odyssey阻断缓冲液中以1:800稀释）一起孵育2小时（避光）。取出第二抗体溶液，用PBST洗涤每个板3次。丢弃任何剩余的液体，并根据制造商的说明使用Licor Odyssey机器对印版进行成像，使用3mm的焦距和800nm和700nm的滤光片。将每个孔的GAPDH归一化扫描值除以载体孔的平均值，得到pERK抑制的百分比。然后用Graph pad Prism软件计算IC50值。
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| 动物实验 |
小鼠饲养于无病原体（SPF）条件下，并自由摄取食物和水。将6-8周龄的雌性Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu小鼠右后侧皮下注射肿瘤细胞，每只小鼠注射100 μl PBS和Matrigel基质混合液，其中5.0 × 10⁶个MIA PaCa-2细胞以1:1的比例溶于PBS和Matrigel中。每日监测小鼠健康状况，当肿瘤可触及时开始使用游标卡尺测量肿瘤体积。肿瘤体积的计算公式为0.5 × L × W²，其中L代表肿瘤的长度，W代表肿瘤的宽度。当肿瘤达到预期的平均起始肿瘤体积（21-28天TGI疗效研究为150 mm³，6天研究为200 mm³）时，将小鼠随机分组。 MRTX0902 配制于 0.5% 甲基纤维素 (4000cps) + 0.2% Tween80 的水溶液中，每周一次给药，给药溶液避光保存于 4℃。MRTX849 配制于 10% Captisol 的 50 mM 柠檬酸缓冲液（pH 5.0）中，每周一次给药，S103 给药溶液避光保存于 4℃。小鼠按指定剂量和给药方案口服给予赋形剂、MRTX0902 或 MRTX849。每日监测小鼠，每周测量肿瘤大小和体重 2 或 3 次。肿瘤生长抑制率（% TGI）的计算公式为：(1-(最终药物治疗组肿瘤体积 – 初始药物治疗组肿瘤体积) / (最终载体对照组肿瘤体积 – 初始载体对照组肿瘤体积))*100。当最终治疗组肿瘤的平均体积小于初始治疗组肿瘤的平均体积时，肿瘤消退率的计算公式为：(-100%)*(1-(最终治疗组肿瘤体积)/(初始治疗组肿瘤体积))。使用GraphPad Prism 8.2.0版本进行双尾Student t检验，对载体对照组和药物治疗组之间平均肿瘤体积的差异进行统计分析。p值小于0.05被认为具有统计学意义。在进行肿瘤收集的研究中，小鼠被安乐死，肿瘤被手术切除并立即切成两块。将一半组织转移到预先装有陶瓷珠的匀浆管中，另一半组织转移到 Eppendorf 管中。两个管子立即浸入液氮中以快速冷冻组织，并在 -80°C 下保存，直至进行进一步处理[1]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SOS1抑制剂MRTX0902是一种口服有效的、可穿透血脑屏障的酞嗪类抑制剂，其作用靶点为鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）Son of sevenless同源物1（SOS1），具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，SOS1抑制剂MRTX0902选择性地靶向并结合SOS1，从而阻止SOS1与Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）在鸟苷二磷酸（GDP）结合的“关闭”状态（即KRAS的失活状态）下的相互作用。这阻断了KRAS结合的GDP与鸟苷三磷酸（GTP）的交换，并阻止了GTP结合的KRAS的形成（即KRAS的激活“开启”状态）。这可阻止 GTP 结合的 KRAS 激活下游 RAF/丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK)/细胞外信号调节激酶 (ERK) 信号通路。这抑制了突变型 KRAS 依赖的信号传导，并可能抑制表达 KRAS 的肿瘤细胞的生长和存活。KRAS 是 RAS 癌基因家族的成员，在多种癌细胞类型中发生突变。KRAS 突变可诱导组成型信号转导，导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和转移。SOS1 调节 KRAS 的 GDP-GTP 循环，促进核苷酸交换和“活性”KRAS-GTP 的形成。
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| 分子式 |
C22H24N6O
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|---|---|
| 分子量 |
388.47
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| 精确质量 |
388.2
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| 元素分析 |
C, 68.02; H, 6.23; N, 21.63; O, 4.12
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| CAS号 |
2654743-22-1
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| 相关CAS号 |
2654743-22-1
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| PubChem CID |
156526655
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| 外观&性状 |
Light yellow to green yellow solid powder
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| LogP |
2.8
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| tPSA |
87Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
587
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C12C=NC(N3CCOCC3)=CC1=C(N=NC=2C)N[C@H](C)C1=C(C(=CC=C1)C#N)C
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| InChi Key |
ILPWEAHQRAWJIU-OAHLLOKOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H24N6O/c1-14-17(12-23)5-4-6-18(14)15(2)25-22-19-11-21(28-7-9-29-10-8-28)24-13-20(19)16(3)26-27-22/h4-6,11,13,15H,7-10H2,1-3H3,(H,25,27)/t15-/m1/s1
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| 化学名 |
2-methyl-3-[(1R)-1-[(4-methyl-7-morpholin-4-ylpyrido[3,4-d]pyridazin-1-yl)amino]ethyl]benzonitrile
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| 别名 |
MRTX-0902; MRTX0902; CRG69FR93G; UNII-CRG69FR93G; CHEMBL5192659; (R)-2-Methyl-3-(1-((4-methyl-7-morpholinopyrido(3,4-d)pyridazin-1-yl)amino)ethyl)benzonitrile; Benzonitrile, 2-methyl-3-((1R)-1-((4-methyl-7-(4-morpholinyl)pyrido(3,4-d)pyridazin-1-yl)amino)ethyl)-; MRTX 0902
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO 12.5~100 mg/mL (32.2~257.4 mM)
Ethanol: ~100 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (3.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5742 mL | 12.8710 mL | 25.7420 mL | |
| 5 mM | 0.5148 mL | 2.5742 mL | 5.1484 mL | |
| 10 mM | 0.2574 mL | 1.2871 mL | 2.5742 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05578092 | Completed | Drug: MRTX0902 Drug: MRTX849 |
Solid Tumor Colo-rectal Cancer Advanced Solid Tumor Non Small Cell Lung Cancer |
Mirati Therapeutics Inc. | November 4, 2022 | Phase 1 Phase 2 |
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GGTI-286
SOS1-IN-3
KRAS G12C inhibitor 44
Rac1 Inhibitor W56
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