5-HT_2A Receptor ( Ki = 4 nM ); 5-HT₁ Receptor ( Ki = 7 nM ); 5-HT₆ Receptor ( Ki = 5 nM ); 5-HT_2C Receptor ( Ki = 11 nM ); 5-HT₃ Receptor ( Ki = 57 nM ); Adrenergic α1 Receptor ( Ki = 19 nM ); Muscarinic M1-5 Receptor ( Ki = 1.9-25 nM ); Dopamine Receptor; Mitophagy; Apoptosis

体外活性：奥氮平与精神分裂症中感兴趣的关键受体相互作用，对多巴胺能、血清素能、α1-肾上腺素能和毒蕈碱受体具有纳摩尔亲和力。奥氮平的受体谱与氯氮平相似：它对多巴胺受体亚型相对无选择性，并且对中脑边缘和中皮质层比纹状体多巴胺束具有选择性（电生理学；Fos）。

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奥氮平对其他受体、酶或神经元功能中的关键蛋白质几乎没有影响。奥氮平的受体谱与氯氮平相似：它对多巴胺受体亚型相对无选择性，对中脑边缘和中脑皮质的选择性高于纹状体多巴胺束（电生理学；Fos）。
结论：奥氮平的结合和功能特征（1）与氯氮平相似，（2）表明奥氮平是一种非典型抗精神病药物，（3）与临床疗效一致。如果奥氮平也被证明是安全的，那么它将很有可能成为一种更理想的抗精神病药物[1]。

奥氮平是 DA 受体（DOPAC 水平；培高利特刺激的血浆皮质酮增加）和 5-HT 受体（奎帕嗪刺激的皮质酮增加）的有效拮抗剂，但对 α-肾上腺素能和毒蕈碱受体的作用较弱。奥氮平与氟西汀联合使用可使大鼠前额皮质细胞外多巴胺 ([DA](ex)) 和去甲肾上腺素 ([NE](ex)) 水平强劲、持续增加，分别高达基线的 361% 和 272%，显着大于单独使用任何一种药物。 0.5 mg/kg、3 mg/kg 和 10 mg/kg (sc) 的奥氮平剂量依赖性地增加大鼠前额皮质、伏隔核和纹状体中的细胞外多巴胺 (DA) 和去甲肾上腺素 (NE) 水平。奥氮平还可增加 DA 代谢物 DOPAC 的细胞外水平以及释放的 DA 代谢物 3-甲氧基酪胺的组织浓度。奥氮平可使猕猴的平均新鲜脑重量以及左脑新鲜重量和体积减少 8-11%。奥氮平导致肥胖显着增加：全身脂肪增加反映了皮下和内脏脂肪储存的显着增加。奥氮平会导致明显的肝脏胰岛素抵抗。

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体内奥氮平是DA受体（DOPAC水平；培高利特刺激的血浆皮质酮增加）和5-HT受体（喹嗪刺激的皮质酮减少）的强效拮抗剂，但在α肾上腺素能和毒蕈碱受体上较弱。[1]

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为了了解Olanzapine/奥氮平和氟西汀联合治疗难治性抑郁症（TRD）的临床疗效机制，我们使用微透析研究了奥氮平及其他抗精神病药物联合选择性血清素摄取抑制剂氟西汀或舍曲林对大鼠前额叶皮层（PFC）神经递质释放的影响。奥氮平和氟西汀的组合使细胞外多巴胺（[DA]（ex））和去甲肾上腺素（[NE]（ex。这种组合产生的血清素（[5-H]（ex））增加量略小于单独使用氟西汀。氯氮平或利培酮与氟西汀联合使用时，[DA]（ex）和[NE]（ex。氟哌啶醇或MDL 100907与氟西汀的联合使用不会比单独使用氟西汀增加单胺。奥氮平联合舍曲林仅增加[DA]（ex）。因此，奥氮平-氟西汀治疗后PFC中[DA]（ex）、[NE]（ex”）和[5-H]（ex“）的大幅持续增加是独特的，可能有助于奥氮平和氟西汀治疗TRD的深刻抗抑郁作用。[3]

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目前尚不清楚抗精神病药物治疗在多大程度上混淆了精神分裂症患者的纵向影像学研究和尸检。为了研究这个问题，我们开发了一种非人类灵长类动物慢性抗精神病药物暴露模型。三组每组六只猕猴分别口服氟哌啶醇、Olanzapine/奥氮平或假手术17-27个月。由此产生的血浆药物水平与用这些药物治疗的精神分裂症患者的水平相当。暴露后，我们观察到与假动物相比，两个药物治疗组的平均新鲜脑重量以及左侧大脑新鲜重量和体积减少了8-11%。在所有主要大脑区域（额叶、顶叶、颞叶、枕叶和小脑）都观察到了差异，但在额叶和顶叶区域表现得最为明显。使用Cavalieri原理对顶叶区域的体视学分析显示，灰质和白质的体积减少相似。此外，我们评估了标准组织学处理导致的后续组织收缩，没有发现药物暴露导致的差异性收缩的证据。然而，我们观察到大约20%的明显总体收缩效应，以及大脑各区域收缩的高度显著差异。总之，非人类灵长类动物长期接触抗精神病药物与脑容量减少有关。抗精神病药物可能会混淆依赖体积测量的精神分裂症患者的尸检和纵向影像学研究。[4]

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非典型抗精神病药物与体重增加、高血糖和糖尿病有关。我们研究了非典型抗精神病药物奥氮平/Olanzapine（OLZ）和利培酮（RIS）与安慰剂对肥胖、胰岛素敏感性（S（I））和胰腺β细胞补偿的影响。狗被随意喂食，并服用OLZ（15mg/天；n=10）、RIS（5mg/天；n=10）或明胶胶囊（n=6）4-6周。OLZ导致肥胖显著增加：全身脂肪增加（+91+/-20%；P=0.000001），反映了皮下（+106+/-24%；P=0.0001）和内脏（+84+/-22%；P=0.00001）脂肪储存的显著增加。RIS组的肥胖变化与安慰剂组没有差异（P>0.33）。只有OLZ导致明显的肝胰岛素抵抗（肝S（I）[用药前后]：6.05+/-0.98 vs.1.53+/-0.93 dl。最小值（-1）。kg（-1）/[microU/ml]；P=0.009）。β细胞敏感性在OLZ期间未能上调（用药前：1.24+/-0.15，用药后：1.07+/-0.25微U/ml（-1）/[mg/dl]；P=0.6）。当将β细胞补偿与一组仅由中等脂肪喂养诱导的肥胖和胰岛素抵抗的动物进行比较时，进一步证明了OLZ诱导的β细胞功能障碍（+8%的热量来自脂肪；n=6）。这些结果可能解释非典型抗精神病药物的致糖尿病作用，并表明β细胞补偿受神经控制[5]。

方法：使用体外放射性受体结合的标准测定和成熟的体内（功能）测定来评估奥氮平与神经元受体的相互作用。
结果：结合研究表明，奥氮平与精神分裂症中感兴趣的关键受体相互作用，对多巴胺能、5-羟色胺能、α1-肾上腺素能和毒蕈碱受体具有纳摩尔亲和力[1]。

\n\n\n为了测定血浆和脑组织中奥氮平、氟西汀和去甲氟西汀的浓度，给体重约 250–300 g 的雄性 Sprague-Dawley 猕猴（每组 n = 3）皮下注射 3 mg/kg 的药物。分别在二氧化碳安乐死前2小时和1.5小时皮下注射奥氮平和10 mg/kg氟西汀。联合用药组分别在样本采集前2小时和1.5小时皮下注射奥氮平和氟西汀。二氧化碳麻醉后，通过心脏穿刺采集肝素化试管中的血液样本，并通过离心收集血浆。随后，用生理盐水灌注脑组织，取出并称重。每克脑组织加入4毫升蒸馏水，并进行组织匀浆。将脑组织匀浆和血浆样本置于干冰中冷冻，并在约-70°C下保存直至分析。[2]

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\n\n奥氮平溶于0.01 N HCl中，浓度为10 mg/ml，然后用蒸馏水稀释至3 mg/ml，最后稀释至0.5 mg/ml。氯氮平（RBI）和氟哌啶醇（RBI）分别溶解于含5%羟丙基-β-环糊精（作为增溶剂）的0.01 N HCl溶液中，浓度分别为10 mg/ml和2 mg/ml，然后用蒸馏水稀释至3 mg/ml和0.5 mg/ml。为避免实验过程中对大鼠进行操作，药物通过植入的皮下导管给药。所有药物的注射体积均为1 ml/kg。由于我们之前的研究数据表明，在相同的实验条件下，单独使用溶剂对单胺类神经递质的基线值没有显著影响（Perry和Fuller，1992），因此本研究未设置溶剂对照。[3]所有动物均接受训练，使其能够自主摄入水果宾治口味的蔗糖颗粒。摄入颗粒后，以葡萄干作为奖励，随后用注射器饮用60 ml橙汁。为了防止动物无法可靠地摄入药丸，我们给动物喂食了橙汁作为替代给药途径。当动物的依从性达到100%时，我们开始向氟哌啶醇组动物提供含有药物的蔗糖药丸。由于奥氮平的供应延迟，该组动物在最初的约10个月内服用的是安慰剂药丸。在开始奥氮平治疗前，我们立即将最初分配到安慰剂组的两只猴子与最初分配到奥氮平组的两只猴子互换（参见下文“动物健康”部分）。药物制备和给药：我们定制了含有硫酸氟哌啶醇、奥氮平或不含药物（安慰剂药丸）的蔗糖药丸（190毫克）。每种药物均订购了两种剂量水平的药丸。质量控制检测确定每粒药丸中氟哌啶醇的含量为 1.0 或 2.0 mg，奥氮平的含量为 0.55 或 1.1 mg。质量控制方法与药物血浆浓度分析方法相同（见下文“血液采样”部分）。[4]

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\n\n本研究分为三个阶段：1) 基线测试（用药前），2) 药物治疗期，3) 用药后。入组前，犬只被随机分配到三个治疗组之一：奥氮平组 (OLZ)、利伐沙班组 (RIS) 或安慰剂组。所有犬只均进行用药前测试，以量化胰岛素敏感性 (SI)、躯干脂肪含量和胰腺β细胞功能（详见下文）。实验顺序随机，每只动物在 10 天内完成所有实验，实验之间间隔至少 2 天。在药物预测试后，犬只接受药物（或安慰剂）治疗4-6周，之后在与药物预测试相同的条件下重复药物预测试阶段的所有操作（药物后测试）。药物（或安慰剂）治疗持续整个药物后测试期。\n\n犬只被随机分配接受奥氮平、利培酮（Risperdal；杨森制药，纽约州泰特斯维尔；n = 10）或安慰剂（明胶胶囊）。药物每日口服一次，于每日喂食后6-8小时（约下午2:00）服用。剂量基于患者典型治疗剂量以及已报道的尾状核多巴胺D2受体结合情况。利培酮的剂量选择为零剂量和中度毒性剂量之间的中间值。随后选择的奥氮平/利伐沙班剂量与临床应用中常用的约 3:1 (奥氮平与利伐沙班) 比例一致。每种药物的剂量在治疗第 4 天逐渐增加至目标剂量。奥氮平/利伐沙班的目标剂量为 15 mg/天，利伐沙班的目标剂量为 5 mg/天。所有犬只（包括安慰剂组动物）在首次给药（初始剂量和目标剂量）前约 2-5 分钟、给药后 1-3 小时和 24 小时均被录像，以便监测行为变化和可能出现的运动障碍。[5]

0.5 mg/kg、3 mg/kg 和 10 mg/kg (sc)

猕猴

吸收、分布和排泄
奥氮平的药代动力学呈线性，每日给药后约一周达到稳态血药浓度。在正常剂量下，奥氮平的稳态血浆浓度似乎不超过150 ng/ml，AUC为333 ng/h/ml。食物不影响奥氮平的吸收。奥氮平的药代动力学特征是口服给药后约6小时达到血浆峰浓度156.9 ng/ml。
奥氮平主要通过代谢排泄，因此，仅有7%的药物以原形排出体外。奥氮平主要经尿液排泄，约占排泄剂量的53%，其次是粪便，约占30%。
据报道，奥氮平的分布容积为1000升，表明其在体内分布广泛。
奥氮平的平均清除率为29.4升/小时，但一些研究报告的表观清除率为25升/小时。
本研究检测了5名患有产后精神病的哺乳期妇女乳汁中奥氮平的排泄情况。收集了9对血浆和乳汁样本，并采用高效液相色谱法测定了奥氮平的浓度。计算了单点乳汁/血浆比值，范围为0.2至0.84，平均值为0.46。婴儿相对剂量的中位数为按体重调整的母亲剂量的1.6%（范围0-2.5%）。在研究期间，婴儿未因接触这些剂量的奥氮平而出现明显的不良反应。与其他抗精神病药物一样，本研究表明奥氮平会进入母乳。……
奥氮平会分布到乳汁中。生产商指出，在一项针对哺乳期健康妇女的研究中，婴儿在稳态时的平均奥氮平剂量估计约为母亲奥氮平剂量的1.8%。在另一项评估7名哺乳期妇女（每日服用5-20毫克奥氮平，持续时间为19-395天）婴儿接触奥氮平程度的研究中，观察到婴儿相对剂量的中位数和最大值分别为1%和1.2%。在母乳喂养的婴儿血浆中未检测到奥氮平，且本研究中未报告婴儿出现可能与奥氮平暴露相关的不良反应。此外，乳汁中药物浓度峰值的出现时间比相应的母体血浆药物浓度峰值出现时间平均晚5.2小时。在一份病例报告中，一名妇女在接受奥氮平治疗4天和10天（估计已达到稳态）后，根据血清和母乳中药物浓度的测量结果，估计婴儿的相对剂量约为4%。肌注奥氮平可迅速吸收，血浆药物浓度峰值在15至45分钟内出现。一项针对健康志愿者的药代动力学研究表明，肌注5毫克奥氮平产生的血浆药物浓度峰值平均约为口服5毫克奥氮平产生的血浆药物浓度峰值的5倍。肌注给药后的曲线下面积与口服相同剂量后的曲线下面积相似。肌注给药后的半衰期与口服给药后的半衰期相似。在临床剂量范围内，奥氮平的药代动力学呈线性关系。
奥氮平广泛分布于全身，分布容积约为1000升。在7至1100 ng/mL的浓度范围内，其与血浆蛋白的结合率为93%，主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。
口服奥氮平后吸收良好，约6小时达到血药浓度峰值。奥氮平主要通过首过代谢消除，约40%的剂量在进入体循环前即被代谢。食物不影响奥氮平的吸收速率或程度。药代动力学研究表明，奥氮平片剂和奥氮平口崩片两种剂型具有生物等效性。

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代谢/代谢物
奥氮平主要在肝脏代谢，约占给药剂量的40%，主要通过葡萄糖醛酸酶和细胞色素P450系统进行代谢。在细胞色素P450系统中，主要的代谢酶是CYP1A2和CYP2D6。作为I期代谢的一部分，奥氮平的主要循环代谢物（约占该阶段的50-60%）是10-N-葡萄糖醛酸苷和4'-N-去甲基奥氮平，它们在临床上无活性，由CYP1A2催化生成。另一方面，CYP2D6催化2-OH奥氮平的生成，而含黄素单加氧酶（FMO3）则负责N-氧化物奥氮平的生成。在奥氮平的II相代谢中，UGT1A4是关键酶，它能生成奥氮平的直接结合形式。肌注给药后的代谢谱与口服给药后的代谢谱在性质上相似。直接葡萄糖醛酸化和细胞色素P450（CYP）介导的氧化是奥氮平的主要代谢途径。体外研究表明，CYP1A2和2D6以及含黄素单加氧酶系统参与了奥氮平的氧化。 CYP2D6介导的氧化在体内似乎是一种次要的代谢途径，因为在缺乏该酶的受试者中，奥氮平的清除率并未降低。
单次口服¹⁴C标记的奥氮平后，尿液中回收了7%的剂量，表明奥氮平代谢活跃。尿液和粪便中分别回收了约57%和30%的剂量。在血浆中，奥氮平仅占总放射性AUC的12%，表明代谢产物的暴露量显著。多次给药后，主要的循环代谢产物是10-N-葡萄糖醛酸苷（稳态浓度为奥氮平的44%）和4'-N-去甲基奥氮平（稳态浓度为奥氮平的31%）。两种代谢物在所观察到的浓度下均无药理活性。
奥氮平已知的代谢物包括奥氮平N-氧化物、2-羟甲基奥氮平、N-去甲基奥氮平和7-羟基奥氮平。

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生物半衰期
奥氮平的半衰期为21至54小时，平均半衰期为30小时。
半衰期范围为21至54小时（第5至95百分位数；平均值为30小时）

毒性概述
单独服用奥氮平的毒性较低。然而，有病例报告显示，当奥氮平与其他药物合用时，高剂量服用会导致奥氮平中毒。例如，一份病例报告显示，一名患者服用过量奥氮平（560毫克）、普萘洛尔（6.4克）和氨氯地平（280毫克）后，出现极度低血压、循环衰竭、呼吸抑制和昏迷。
根据产品标签和上市后报告，奥氮平中毒的特征如下：
血清奥氮平浓度>0.1 mg/L 即为中毒，血清浓度>1 mg/L 可致死。
临床表现
躁动
构音障碍
心动过速和低血压
锥体外系症状
镇静
瞳孔缩小
误吸
谵妄
呼吸抑制
昏迷
惊厥
室性心律失常
处理
奥氮平没有特效解毒剂。急性过量服用时，应建立并维持气道通畅，确保充分的氧合和通气，包括气管插管。此外，临床医生应考虑是否存在多种药物相互作用。
此外，应考虑洗胃（如果患者昏迷，则在气管插管后进行）以及服用活性炭和泻药。服用活性炭（1克）可使口服奥氮平的Cmax和AUC降低约60%。由于奥氮平的血药浓度通常在给药后约6小时才能达到峰值，因此活性炭可能是治疗奥氮平过量的有效方法。
过量服用后可能出现意识模糊、癫痫发作或头颈部肌张力障碍反应，这可能导致误吸风险，并可能诱发呕吐。因此，应立即开始心血管监测，包括持续心电图监测，以检测可能出现的心律失常。
低血压和循环衰竭应采取适当措施治疗，例如静脉输液和拟交感神经药物。请勿使用肾上腺素、多巴胺或其他具有β受体激动剂活性的拟交感神经药物，因为在奥氮平引起的α受体阻滞的情况下，β受体刺激可能会加重低血压。
应持续密切的医疗监护和监测，直至患者康复。

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奥氮平的抗精神病活性可能源于其对中脑边缘通路D2受体和额叶皮质5-HT2A受体的拮抗作用。D2受体拮抗作用可缓解精神分裂症的阳性症状，而5-HT2A受体拮抗作用可缓解阴性症状。奥氮平是多巴胺受体1、2和4型、5-HT受体2A和2C型、毒蕈碱受体1至5型、α1受体和组胺H1受体的拮抗剂。奥氮平的抗精神病作用源于其对多巴胺和5-HT2受体的拮抗作用，且对5-HT2受体的活性高于对多巴胺2型受体的活性。这或许可以解释其缺乏锥体外系副作用的原因。奥氮平似乎不会阻断结节漏斗束内的多巴胺，这解释了其高催乳素血症的发生率低于典型抗精神病药物或利培酮的原因。奥氮平还具有拮抗毒蕈碱受体、H1受体和α1受体的作用。

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肝毒性：据报道，长期服用奥氮平的患者中，10%至50%会出现肝功能异常。这些异常通常较轻、无症状且短暂，即使继续用药也可逆转。此外，服用奥氮平的患者中也曾报道出现血清转氨酶水平显著升高以及伴有黄疸的临床表现明显的肝炎。在非典型抗精神病药物中，奥氮平与临床表现明显的肝损伤病例关联最为密切，其发生率估计为1/1200。奥氮平治疗引起的肝损伤通常在开始治疗或达到最佳日剂量后的1至4周内出现。然而，也有报道称在开始治疗一年后出现肝损伤。血清酶升高模式最常见为混合型（病例），但也可表现为肝细胞型或胆汁淤积型。已有奥氮平引起肝损伤致死的病例报道，但大多数病例在停用奥氮平后可迅速恢复。过敏反应（皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多）和自身免疫标志物并不常见。潜伏期长且伴有显著体重增加的病例可能提示非酒精性脂肪肝，而非奥氮平肝毒性。

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药物相互作用
生产商指出，吸烟者体内奥氮平的清除率比非吸烟者高约40%。因此，吸烟者服用该药时，血浆奥氮平浓度通常低于非吸烟者。一名接受奥氮平治疗的患者在减少吸烟后报告出现锥体外系不良反应，而另一名接受奥氮平治疗的患者在吸烟量显著增加（即从每天12支增加到80支）后报告出现妄想、敌意和攻击性行为加重。尽管这种相互作用的确切机制尚未明确，但有研究表明，吸烟成分（尤其是CYP1A2）诱导CYP同工酶可能是导致吸烟者血浆奥氮平浓度低于非吸烟者的部分原因。尽管生产商声明不建议吸烟患者在服用奥氮平期间常规调整剂量，但一些临床医生建议，应监测接受奥氮平治疗患者的吸烟量，并对吸烟量减少或增加、疗效不佳或出现剂量相关不良反应的患者考虑调整剂量。此外，对于吸烟患者以及其他与奥氮平代谢显著改变相关的因素（例如老年患者、女性、同时服用氟伏沙明）的患者，监测血浆奥氮平浓度可能有所帮助。
同时服用活性炭（1克）可使单次服用7.5毫克奥氮平后的血浆峰浓度和AUC降低约60%。由于口服给药后通常约6小时才能达到血浆峰浓度，因此活性炭可能有助于治疗奥氮平中毒。
奥氮平治疗可能增强某些降压药在同时使用时的作用。此外，在治疗奥氮平引起的低血压时，应避免使用多巴胺、肾上腺素和/或其他具有β受体激动剂活性的拟交感神经药物，因为在奥氮平引起的α受体阻滞的情况下，此类刺激可能会加重低血压。
在一项药代动力学研究中，同时服用单剂量酒精并未显著改变奥氮平（每日剂量高达10 mg）的稳态药代动力学。然而，奥氮平与酒精同时使用会增强奥氮平相关的体位性低血压。因此，生产商建议在奥氮平治疗期间应避免饮酒。
有关奥氮平的更多药物相互作用（完整）数据（共11项），请访问HSDB记录页面。

[1]. J Clin Psychiatry. 1997:58 Suppl 10:28-36.

[2]. Neuropsychopharmacology. 2000 Sep;23(3):250-62

[3]. Psychopharmacology (Berl). 1998 Mar;136(2):153-61.

[4]. Neuropsychopharmacology. 2005 Sep;30(9):1649-61.

[5]. Diabetes. 2005 Mar;54(3):862-71.

治疗用途
止吐药、抗精神病药、5-羟色胺再摄取抑制剂
口服奥氮平适用于治疗精神分裂症。在三项针对成年精神分裂症患者的临床试验中证实了其疗效：两项为期6周的试验和一项维持治疗试验。在一项为期6周的试验中，在青少年精神分裂症患者（13-17岁）中证实了其疗效。/美国产品标签包含/
口服奥氮平和氟西汀联合用药适用于治疗与双相I型障碍相关的抑郁发作，该适应症基于对成年患者的临床研究。/美国产品标签包含/
口服奥氮平适用于治疗与双相I型障碍相关的躁狂或混合发作，可作为锂盐或丙戊酸盐的辅助用药。在两项为期6周的成人临床试验中证实了其疗效。辅助治疗的长期疗效尚未在对照试验中进行系统评估。/美国产品标签包含/
有关奥氮平（共7种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：老年痴呆相关精神病患者死亡率增加。接受抗精神病药物治疗的老年痴呆相关精神病患者的死亡风险增加。对17项安慰剂对照试验（平均持续时间为10周）的分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍，这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在典型的为期 10 周的对照试验中，药物治疗组患者的死亡率约为 4.5%，而安慰剂组的死亡率约为 2.6%。尽管死因各异，但大多数死亡似乎与心血管疾病（例如心力衰竭、猝死）或感染性疾病（例如肺炎）有关。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用传统抗精神病药物治疗可能会增加死亡率。观察性研究中发现的死亡率增加在多大程度上归因于抗精神病药物本身，而非患者的某些特征，目前尚不清楚。奥氮平未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。
据报道，服用包括奥氮平在内的抗精神病药物可能会出现一种潜在致命的症状群，有时被称为神经阻滞剂恶性综合征 (NMS)。神经阻滞剂恶性综合征（NMS）的临床表现包括高热、肌强直、精神状态改变以及自主神经功能紊乱（脉搏或血压不规则、心动过速、多汗和心律失常）。其他体征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾功能衰竭。该综合征的诊断评估较为复杂。在确诊时，必须排除临床表现同时包含严重内科疾病（例如肺炎、全身感染等）以及未经治疗或治疗不充分的锥体外系症状（EPS）的情况。鉴别诊断中其他重要的考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药物热和原发性中枢神经系统疾病。NMS的治疗应包括：1）立即停用抗精神病药物和其他非必要药物；2）强化对症治疗和医学监测； 3）治疗任何伴随的严重医学问题，这些问题需有相应的特定治疗方法。目前对于NMS的具体药物治疗方案尚无统一共识。如果患者在NMS康复后需要抗精神病药物治疗，应仔细考虑重新引入药物治疗的可能性。由于已有NMS复发的报道，因此应密切监测患者。
精神分裂症和I型双相情感障碍本身就存在自杀倾向，因此应在药物治疗的同时密切监测高危患者。奥氮平处方应尽可能使用符合良好患者管理原则的最小剂量，以降低过量用药的风险。
与其他非典型抗精神病药物一样，奥氮平引起某些锥体外系不良反应（例如肌张力障碍）的可能性较低。对照临床试验的结果表明，与奥氮平治疗相关的锥体外系反应与剂量相关。在对照临床试验中，接受口服奥氮平治疗的患者中约有 4% 报告出现震颤，接受肌注奥氮平治疗的患者中约有 1% 报告出现震颤；震颤的发生率似乎与剂量相关。此外，接受口服奥氮平治疗的患者中约有 3% 出现静坐不能，接受肌注奥氮平治疗的患者中不到 1% 出现静坐不能；在短期对照临床试验中，接受口服奥氮平治疗的患者中约有 3% 出现肌张力增高。
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药效学
据报道，奥氮平作用于 D2 受体可产生该药物的积极作用，例如减少幻觉、妄想、言语紊乱、思维紊乱和行为紊乱。另一方面，奥氮平对5-羟色胺2A受体的作用可预防快感缺失、情感淡漠、言语贫乏、意志减退和注意力不集中等症状的发生。基于其特定的作用机制，与其他多巴胺受体亚型相比，奥氮平对多巴胺D2受体具有更高的亲和力。这一特性显著降低了副作用的发生率。奥氮平最初用于治疗精神分裂症和成人双相情感障碍，以及青少年双相情感障碍急性躁狂或混合发作的临床试验表明，奥氮平具有显著疗效。有研究表明，奥氮平对多巴胺和5-羟色胺受体的作用可减轻化疗引起的恶心和呕吐，因为这些受体被认为参与了这一过程。针对这一作用，已开展了多项临床试验，结果表明奥氮平可显著改善恶心和呕吐的总体控制效果。在一项针对奥氮平治疗该疾病的高水平研究中，84% 的患者在延迟期观察到完全缓解，且超过 80% 的患者在延迟期仍能控制呕吐。

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背景：经典（典型）抗精神病药物在临床上广泛应用，但部分患者对治疗完全无反应，而另一些患者的阴性症状和认知缺陷则无法得到改善。此外，这些药物常常引起严重的运动障碍。氯氮平是一种非典型抗精神病药物，似乎可以纠正许多此类缺陷，但其发生率较高，可能导致致命的粒细胞缺乏症。因此，我们尝试开发一种更高效、更安全的新一代抗精神病药物原型。我们的策略是研发一种化合物，它不仅在预测抗精神病作用的行为测试中表现出活性，而且还具有氯氮平丰富、多方面的受体药理学特性，同时避免其副作用。为此，礼来公司开发了奥氮平。本文阐述了奥氮平的体外和体内受体药理学特性。方法：我们采用标准的体外放射性受体结合试验和成熟的体内（功能性）试验，评估了奥氮平与神经元受体的相互作用。结果：结合研究表明，奥氮平与精神分裂症的关键受体相互作用，对多巴胺能受体、5-羟色胺能受体、α1-肾上腺素能受体和毒蕈碱受体具有纳摩尔级的亲和力。体内实验表明，奥氮平是多巴胺受体（DOPAC水平；培高利特刺激后血浆皮质酮水平升高）和5-羟色胺受体（奎哌嗪刺激后皮质酮水平升高）的强效拮抗剂，但对α1-肾上腺素能受体和毒蕈碱受体的拮抗作用较弱。奥氮平对其他受体、酶或神经元功能中的关键蛋白几乎没有影响。奥氮平的受体谱与氯氮平相似：它对多巴胺受体亚型的选择性相对较低，并且对中脑边缘和中脑皮质多巴胺通路的选择性高于纹状体多巴胺通路（电生理学；Fos）。结论：奥氮平的结合和功能特征（1）与氯氮平相似，（2）表明奥氮平是一种非典型抗精神病药物，（3）与临床疗效一致。如果奥氮平也被证实安全，那么它将具有成为更理想的抗精神病药物的巨大潜力。[1]

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总之，本研究首次证实了最常用的非典型抗精神病药物对体重、脂肪含量、肝脏和外周组织的胰岛素敏感性以及胰岛β细胞功能的内在影响。奥氮平和利伐沙班的作用存在明显差异。奥氮平（OLZ）导致体重显著增加，躯干总脂肪量显著增加，反映出内脏和皮下脂肪组织均显著扩张，以及严重的肝脏胰岛素抵抗。利伐沙班（RIS）对脂肪的影响较小，与安慰剂组无显著差异。更重要的是，本研究揭示了奥氮平显著损害β细胞对胰岛素抵抗的代偿作用。奥氮平完全阻断了肥胖和高脂饮食引起的胰岛素抵抗的代偿反应，而利伐沙班期间的β细胞功能似乎保持完整。抗精神病药物的这些作用机制尚不清楚，但这些数据表明，这些药物可能阻碍β细胞代偿的神经调节。非典型抗精神病药物导致的β细胞代偿失败，为接受此类治疗的脆弱精神疾病患者群体发生糖尿病提供了一种机制解释。这些结果强调了在排除精神疾病患者常见危险因素的情况下研究药物作用的重要性。需要进一步研究以确定这些药物引起不同代谢后遗症的潜在机制，以及可能导致该人群患上糖尿病的过程。[5]

C17H20N4S

312.44

312.14

C, 65.35; H, 6.45; N, 17.93; S, 10.26

132539-06-1

Olanzapine-d3; 786686-79-1; 132539-06-1; 783334-36-1 (HCl)

135398745

Yellow crystalline solid
Crystals from acetonitrile

1.3±0.1 g/cm3

476.0±55.0 °C at 760 mmHg

195°C

241.7±31.5 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.709

2.18

59.11

1

4

1

22

432

0

S1C(C([H])([H])[H])=C([H])C2=C1N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1N=C2N1C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H]

KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C17H20N4S/c1-12-11-13-16(21-9-7-20(2)8-10-21)18-14-5-3-4-6-15(14)19-17(13)22-12/h3-6,11,19H,7-10H2,1-2H3

2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (6.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (6.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (6.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。