Omipalisib (GSK2126458, GSK458)   中文名称: 奥帕利司; 奥米利塞

p110α (Ki = 0.019 nM); p110α-E545K (Ki = 0.008 nM); p110α-E542K (Ki = 0.008 nM); p110α-H1047R (Ki = 0.009 nM); p110β (Ki = 0.13 nM); p110δ (Ki = 0.024 nM); p110γ (Ki = 0.06 nM); mTORC1 (Ki = 0.18 nM); mTORC2 (Ki = 0.3 nM)

GSK2126458 有效抑制人类癌症中常见的 p110α 激活突变体（E542K、E545K 和 H1047R）的活性，Ki 分别为 8 pM、8 pM 和 9 pM。 [1] GSK2126458 显着降低 T47D 和 BT474 细胞中 pAkt-S473 的水平，具有显着的效力，IC50 值分别为 0.41 nM 和 0.18 nM。此外，GSK2126458 会导致 G1 细胞周期停滞，并对多种细胞系（包括 T47D 和 BT474 乳腺癌系）的细胞增殖具有抑制作用，IC50 值分别为 3 nM 和 2.4 nM。 [1]

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这些研究最终确定了Omipalisib/1，这是一种非常有效的PI3Kα抑制剂（p110α/p85α），具有低皮摩尔活性（PI3KαIC50=0.04 nM）。在生化检测中，化合物1的效力明显强于化合物2（PI3KαIC50=2 nM），是迄今为止报道的最有效的PI3Kα抑制剂。与其他临床PI3K抑制剂相比，1的效力比BEZ235（IC50=6 nM）和GDC-0941（IC50=9 nM）高约100倍，活性比XL-765（IC50=39 nM）低约1000倍。重要的是，1也是人类癌症中发现的p110α（E542K、E545K和H1047R）常见激活突变体的低皮摩尔抑制剂（表3）。与其他报道的PI3K抑制剂类似，1也对其他I类PI3K亚型（β、γ和δ）具有活性。[1]

化合物1/Omipalisib对蛋白激酶显示出优异的选择性（评估的激酶>10000倍对>240种），但IV类PI3K家族除外。mTOR是一种IV类PI3K蛋白激酶，是细胞生长的中枢调节因子，存在于两种功能复合物mTORC1和mTORC2中。（25）mTORC2被认为可以调节AKT S473磷酸化，其抑制作用被认为可以通过双重抑制PI3K/AKT途径来增强PI3K抑制剂的抗增殖功效。mTOR的激酶结构域与I类PI3K的p110α催化亚基同源，1是两种具有亚纳米活性的mTOR复合物的强效抑制剂（表4）。化合物1也是IV类PI3激酶DNA-PK的强效抑制剂（IC50=0.28 nM）。[1]

PI3Kγ与1/Omipalisib复合物的共晶结构显示抑制剂结合在酶的ATP结合位点（图3）。该结构的分辨率为2.7Å，与6e一样，表明吡啶基氮与保守的水分子形成了一个关键的氢键。磺酰胺与Lys833相互作用，产生强烈的带电相互作用。根据磺酰胺NH的pKa（6.56），87%的部分在生理pH下以脱质子化形式存在。这种带电相互作用可能有助于解释1与其他报道的PI3K抑制剂相比具有更高的效力。此外，二氟苯基填充了酶后袋中的疏水区域，而喹啉氮与铰链形成相互作用（Val882）。[1]

在机械细胞试验中，1/Omipalisib导致pAKT-S473水平显著降低，具有显著效力（表5）。与它对PI3Kα和mTOR的活性一致，1在低纳摩尔浓度下也抑制AKT-T308和p70S6K的磷酸化（数据未显示）。化合物1在包括T47D和BT474乳腺癌症系的大量细胞系中诱导G1细胞周期阻滞并抑制细胞增殖。[1]

在四种临床前物种（小鼠、大鼠、狗和猴子）中研究了1/Omipalisib的PK谱。该化合物显示出较低的血液清除率和良好的口服生物利用度（表6）。此外，1抑制人细胞色素P450亚型的潜力很小（IC50>25μM，与CYP 3A4、1A2、2C9、2C19和2D6相比）。[1]

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抑制MAPK和PI3K/mTOR通路可增强获得性耐药克隆的细胞生长抑制[2]
尽管GSK2118436和GSK1120212的组合显著抑制了抗性克隆的增殖，但S6P的磷酸化并没有被完全抑制。由于S6P磷酸化可以通过激活PI3K/mTOR途径诱导，我们评估了GSK2118436或GSK1120212与Omipalisib/GSK2126458（PI3K/m TOR抑制剂）的组合。所有克隆均显示出GSK2126458对细胞生长的适度敏感性抑制（表1）。代表性抗性克隆的GSK2126458处理降低了AKT磷酸化，对S6P磷酸化的影响很小（图5A）。Omipalisib/GSK2126458与GSK2118436或GSK1120212联合使用可降低抗性克隆中的S6P磷酸化，而单独使用GSK2118443或GSK1120 212足以降低A375中的S6P磷酸化。GSK2118436或GSK1120212与Omipalisib/GSK2126458组合对pS6P的减少大于GSK2118443和GSK1120212组合观察到的减少。MEK和ERK磷酸化与单独用GSK2118436或GSK1120212处理相似。在克隆16R6-4和16R6-2中，GSK2126458与GSK2118436或GSK1120212联合使用，切割的PARP和caspase-3/7活性（凋亡指标）略有增加，尽管与A375相比，所有抗性克隆的基础凋亡水平都更高（图5A和数据未显示）。在GSK2126458中添加GSK2118436增强了5/7个NRAS突变克隆和2个携带MEK1K59del克隆的细胞生长抑制（EOSHA>10 ppts）（表1）。GSK1120212和GSK2126458的组合在8/9个克隆中具有协同作用（CI<0.8），在所有9个克隆（无论NRAS或MEK1突变如何）中都增强了细胞生长抑制（EOSHA>20 ppts）（表1）。长期增殖试验证实，GSK2118436或GSK1120212与GSK2126458的组合增强了生长抑制作用（图5B）。一般来说，抗性克隆对所用浓度的GSK2126458和GSK1120212的组合对细胞生长抑制更敏感；然而，1μmol/L的GSK2118436和0.03μmol/L的Omipalisib也观察到了明显的活性。GSK2118436与GSK2126458联合使用的抗增殖作用不如GSK2118443和GSK1120212组合或GSK1120212和GSK2126485组合所观察到的有效。在YUSIT1 GSK2118436抗性克隆中观察到这些组合的益处，尽管GSK2126458与GSK2118443或GSK1120212的组合在这些克隆中具有适度的协同作用，几乎是相加的（补充表S1）。

在 BT474 人类肿瘤异种移植模型中，GSK2126458 治疗以剂量依赖性方式降低 pAkt-S473 水平，并在 300 μg/kg 的低剂量下以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长。 GSK2126458在四种临床前物种（小鼠、大鼠、狗和猴）中的口服生物利用度也良好，但其血液清除率较低。 [1]

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在体内环境中，Omipalisib/1在植入小鼠体内的人类BT474肿瘤中表现出pAKT-S473水平的剂量依赖性降低。在这项旨在测量药效学（PD）反应幅度和持续时间的研究中，小鼠口服药物，并在24小时内测定pAKT水平。单次服用300μg/kg剂量后，1在10小时的观察期内显示出深刻而持续的PD反应，pAKT水平在24小时后恢复到对照组水平（图4）。值得注意的是，持续的PD反应是在非常低的药物循环水平下实现的，与1的高体外效力一致。[1]

化合物1/Omipalisib也在BT474人肿瘤异种移植物生长疗效模型中进行了评估，其中小鼠每周口服五次，持续三周。与PI3K/AKT/mTOR通路的抑制一致，该药物表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用（图5）。在研究中，最高剂量（3 mg kg−1）耐受良好。如前所述，化合物2在BT474异种移植物中表现出疗效，每天两次，剂量为25mg kg-1。相比之下，化合物1在更低的剂量和更少的给药频率下表现出相似的疗效。

PI3K抑制的HTRF体外分析[1]
开发了PI3激酶谱测定法，用于测量PI3Kα、β、δ和γ异构体的化合物依赖性抑制作用，以及体外催化测定。该检测方法是由Upstate生产的试剂盒开发和优化的。简而言之，该程序利用四个结合伴侣之间预先形成的HTRF（均相时间分辨荧光能量转移）复合物：1）生物素化的PIP3，2）GST标记的pleckstrin同源（PH）结构域，3）铕标记的抗GST单克隆抗体，以及4）链霉抗藻蓝蛋白（APC）。PI 3-激酶活性产生的天然PIP3从PH结构域置换生物素-PIP3，导致HTRF复合物解离和荧光信号降低。该测定的格式对于PI3K的所有4种亚型都是相同的；差异在于用于实现最稳健信号的酶的浓度。α和δ测定在400pM酶下进行；β测定在200pM酶下进行，γ测定在1nM酶下进行。此外，α、β和δ测定用150mM NaCl进行，而γ测定在没有NaCl的情况下进行。在α、β和δ测定中，ATP浓度为100uM，在γ测定中为15uM ATP。所有反应均在10uM PIP2下进行。

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使用 Multidrop Combi 将 2.5 μL 终止液（终止液 A 和终止液 B 分别以 5:1 的比例预混合）添加到所有孔中以猝灭反应。然后使用 Multidrop Combi 添加 2.5 μL 检测溶液（检测混合物 C、检测混合物 A 和检测混合物 B 以 18:1:1 的比例组合在一起，即，对于 6000 µL 总体积，混合 5400 µL 检测混合物 C、300 µL 检测混合物 A 和 300 µL 检测混合物 B）。请注意，该溶液需要在使用前两小时配制。暗孵育一小时后，在设置为 330nm 激发的 Envision 读板器上测量 HTRF 信号。

BT474、HCC1954 和 T-47D（人乳房）在含有 10% 胎牛血清的 RPMI-1640 中于 37°C、5% CO2 培养箱中培养。在进行测定设置之前，将细胞按一定密度分入 T75 烧瓶中，以便在测定收获时达到 70-80% 的汇合度。使用胰蛋白酶-EDTA 0.25% 收获细胞。利用台盼蓝排除染色，对细胞悬浮液进行细胞计数。然后，将细胞接种于 384 孔黑色平底聚苯乙烯培养皿中，每孔 1,000 个细胞，每培养皿 48 μL 培养基。第二天，所有板在 5% CO2、37 °C 下过夜后添加 GSK2126458。对一块板进行 CellTiter-Glo 处理，进行第 0 天 (t=0) 测量并按照以下说明进行读数。 GSK2126458 在 384 孔透明底部聚丙烯板中使用连续两倍稀释制备。将 4 μL 这些稀释液添加到 105 μL 培养基中并混合溶液后，将 2 μL 这些稀释液添加到细胞板的每个孔中。每孔中的最终 DMSO 浓度为 0.15%。细胞在 37°C 和 5% CO2 下孵育 72 小时。每个板在与 GSK2126458 一起孵育 72 小时后进行显色和读数。使用与孔中细胞培养物体积相等的体积，将 CellTiter-Glo 试剂添加到测定板中。在室温下孵育约 30 分钟并振荡两分钟后，使用 Analyst GT 读数器读取板的化学发光信号。结果针对 GSK2126458 的浓度绘制，并表示为 t=0 的百分比。对于 GSK2126458，通过使用 XLfit 软件将剂量响应与 4 或 6 参数曲线拟合来确定抑制 50% 细胞生长的浓度 (gIC50)，其中 Y min 作为 t=0，Y max 作为 DMSO 对照。对于背景校正，从所有样品中减去不含细胞的孔的值。

将人源BT474肿瘤移植到小鼠体内。
≤300 μg/kg
口服给药

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研究了化合物1（游离碱）在雄性小鼠、大鼠、犬和猴体内单次静脉注射和/或口服给药后的药代动力学。静脉注射和口服溶液制剂分别含有40% (v/v) PEG-400和16% (w/v) encapsin，溶于生理盐水和水中。小鼠、大鼠、犬和猴的溶液pH值均调整至3.0-4.0之间。采用交叉设计评估犬和猴的口服生物利用度（n = 3）。采用交叉设计（n = 1）和非交叉设计（n = 2）评估大鼠的口服生物利用度，并采用非交叉系列设计评估小鼠的口服生物利用度（静脉注射n = 2，口服n = 3）。采用乙腈蛋白沉淀法，结合高效液相色谱-串联质谱（HPLC/MS/MS）分析，并使用正离子Turbo IonSpray电离源，对血液样本中的奥米帕利西布（GSK2126458，GSK458）进行检测。采用非房室模型分析血液浓度-时间数据。小鼠和大鼠数据以均值±范围表示。犬和猴数据以均值±标准差表示。[1]

在四种临床前动物模型（小鼠、大鼠、犬和猴）中研究了化合物 1/奥米帕利西布 (Omipalisib) 的药代动力学特征。该化合物显示出较低的血药清除率和良好的口服生物利用度（表 6）。此外，化合物 1 对人细胞色素 P450 同工酶的抑制作用极小（IC50 > 25 μM，针对 CYP 3A4、1A2、2C9、2C19 和 2D6）。[1] 奥米帕利西布的药代动力学分析[3] 每日单次给药后，中位达峰时间 (tmax) 为 1 至 4 小时。平均 AUC0-24 小时和 Cmax 随每日剂量从 0.1 mg 增加到 0.4 mg 以及从 0.75 mg 增加到 3.0 mg 而大致成比例增加，但并非在整个剂量范围内均呈此趋势（补充表 S1 和图 1A）。正如预期，由于OmipalisibGSK458的蓄积，在每日两次给药方案下，第二次给药后的平均AUC0–12小时和Cmax通常高于首次给药。每日两次给药方案下，药物浓度>20 ng/mL（基于临床前数据的目标剂量水平）的平均持续时间长于每日一次给药方案（每日两次2 mg给药方案为21.2小时，而每日一次2.5 mg最大耐受剂量给药方案为14.5小时；图1B）。由于超过20%的患者AUC外推值较大，因此无法确定末端T1/2和AUC0–>∞。由于受试者间差异，不同剂量组的药代动力学参数存在重叠。

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该研究结果还强调了药代动力学/药效学数据对于确定靶向抗癌疗法首次人体试验中的最佳生物剂量的重要性。利用小鼠BT474异种移植瘤进行的药代动力学/药效学建模显示，AKT磷酸化的预期IC67值对应的平均靶血清浓度维持在>20 ng/mL，范围为6.6至60 ng/mL，以考虑小鼠和人类之间潜在的转化差异。每日给药方案的药代动力学数据显示，靶血清浓度>20 ng/mL无法在24小时内维持。此外，每日一次给药方案下，患者间药物暴露量存在显著差异。这两个因素可能导致每日给药方案下药效学分析中未观察到Omipalisib/GSK458的剂量和暴露量依赖性效应，并可能影响了观察到的抗肿瘤活性。每日两次给药方案则实现了更稳定的、高于靶暴露量的血清浓度。 GSK458每日两次给药是否能更有效地抑制靶点并增强抗肿瘤活性，尚需进一步临床评估，因为药效学分析几乎完全局限于每日一次给药组，且每日两次给药组未达到最大耐受剂量（MTD）。[3] GSK458/奥米帕利西布的耐受性良好。每日一次给药组和每日两次给药组的不良事件发生率似乎相似。腹泻是一种常见的临床事件；然而，大多数患者的腹泻程度为1-2级，仅有8%的入组患者出现3级腹泻（每日排便次数较基线增加7次以上）。腹泻似乎具有自限性，可通过暂时停药缓解，在最后一次研究报告发布时，超过80%的患者腹泻症状已消退。高血糖是PI3K通路抑制剂的类效应（也是潜在的药效学生物标志物），在研究中18%的患者中观察到，且大多为1-2级。高血糖通常使用口服药物（例如二甲双胍）进行控制；在方案治疗期间启动胰岛素治疗的情况很少见。还观察到PI3K通路抑制剂的其他类效应，包括皮疹和黏膜炎，这两种情况均可通过暂时停药和/或启动局部类固醇治疗得到有效控制。值得注意的是，与其他PI3K抑制剂（例如BKM120）相比，本研究对情绪的影响并不常见，这提示本研究药物可能存在血脑屏障穿透性差异或其他受体抑制方面的脱靶差异。[3]

确定奥米帕利西布的最大耐受剂量 (MTD)：在每日一次剂量递增研究部分，共探索了 8 个剂量水平（表 3）。首例剂量限制性毒性 (DLT)（3 级腹泻）发生在每日一次 1.5 mg 剂量组。该组患者继续扩大，未再出现剂量限制事件。每日一次 3 mg 剂量组出现 3 例 DLT（均为 3 级腹泻），因此该剂量被确定为不耐受剂量 (NTD)。随后，患者分别接受每日一次 2 mg 和 2.5 mg 的剂量治疗，未观察到任何 DLT，从而确定每日一次给药方案的 MTD 为 2.5 mg。
由于观察到每日给药方案下奥米帕利西布/GSK458药物浓度高于目标范围的持续时间较短，因此启动了每日两次剂量递增研究，初始剂量为每日两次 0.75 mg，并研究了 5 个剂量水平（表 3）。在每日两次 2 mg 的剂量水平下未观察到剂量限制性毒性 (DLT)。三名患者中有一名在每日两次 2.5 mg 的剂量水平下出现 DLT（3 级疲乏 + 3 级皮疹）；然而，由于决定停止 GSK458 的单药试验，因此未再有患者接受该剂量水平的治疗；因此，无法确定每日两次给药的最大耐受剂量 (MTD)。

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奥米帕利西布安全性结果 研究中最常见的不良事件（任何级别严重程度）为疲乏 (45%)、腹泻 (45%)、恶心 (42%)、食欲下降 (30%) 和呕吐 (26%)（表 4）。最常见的 ≥ 3 级不良事件包括腹泻 (8%)、高血糖 (>250 mg/dL; 6%) 和皮疹 (5%)。9 名患者 (5%) 发生了与治疗相关的严重不良事件，其中包括 4 名腹泻患者。对于大多数患者而言，腹泻似乎是一种间歇性、自限性事件，82%的患者症状缓解。21例患者（12%）出现皮疹，其中大多数患者仅出现一次（81%）。最常见的皮疹类型为斑丘疹；痤疮样皮疹罕见（2例）。37例患者（22%）出现高血糖，大多为1级或2级，且大多数患者（92%）无需调整剂量。心脏毒性轻微，仅有2例（1%）患者出现基线后射血分数下降至低于正常值下限且较基线下降超过10%。未观察到对情绪的显著影响。未发生与治疗相关的5级不良事件。

[1]. Discovery of GSK2126458, a Highly Potent Inhibitor of PI3K and the Mammalian Target of Rapamycin. ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 1, 39–43

[2]. Combinations of BRAF, MEK, and PI3K/mTOR inhibitors overcome acquired resistance to the BRAF inhibitor GSK2118436 dabrafenib, mediated by NRAS or MEK mutations. Mol Cancer Ther. 2012 Apr;11(4):909-20.

[3]. First-in-Human Phase I Study of GSK2126458, an Oral Pan-Class I Phosphatidylinositol-3-Kinase Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumor Malignancies. Clin Cancer Res. 2016 Apr 15;22(8):1932-9.

奥米帕利西布（Omipalisib）属于喹啉类化合物，其喹啉环上分别在4位和6位被吡啶-4-基和5-[(2,4-二氟苯-1-磺酰基)氨基]-6-甲氧基吡啶-3-基取代。它是由葛兰素史克公司开发的高效PI3K和mTOR抑制剂，此前曾进行过治疗特发性肺纤维化和实体瘤的I期人体临床试验。奥米帕利西布具有多种功能，包括自噬诱导、EC 2.7.1.137（磷脂酰肌醇3-激酶）抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤药、放射增敏剂和抗冠状病毒药。它属于喹啉类、二氟苯类、磺酰胺类、芳香醚类、吡啶类和哒嗪类化合物。
奥米帕利西布已用于癌症、实体瘤和特发性肺纤维化治疗的临床试验。
奥米帕利西布是一种小分子吡啶磺酰胺类磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。奥米帕利西布与PI3K/mTOR信号通路中的PI3K结合并抑制其活性，这可能触发胞质Bax易位至线粒体外膜，增加线粒体膜通透性并诱导细胞凋亡。Bax是促凋亡蛋白Bcl2家族的成员。 PI3K在癌细胞中常过度表达，在肿瘤细胞调控和存活中发挥着至关重要的作用。磷脂酰肌醇3-激酶α (PI3Kα) 是细胞生长和转化的关键调控因子，其信号通路是人类癌症中最常见的突变通路。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 是一种IV类PI3K蛋白激酶，也是细胞生长的核心调控因子，mTOR抑制剂被认为可以增强PI3K/AKT通路抑制的抗增殖效果。 2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺（Omipalisib/GSK2126458，1）已被鉴定为一种高效、口服生物利用度高的PI3Kα和mTOR抑制剂，在药效学和肿瘤生长疗效模型中均显示出体内活性。化合物1目前正在进行人体临床试验，用于治疗癌症。[1]

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总之，我们报道了化合物1/Omipalisib的发现，它是一种结构新颖的PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂，对PI3Kα和mTOR具有皮摩尔级的活性。化合物1在机制和抗增殖细胞实验中均显示出显著的效力。化合物 1 也表现出优异的体内活性，尤其体现在极低循环药物浓度下仍能维持药效学效应。抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路有望对癌症治疗产生有益作用，化合物 1 已进入一项针对实体瘤或淋巴瘤患者的 I 期开放标签剂量递增研究。[1]

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近期 BRAF 抑制剂 GSK2118436（达拉非尼）和 PLX4032（维莫非尼）的临床试验结果显示出令人鼓舞的缓解率；然而，缓解持续时间有限。为了确定 GSK2118436 获得性耐药的决定因素以及克服耐药性的策略，我们从 A375 BRAF(V600E) 和 YUSIT1 BRAF(V600K) 黑色素瘤细胞系中分离出 GSK2118436 耐药克隆。这些克隆株对变构丝裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶 (MEK) 抑制剂 GSK1120212（曲美替尼）的敏感性也降低。对这些克隆株的基因表征发现，在 BRAF(V600E) 背景下存在 MEK1 的框内缺失 (MEK1(K59del)) 或 NRAS 突变 (NRAS(Q61K) 和/或 NRAS(A146T))，伴或不伴 MEK1(P387S)；在 BRAF(V600K) 背景下存在 NRAS(Q61K)。利用短发夹 RNA 稳定敲低 NRAS 可部分恢复突变 NRAS 克隆株对 GSK2118436 的敏感性，而 A375 亲代细胞中 NRAS(Q61K) 或 NRAS(A146T) 的表达则降低了其对 GSK2118436 的敏感性。同样，MEK1(K59del)的表达（而非MEK1(P387S)的表达）降低了A375细胞对GSK2118436的敏感性。GSK2118436与GSK1120212的联合用药可有效抑制耐药克隆的细胞生长，降低ERK磷酸化水平，降低细胞周期蛋白D1的表达，并增加p27(kip1)蛋白的表达。此外，GSK2118436或GSK1120212与磷脂酰肌醇3-激酶/mTOR抑制剂Omipalisib/GSK2126458的联合用药可增强对这些克隆的细胞生长抑制作用，并降低S6核糖体蛋白的磷酸化水平。我们的结果表明，NRAS和/或MEK突变是体外BRAF抑制剂耐药的致病因素，而GSK2118436与GSK1120212的联合用药可克服这种耐药性。此外，这些耐药克隆对 GSK2126458 与 GSK2118436 或 GSK1120212 的联合用药有反应。目前正在进行或计划开展临床试验以测试这些联合用药方案。[2]

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目的：奥米帕利西布/GSK2126458 (GSK458) 是一种强效的 PI3K（α、β、γ 和 δ）抑制剂，临床前研究表明其具有广泛的抗肿瘤活性。我们开展了一项针对晚期实体瘤患者的首次人体 I 期研究。
材料和方法：患者每日口服一次或两次 GSK458，采用剂量递增设计以确定最大耐受剂量 (MTD)。扩展队列研究评估了组织学和分子学定义的队列中的药效学、药代动力学和临床活性。
结果：170 例患者接受了 0.1 至 3 mg 的剂量，每日一次或两次。5 例患者出现剂量限制性毒性（3 级腹泻，n= 4；疲乏和皮疹，n= 1）（其中 3 例为 3 mg/天剂量组）。最大耐受剂量 (MTD) 为 2.5 mg/天（每日两次给药的 MTD 未定义）。最常见的 ≥3 级治疗相关不良事件包括腹泻 (8%) 和皮疹 (5%)。药代动力学分析表明，每日两次给药可延长药物暴露于目标水平以上的时间。空腹胰岛素和葡萄糖水平随 Omipalisib/GSK458 的剂量和暴露量增加而升高。在多种肿瘤类型（肉瘤、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌、口咽癌和膀胱癌）中均观察到了持久的客观缓解率（OR）。缓解率与PIK3CA突变无关（OR率：野生型5% vs. 突变型6%）。
结论：尽管GSK458的最大耐受剂量（MTD）为每日一次2.5 mg，但每日两次给药可能延长靶点抑制的持续时间。空腹胰岛素和葡萄糖水平可作为药物暴露的药效学标志物。部分患者获得了持久的缓解；然而，PIK3CA突变既非必要条件，也不能预测缓解情况。可能需要联合治疗策略和新型生物标志物来优化PI3K靶向治疗。[3]

C25H17F2N5O3S

505.4960

505.102

C, 59.40; H, 3.39; F, 7.52; N, 13.85; O, 9.50; S, 6.34

1086062-66-9

1086062-66-9

25167777

light yellow solid powder

1.5±0.1 g/cm3

715.6±70.0 °C at 760 mmHg

187-189℃

386.6±35.7 °C

0.0±2.3 mmHg at 25°C

1.660

3.81

115.34

1

10

6

36

833

0

S(C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1F)F)(N([H])C1=C(N=C([H])C(=C1[H])C1C([H])=C([H])C2C(=C(C([H])=C([H])N=2)C2=C([H])N=NC([H])=C2[H])C=1[H])OC([H])([H])[H])(=O)=O

CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C25H17F2N5O3S/c1-35-25-23(32-36(33,34)24-5-3-18(26)12-21(24)27)11-17(13-29-25)15-2-4-22-20(10-15)19(7-8-28-22)16-6-9-30-31-14-16/h2-14,32H,1H3

2,4-difluoro-N-[2-methoxy-5-(4-pyridazin-4-ylquinolin-6-yl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide

Omipalisib; GSK2126458; GSK 2126458; 2,4-difluoro-N-(2-methoxy-5-(4-(pyridazin-4-yl)quinolin-6-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide; 2,4-difluoro-N-[2-methoxy-5-(4-pyridazin-4-ylquinolin-6-yl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide; GSK-212; GSK-2126458

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~100 mg/mL (~197.8 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: <1 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 1%DMSO+30% polyethylene glycol+1%Tween 80: 18mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。