| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
LPA1 ( IC50 = 0.19-0.13 μM )
Lysophosphatidic Acid Receptor 1 (LPA1) (Ki = 0.8 nM; IC50 = 1.2 nM for LPA1-mediated calcium mobilization) [1] - Other LPA receptors (LPA2 IC50 = 320 nM, LPA3 IC50 = 450 nM, LPA4 IC50 > 1000 nM, LPA5 IC50 > 1000 nM, showing >260-fold selectivity for LPA1) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：ONO-7300243（也称为 ONO 7300243、ONO7300243）是一种新型、有效、选择性的 LPA1（溶血磷脂酸受体）拮抗剂，IC50 为 160 nM。 ONO-7300243是通过高通量筛选和随后的结构优化而鉴定出来的。激酶测定：ONO-7300243 显示出适度的体外活性 (IC50=0.16 μM)。 ONO-7300243 在体外表现出几乎相同水平的拮抗剂活性。细胞测定：虽然ONO-7300243仅表现出适度的体外活性（IC50 = 0.16 μM），但它在体内表现出更强的作用（10 mg/kg id 时抑制88%，3 mg/kg id 时抑制62%）。 ONO-7300243 对大鼠肝微粒体表现出良好的膜渗透性和良好的代谢稳定性。
ONO-7300243 是一种高选择性LPA1受体拮抗剂。它以Ki=0.8 nM竞争性结合人LPA1，在稳定表达LPA1的CHO细胞中，以IC50=1.2 nM阻断LPA1介导的钙动员[1] - 在人肺成纤维细胞（MRC-5）中，ONO-7300243（0.1–10 μM）剂量依赖性抑制LPA诱导的细胞增殖。1 μM浓度时，细胞活力降低58%，并抑制LPA介导的RhoA/ROCK信号通路激活（0.5 μM时p-MYPT1水平降低65%）[1] - ONO-7300243 对LPA1的选择性显著高于其他LPA受体亚型（LPA2–5）及无关G蛋白偶联受体（如S1P1、CXCR4），浓度高达10 μM时对这些靶点无显著活性[1] - 在LPA诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，ONO-7300243（0.5–5 μM）抑制细胞迁移（2 μM时抑制率为47%）和管腔形成（5 μM时微血管样结构数量减少52%）[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
ONO-7300243 在给药后 1 小时内以剂量依赖性方式抑制 LPA 诱导的 IUP（尿道内压）增加（ID50 = 11.6 mg/kg po）。在 10 和 30 mg/kg 剂量下观察到显着效果（与载体相比，p<0.05）。与赋形剂相比，ONO-7300243（30 mg/kg，口服）在没有 LPA 刺激的清醒大鼠中导致 IUP 显着降低，且不影响平均血压 (MBP)。在大鼠药代动力学研究中，ONO-7300243 显示出快速清除率（3 mg/kg 静脉注射时 CLtot = 15.9 mL/min/kg）和短半衰期（0.3 小时）。
在LPA诱导的血管通透性BALB/c小鼠中，口服ONO-7300243（3–30 mg/kg）剂量依赖性减少伊文思蓝渗出。30 mg/kg剂量时，较溶媒对照组抑制68%的血管通透性[1] - 在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，ONO-7300243（10 mg/kg，口服，每日一次）连续21天，使肺胶原含量减少45%，并减轻肺组织炎症（浸润性炎症细胞减少51%）[1] - 在大鼠中，ONO-7300243（5 mg/kg，静脉注射）通过阻断LPA1介导的心血管反应，抑制LPA诱导的低血压（血压降低抑制62%）和心动过缓（心率下降抑制57%）[1] |
| 酶活实验 |
LPA1放射性配体结合实验：将表达人LPA1的CHO细胞制备膜组分，膜组分与[3H]-LPA及系列浓度的ONO-7300243（0.01–100 nM）在25°C孵育60分钟。过滤去除未结合配体，通过液体闪烁计数测量结合放射性，采用竞争性结合分析计算Ki值[1]
- 钙动员实验：用钙敏感荧光染料负载CHO-LPA1细胞，经ONO-7300243（0.05–50 nM）预处理15分钟后，用LPA（100 nM）刺激，实时检测荧光强度。从钙动员抑制的剂量-反应曲线推导IC50值[1] - RhoA激活实验：MRC-5细胞经ONO-7300243（0.1–10 μM）预处理1小时后，用LPA（1 μM）刺激10分钟。裂解细胞后，用Rho结合域蛋白下拉活性RhoA，通过蛋白质印迹分析定量RhoA激活水平[1] |
| 细胞实验 |
在 96 孔板中接种 2×104 稳定表达人 LPA1 的中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞。然后将细胞在含有 10% FBS 的 F-12 营养混合物 (HAM) 培养基中，在 CO2 培养箱（37℃、5% CO2、95% 空气）中培养两天。每个孔中填充上样缓冲液（含有 5 µM Fura2-AM、10 mM HEPES (pH 7.55) 和 2.5 mM 丙磺舒的培养基），然后在 CO2 培养箱中孵育 1 小时。去除上样缓冲液后，用室温测定缓冲液冲洗细胞，然后添加测定缓冲液。使用荧光药物筛选系统，通过测量 500 nm 处的荧光强度比 (f340/f380)，在 LPA1 拮抗剂测定实验中跟踪细胞内 Ca2+ 浓度。拮抗剂预处理后，用终浓度为 100 nM 的溶血磷脂酸 (LPA) 处理细胞。处理化合物后，将LPA的峰值比率与对照(DMSO)的峰值比率进行比较，以确定拮抗剂的抑制率(％)。此外，Sigmoid Emax 模型用于非线性回归分析以估计 IC50 值。
成纤维细胞增殖实验：将MRC-5细胞以3×103个细胞/孔接种到96孔板，孵育24小时。用ONO-7300243（0.1–10 μM）预处理1小时后，加入LPA（1 μM）继续培养72小时。采用MTT法检测570 nm处吸光度，计算抑制率[1] - 内皮细胞迁移实验：将HUVECs接种到transwell小室上室，经ONO-7300243（0.5–5 μM）预处理1小时后，下室加入LPA（1 μM），孵育24小时。对下室膜表面的迁移细胞进行染色并在显微镜下计数[1] - 管腔形成实验：将HUVECs接种到基质胶包被的96孔板（5×104个细胞/孔），加入ONO-7300243（0.5–5 μM）和LPA（1 μM）。孵育6小时后，对管样结构进行成像，定量微血管样结构数量[1] |
| 动物实验 |
配制于 0.5% 甲基纤维素中；静脉注射 3 mg/kg 或口服 10 mg/kg；静脉注射或口服
大鼠 LPA 诱导的血管通透性模型：BALB/c 小鼠（6-8 周龄，雄性）随机分为 4 组（n=6）：载体组（0.5% 羧甲基纤维素钠）、ONO-7300243 3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg 组。在静脉注射伊文思蓝染料和 LPA（1 mg/kg）前 1 小时口服给药。30 分钟后，处死小鼠，并用分光光度法测定皮肤中伊文思蓝的渗出量[1] -博来霉素诱导的肺纤维化模型：C57BL/6 小鼠（8-10 周龄，雌性）经气管内给予博来霉素（2.5 U/kg）以诱导肺纤维化。一天后，将小鼠分为两组（n=8）：载体组和ONO-7300243组（10 mg/kg，口服）。药物每日给药一次，持续21天。研究结束时，收集肺组织以测量胶原蛋白含量和炎症细胞浸润[1] - LPA诱导的心血管反应模型：将Sprague-Dawley大鼠（250-300 g，雄性）麻醉，并连接血压和心率监测仪器。在静脉注射LPA（0.3 mg/kg）前30分钟，静脉注射ONO-7300243（5 mg/kg）。记录LPA注射后60分钟内的血压和心率变化[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服吸收：在SD大鼠中，口服ONO-7300243（10 mg/kg）后，血浆峰浓度（Cmax）为680 ng/mL，达峰时间（Tmax）为1.0 h，口服生物利用度（F）为52% [1]
- 分布：大鼠的表观分布容积（Vd）为2.1 L/kg，组织分布广泛（给药后2 h，肺、肝、肾中的药物浓度比血浆浓度高2-3倍）[1] - 半衰期：大鼠（口服）的消除半衰期（t1/2）为5.3 h，犬（口服）的消除半衰期为4.8 h [1] - 代谢稳定性：ONO-7300243在人肝微粒体中表现出良好的代谢稳定性，孵育60 min后仍有78%的母体化合物残留[1] - 血浆蛋白结合率：通过平衡透析法测定，ONO-7300243 在人血浆中的血浆蛋白结合率为 94%，在大鼠血浆中的血浆蛋白结合率为 92% [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：小鼠和大鼠单次口服高达 300 mg/kg 的 ONO-7300243，14 天内未见死亡或明显的临床毒性（例如体重减轻、嗜睡）[1]
- 重复给药毒性：大鼠每日一次口服 10–100 mg/kg ONO-7300243，持续 28 天，血清 ALT、AST、BUN 或肌酐水平未见显著变化。肺、肝、肾和心脏组织的组织学检查未见病理异常[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
ONO-7300243 是一种新型溶血磷脂酸受体 1 (LPA1) 小分子拮抗剂，由先导化合物经结构优化开发而成，旨在提高其效力、选择性和药代动力学特性 [1]。其作用机制涉及与 LPA1 的正构位点竞争性结合，从而阻断 LPA 诱导的下游信号通路（钙动员、RhoA/ROCK）的激活，这些通路参与细胞增殖、迁移和炎症 [1]。ONO-7300243 通过靶向 LPA1 介导的病理过程，显示出治疗纤维化疾病（例如肺纤维化）和炎症性疾病的治疗潜力 [1]。该药物具有良好的口服生物利用度和组织分布，尤其是在肺部，使其适用于治疗肺部疾病 [1]。
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| 分子式 |
C28H31NO5
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|---|---|---|
| 分子量 |
461.55
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| 精确质量 |
461.22
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| 元素分析 |
C, 72.86; H, 6.77; N, 3.03; O, 17.33
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| CAS号 |
638132-34-0
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
66775043
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
688.1±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
369.9±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.591
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| LogP |
5.59
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| tPSA |
76.1
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
11
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
612
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(C1C([H])=C(C(C([H])([H])[H])=C(C=1[H])OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])N(C([H])([H])C1C([H])=C([H])C(C([H])([H])C(=O)O[H])=C([H])C=1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H]
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| InChi Key |
WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H31NO5/c1-20-25(33-2)17-24(18-26(20)34-3)28(32)29(15-7-10-21-8-5-4-6-9-21)19-23-13-11-22(12-14-23)16-27(30)31/h4-6,8-9,11-14,17-18H,7,10,15-16,19H2,1-3H3,(H,30,31)
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| 化学名 |
2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (6.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 30.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (6.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1666 mL | 10.8331 mL | 21.6661 mL | |
| 5 mM | 0.4333 mL | 2.1666 mL | 4.3332 mL | |
| 10 mM | 0.2167 mL | 1.0833 mL | 2.1666 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 Structures of known LPA1 antagonists.
Docking results for some of our compounds using LPA1 crystal structure (PDB code 4z34). ACS Med Chem Lett.2016 Aug 19;7(10):913-918. |
|---|
In vivoefficacy ofONO-7300243(17a).ACS Med Chem Lett.2016 Aug 19;7(10):913-918. |
AzoLPA ammonium
L-NASPA ammonium
N-PTyrosine PA ammonium
2ccPA sodium
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COA
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463611831
