| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg | |||
| 500mg | |||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Cdk4/cyclin D1 (IC50 = 3.9 nM); ARK5 (IC50 = 5 nM); CDK6/cyclinD1 (IC50 = 9.82 nM); RET (IC50 = 9.2 nM); FYN (IC50 = 11 nM); FGFR1 (IC50 = 26 nM); PDGFRβ (IC50 = 26 nM); PI3K-δ (IC50 = 144 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：ON123300 是一种新型、低分子量、有效的多激酶抑制剂，通过一系列筛选确定，支持脑肿瘤化疗的进一步分析。它抑制 CDK4，IC50 为 3.8 nM，对其他 CDK（如 1、2、5 和 8）几乎没有抑制活性。生化测定表明 ON123300 是 Ark5 和 CDK4 以及生长因子受体酪氨酸激酶（如β型血小板衍生生长因子受体（PDGFRβ）。 ON123300 抑制 U87 神经胶质瘤细胞增殖，IC(50) 3.4 ± 0.1 μmol/L，并降低 Akt 磷酸化，但它也意外地诱导 Erk 激活，以剂量和时间依赖性方式，随后归因于缓解 Akt-介导 C-Raf S259 失活并激活 p70S6K 启动的 PI3K 负反馈环。 ON123300 表现出良好的药代动力学特征，脑肿瘤治疗的未来发展需要使用吉非替尼等组合，以减轻其 Erk 激活并增强其活性。激酶测定：ON123300 是一种新型激酶抑制剂，可抑制 CDK4/6 和 PI3K-δ，并对套细胞淋巴瘤 (MCL) 表现出有效的活性。 ON123300 是一种低分子量多激酶抑制剂，通过一系列筛选鉴定出，支持脑肿瘤化疗的进一步分析。生化检测表明 ON123300 是 Ark5 和 CDK4 以及生长因子受体酪氨酸激酶（例如 Beta 型血小板衍生生长因子受体 [PDGFRβ]）的强抑制剂。 ON123300 抑制 U87 胶质瘤细胞增殖，IC50 = 3.4 ± 0.1 μM，并减少 Akt 磷酸化，但它也意外地诱导 Erk 激活；以剂量和时间依赖性方式，随后归因于缓解 Akt 介导的 C-Raf S259 失活并激活 p70S6K 启动的 PI3K 负反馈环。细胞测定：由于发现大量多发性骨髓瘤细胞系和原代样本表达 AMPK 相关蛋白激酶 5 (ARK5)（与肿瘤生长和侵袭相关的 AMPK 家族成员），我们检查了 CDK4 和使用 ON123300 的 ARK5 激酶可获得更好的治疗结果。在体外用 ON123300 处理多发性骨髓瘤细胞系和原代样品，导致细胞周期停滞快速诱导，随后发生细胞凋亡。 ON123300 介导的 ARK5 抑制或 ARK5 特异性 siRNA 导致 mTOR/S6K 通路的抑制和 AMPK 激酶级联的上调。 AMPK 上调导致 SIRT1 水平升高和稳态 MYC 蛋白不稳定。此外，在小鼠异种移植试验中，ON123300 在抑制肿瘤生长方面非常有效。此外，对 ON123300 敏感的多发性骨髓瘤细胞被发现具有独特的基因组特征，可以指导 ON123300 的临床开发。我们的研究提供了临床前证据，表明 ON123300 在同时抑制多发性骨髓瘤关键致癌途径方面具有独特性，并支持进一步开发 ARK5 抑制作为多发性骨髓瘤的治疗方法。 ON123300 抑制 U87 胶质瘤细胞增殖，IC(50) 3.4 ± 0.1 μmol/L，并降低 Akt 磷酸化。
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| 体内研究 (In Vivo) |
根据体外研究，ON123300 的体内药代动力学和药效学研究是在患有脑内 U87 肿瘤的小鼠中单独静脉注射 5 和 25 mg/kg 剂量以及与吉非替尼同时注射更高剂量后完成的。基于至少 2.5 的脑分配系数值，ON123300 显示出较高的脑和脑肿瘤积累。与体外研究一致，单药 ON123300 对脑肿瘤中的 Akt 磷酸化和 Erk 激活产生剂量依赖性抑制，而在 ON123300 方案中添加吉非替尼可显着增强 p-Akt 抑制并阻止 Erk 激活。总之，ON123300 表现出良好的药代动力学特征，脑肿瘤治疗的未来发展需要使用吉非替尼等组合，以减轻其 Erk 激活并增强其活性。
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| 酶活实验 |
ON123300是一种新开发的激酶抑制剂，可有效抑制CDK4/6和PI3K-δ，对MCLs表现出强大的功效。一系列筛选揭示了低分子量多激酶抑制剂 ON123300，这使得对脑肿瘤化疗的进一步研究成为可能。根据生化测定，发现 ON123300 是生长因子受体酪氨酸激酶的有效抑制剂，包括 β 型血小板衍生生长因子受体 [PDGFRβ] 以及 Ark5 和 CDK4。 ON123300 的 IC50 = 3.4 ± 0.1 μM，可抑制 U87 神经胶质瘤细胞的生长并降低 Akt 磷酸化。然而，它还令人惊讶地以剂量和时间依赖性方式激活 Erk，后来与 Akt 介导的 C-Raf S259 失活的缓解和 p70S6K 启动的 PI3K 负反馈环的诱导有关。
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| 细胞实验 |
ON123300 的细胞毒性通过基于磺胺罗丹明 B (SRB) 的比色测定进行评估。将胶质瘤细胞悬液（100 mL，2×103 个细胞）接种于 96 孔板中并孵育整夜，使细胞粘附在板表面。接下来，将 ON123300 以逐渐升高的浓度添加到细胞中，持续 72 小时。处理过程结束后，细胞用 0.4% SRB 染色并用 10% (v/v) 三氯乙酸 (TCA) 固定。测定光密度的波长为570 nm。
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| 动物实验 |
NIH Swiss nude mice
5 and 25 mg/kg i.v. |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Narazaciclib is an orally bioavailable inhibitor of NUAK family SNF1-like kinase 1 (AMPK-related protein kinase 5; ARK5), and the cyclin-dependent kinases 4 (CDK4) and 6 (CDK6), with potential antineoplastic activity. Upon oral administration,narazaciclib specifically binds to and inhibits ARK5, which interferes with the activation of ARK5-mediated signal transduction pathways and reduces cell proliferation in cancer cells that overexpress ARK5. In addition, ON 123300 inhibits CDK4 and 6 and prevents the phosphorylation of retinoblastoma (Rb) protein in early G1. Inhibition of Rb phosphorylation prevents CDK-mediated G1-S phase transition, which causes G1 phase cell cycle arrest, suppresses DNA synthesis and inhibits cancer cell growth. ARK5, a member of the AMP-activated protein kinase (AMPK) family, is associated with tumor growth and invasion. Overexpression of CDK4/6, which is seen in certain types of cancer, causes cell cycle deregulation.
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| 分子式 |
C₂₄H₂₇N₇O
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|---|---|---|
| 分子量 |
429.52
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| 精确质量 |
429.228
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| 元素分析 |
C, 67.11; H, 6.34; N, 22.83; O, 3.72
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| CAS号 |
1357470-29-1
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
56649281
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| 外观&性状 |
Yellow to orange solid powder
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| LogP |
3.349
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| tPSA |
90.08
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
754
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C1C(C#N)=C([H])C2=C([H])N=C(N([H])C3C([H])=C([H])C(=C([H])C=3[H])N3C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C3([H])[H])N=C2N1C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H]
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| InChi Key |
VADOZMZXXRBXNY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H27N7O/c1-29-10-12-30(13-11-29)20-8-6-19(7-9-20)27-24-26-16-18-14-17(15-25)23(32)31(22(18)28-24)21-4-2-3-5-21/h6-9,14,16,21H,2-5,10-13H2,1H3,(H,26,27,28)
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| 化学名 |
8-cyclopentyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 5 mg/mL (11.64 mM) in 0.5% CMC-Na/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3282 mL | 11.6409 mL | 23.2818 mL | |
| 5 mM | 0.4656 mL | 2.3282 mL | 4.6564 mL | |
| 10 mM | 0.2328 mL | 1.1641 mL | 2.3282 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04739293 | Recruiting | Drug: ON123300 | Solid Tumors, Adult | Onconova Therapeutics, Inc. | May 13, 2021 | Phase 1 |
| NCT05705505 | Recruiting | Drug: Narazaciclib Drug: Letrozole 2.5mg |
Endometrioid Endometrial Cancer | Onconova Therapeutics, Inc. | March 29, 2023 | Phase 1 Phase 2 |
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