NMS-P937 (NMS1286937; Onvansertib) 中文名称: PLK1抑制剂onvansertib(PCM-075)

别名: NMS-P937; NMS1286937; NMS-P-937; NMS-P 937; NMS 1286937; NMS-1286937 4,5-二氢-1-(2-羟基乙基)-8-[[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺; NMS-1286937

目录号: V1580 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

NMS-P937（也称为 NMS-P937；NMS1286937；NMS-P-937；NMS-P 937；Onvansertib）是一种口服生物可利用的、有效的、选择性的小分子 Polo 样激酶 1 (PLK1) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤作用活动。

NMS-P937 (NMS1286937; Onvansertib) CAS号: 1034616-18-6
产品类别: PLK

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

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Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

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产品说明书

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生物活性&实验参考方法
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溶解度数据
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产品描述

NMS-P937（也称为 NMS-P937；NMS1286937；NMS-P-937；NMS-P 937；Onvansertib）是一种口服生物可利用的、有效的、选择性的小分子 Polo 样激酶 1 (PLK1) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。它抑制 PLK1，IC50 为 2 nM，选择性是 PLK2/PLK3 的 5000 倍。 NMS-1286937 选择性抑制 PLK1，在多种肿瘤细胞中诱导选择性 G2/M 细胞周期停滞，随后发生细胞凋亡，同时在 G1 和 G2 阶段引起可逆的细胞周期停滞，而在正常细胞中不发生细胞凋亡。 NMS-P937口服后在HCT116异种移植模型中具有体内活性，目前正在进行I期临床试验评估。

生物活性&实验参考方法

靶点	PLK1 (IC50 = 2 nM); FLT3 (IC50 = 510 nM); MELK (IC50 = 744 nM); CK2 (IC50 = 826 nM)
体外研究 (In Vitro)	体外活性：NMS-P937 对不同的实体瘤、白血病和淋巴瘤细胞系显示出广谱抗增殖活性。 NMS-P937 有效导致 A2780 细胞有丝分裂细胞周期停滞，随后发生细胞凋亡。激酶测定：使用反式磷酸化测定测定推定激酶抑制剂的抑制活性和所选化合物的效力。在 33P-γ-ATP 示踪的 ATP 存在下，在优化的缓冲液和辅因子条件下，特定的肽或蛋白质底物被其特定的丝氨酸-苏氨酸或酪氨酸激酶转磷酸化。磷酸化反应结束时，通过添加过量的离子交换dowex树脂，捕获98%以上未标记的ATP和放射性ATP；然后树脂通过重力沉降到反应板的底部。随后取出含有磷酸化底物的上清液并转移至计数板中，然后通过b计数进行评估。所有测试激酶的抑制效力评估均在 25°C 下使用 60 分钟终点测定进行，其中 ATP 和底物的浓度分别保持等于 2 x αKm 和饱和 (>5 x αKm)。细胞测定：将细胞（137 种实体瘤细胞系，以及 43 种源自白血病和淋巴瘤的细胞系）接种到 96 或 384 孔板中，贴壁细胞密度为 10,000 至 30,000/cm2，非贴壁细胞密度为 100,000/mL。适当的培养基中添加10%胎牛血清。 24小时后，用连续稀释的NMS-P937处理细胞，一式两份，72小时后，通过CellTiter-Glo Assay (Promega)评估活细胞数。 IC50值通过S形拟合算法(Assay Explorer MDL)计算。实验至少独立进行两次。
体内研究 (In Vivo)	在异种移植人 HCT116 结肠腺癌细胞的小鼠中，NMS-P937（90 mg/kg/天，静脉注射或口服）显示出显着的肿瘤生长抑制作用。在携带 HT29、Colo205 结直肠或 A2780 卵巢异种移植肿瘤的小鼠中，NMS-P937 抑制异种移植肿瘤的生长。此外，NMS-P937与已批准的细胞毒性药物联合使用，可增强肿瘤消退，并延长动物的生存期。
酶活实验	使用转磷酸化测定，评估特定化合物的效力和推定激酶抑制剂的抑制活性。在最佳缓冲液和辅因子条件下，特定的酪氨酸激酶或丝氨酸-苏氨酸激酶将在 33P-γ-ATP 示踪的 ATP 存在下转磷酸化特定的肽或蛋白质底物。在磷酸化反应结束时添加过量的离子交换Dowex树脂，以捕获超过98%的未标记ATP和放射性ATP；然后树脂由于重力落到反应板的底部。然后提取含有磷酸化底物的上清液并将其放入计数板中以使用 b 计数进行分析。在 25°C 下，使用持续 60 分钟的终点测定来评估所有测试的激酶的抑制效力。底物和 ATP 浓度分别维持在 2 x αKm 和 >5 x αKm。
细胞实验	在补充有 10% 胎牛血清的合适培养基中，将细胞接种到 96 或 384 孔板中，贴壁细胞密度为 10,000 至 30,000/cm2，非贴壁细胞密度为 100,000/mL。 24 小时后，用 NMS-P937 系列稀释液一式两份处理细胞，并使用 CellTiter-Glo Assay (Promega) 测定 72 小时后的活细胞计数。使用 Assay Explorer MDL S 形拟合算法确定 IC50 值。至少进行了两次独立实验。
动物实验	Female Hsd athymic nu/nu mice, aged 5 to 6 weeks (average weight: 20–22 g), are used for carcinoma xenograft studies. Subcutaneous inoculation is used to inoculate the colorectal HCT116, HT29, ovarian human carcinoma A2780, and colono205 cell lines. Treatment begins the day after randomization and involves giving vehicle or NMS-P937 to mice with a palpable tumor (100-200 mm³) according to prescribed doses and schedules. Tumor growth inhibition (TGI) is calculated and tumor dimensions are routinely measured using Vernier callipers. Reduction of body weight is used to assess toxicity. Severe combined immunodeficient mice (SCID; average weight: 20–22 g) that are 5–6 weeks old are used for leukemia research. Treatments begin with subcutaneous injections of the AmL cell line HL-60 (5×10⁶ cells) and end when the tumor size reaches 200 to 250 mm³. TGI and tumor dimensions are evaluated. Treatments for disseminated models begin two days after intravenous injection of 5x10⁶ AmL primary cells (AmL-PS). Every day, mice are checked for disease-related symptoms, and the median survival period for each group is calculated.
参考文献	[1]. NMS-P937, a 4,5-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline derivative as potent and selective Polo-like kinase 1 inhibitor. Bioorg Med Chem Lett. 2011 May 15;21(10):2969-74. [2]. NMS-P937, an orally available, specific small-molecule polo-like kinase 1 inhibitor with antitumor activity in solid and hematologic malignancies. Mol Cancer Ther. 2012 Apr;11(4):1006-16. [3]. The Polo-Like Kinase 1 (PLK1) inhibitor NMS-P937 is effective in a new model of disseminated primary CD56+ acute monoblastic leukaemia. PLoS One. 2013;8(3):e58424.
其他信息	Onvansertib is under investigation in clinical trial NCT03303339 (Onvansertib in Combination With Either Low-dose Cytarabine or Decitabine in Adult Patients With Acute Myeloid Leukemia (AML).). Onvansertib is an orally bioavailable, adenosine triphosphate (ATP) competitive inhibitor of polo-like kinase 1 (PLK1; PLK-1; STPK13), with potential antineoplastic activity. Upon administration, onvansertib selectively binds to and inhibits PLK1, which disrupts mitosis and induces selective G2/M cell-cycle arrest followed by apoptosis in PLK1-overexpressing tumor cells. PLK1, named after the polo gene of Drosophila melanogaster, is a serine/threonine kinase that is crucial for the regulation of mitosis, and plays a key role in tumor cell proliferation. PLK1 expression is upregulated in a variety of tumor cell types and high expression is associated with increased aggressiveness and poor prognosis.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C24H27F3N8O3

分子量

532.52

精确质量

532.215

元素分析

C, 54.13; H, 5.11; F, 10.70; N, 21.04; O, 9.01

CAS号

1034616-18-6

相关CAS号

1263293-37-3 (fumarate); 1034616-18-6;

PubChem CID

49792852

外观&性状

Off-white to light yellow solid powder

密度

1.6±0.1 g/cm3

沸点

757.8±70.0 °C at 760 mmHg

闪点

412.1±35.7 °C

蒸汽压

0.0±2.7 mmHg at 25°C

折射率

1.692

LogP

0.79

tPSA

135.65

氢键供体(HBD)数目

氢键受体(HBA)数目

可旋转键数目(RBC)

重原子数目

分子复杂度/Complexity

817

定义原子立体中心数目

SMILES

FC(OC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1N([H])C1=NC([H])=C2C(C3=C(C(C(N([H])[H])=O)=NN3C([H])([H])C([H])([H])O[H])C([H])([H])C2([H])[H])=N1)N1C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H])(F)F

InChi Key

QHLVBNKYJGBCQJ-UHFFFAOYSA-N

InChi Code

InChI=1S/C24H27F3N8O3/c1-33-6-8-34(9-7-33)15-3-5-18(38-24(25,26)27)17(12-15)30-23-29-13-14-2-4-16-20(22(28)37)32-35(10-11-36)21(16)19(14)31-23/h3,5,12-13,36H,2,4,6-11H2,1H3,(H2,28,37)(H,29,30,31)

化学名

1-(2-hydroxyethyl)-8-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)anilino]-4,5-dihydropyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide

别名

NMS-P937; NMS1286937; NMS-P-937; NMS-P 937; NMS 1286937; NMS-1286937

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~42 mg/mL (~78.9 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: ~10 mg/mL (~18.8 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (3.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (3.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (3.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.8779 mL	9.3893 mL	18.7786 mL
	5 mM	0.3756 mL	1.8779 mL	3.7557 mL
	10 mM	0.1878 mL	0.9389 mL	1.8779 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

PLK1 expression in AML-NS8 cells and activity of PLK1 inhibitor NMS-937in vitroandin vivo.PLoS One.2013;8(3):e58424.
Leukaemic infiltration of meninges and soft tissues from mice treated with NMS-P937 and cytarabine following a therapeutic schedule.PLoS One.2013;8(3):e58424.
Mechanism of action of PLK1 inhibitorin vitroandin vivo.PLoS One.2013;8(3):e58424.