Orelabrutinib 中文名称: 奥布替尼

别名: ICP022; Orelabrutinib; ICP-022; Orelabrutinib [INN]; Orelabrutinib [USAN]; WJA5UO9E10; 6-[1-(1-Oxo-2-propen-1-yl)-4-piperidinyl]-2-(4-phenoxyphenyl)-3-pyridinecarboxamide; ICP 022 宜诺凯

目录号: V38770 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

Orelabrutinib (ICP-022;ICP022;ICP 022) 是一种口服生物可利用的新一代不可逆/共价布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，有潜力用于治疗 B 细胞淋巴瘤等癌症和自身免疫适应症。

Orelabrutinib CAS号: 1655504-04-3
产品类别: Btk

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

COA

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产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
计算器
临床试验信息
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产品描述

Orelabrutinib (ICP-022; ICP022; ICP 022) 是一种口服生物可利用的新一代不可逆/共价布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，有潜力用于治疗 B 细胞淋巴瘤和自身免疫性癌症等癌症迹象。 2020年12月，奥布替尼在中国首次获得批准，用于治疗既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）或慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。奥布替尼针对各种适应症的临床开发正在美国和中国进行。

生物活性&实验参考方法

靶点	BTK/Bruton's Tyrosine Kinase
体外研究 (In Vitro)	Orelabrutinib 的 IC50 值为 1.6 nM，有效抑制 BTK 酶活性。在 1 μM 平行 KINOMEscan 检测中，奥布替尼仅以 BTK 为目标，针对 456 种激酶具有 > 90% 的抑制率，而依鲁替尼可抑制许多其他激酶，如 EGFR、TEC 和 BMX，这表明奥布替尼具有卓越的激酶选择性。 [2]
体内研究 (In Vivo)	奥布替尼在临床前 PK/PD 研究中表现出良好的 PK 特性，理想的 T1/2 约为 1.5-4 小时，口服生物利用度约为 20-80%，并且 BTK 靶点占用时间较长。在大鼠和狗的 GLP 毒理学研究中，更高的选择性导致更高的安全性和更宽的安全窗。 [2]
酶活实验	Ibrutinib, orelabrutinib和zanubrutinib都是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，极大地改善了b细胞恶性肿瘤的治疗。本研究建立并验证了hplc -MS/MS法测定人血浆中orelabrutinib、zanubrutinib、ibrutinib及其活性代谢物二氢二醇ibrutinib的含量。采用Ibrutinib-d5作为内标。用乙腈进行简单的蛋白质沉淀预处理。采用ACQUITY UPLC HSS T3色谱柱(2.1×50 mm, 1.8 μm)分离，运行时间6.5 min，流动相为乙腈-甲酸铵10 mm，甲酸含量为0.1%。采用正离子电喷雾电离法，选择orelabrutinib、zanubrutinib、ibrutinib、dihydrodiol ibrutinib和ibrutinib-d5在m/z 428.1→411.2、472.2→455.2、441.1→304.2、475.2→304.2和446.2→309.2的多重反应监测跃迁。依鲁替尼和二氢二醇依鲁替尼的标准曲线为0.400 ~ 200 ng/mL，奥瑞布替尼为1.00 ~ 500 ng/mL，扎鲁替尼为2.00 ~ 1000 ng/mL，均呈线性。选择性、定量下限、精密度、准确度、基质效应、回收率、稳定性和稀释完整性均符合FDA指南的接受标准。该方法用于定量临床患者血浆中orelabrutinib、zanubrutinib、ibrutinib和dihydrodiol ibrutinib的水平。Molecules . 2023 Jan 26;28(3):1205.
细胞实验	采用新型口服BTK抑制剂Orelabrutinib联合Bcl-2抑制剂venetoclax验证DHL的抗肿瘤作用。使用细胞计数试剂盒-8和Annexin V-FITC/PI检测该联合方案对DHL细胞系和原发性淋巴瘤细胞的相互作用。采用RNA测序、EdU掺入法、线粒体膜电位法和western blotting方法，探讨orelabrutinib加或不加venetoclax对DHL细胞株细胞毒性的分子机制。结果:本研究中，orelabrutinib联合venetoclax协同诱导DHL细胞死亡，表现为通过线粒体途径抑制细胞增殖，诱导细胞周期阻滞，促进细胞凋亡。奥瑞布替尼治疗改变了DHL细胞的全基因组基因表达。联合用药降低了BTK和Mcl-1的表达，可能会干扰PI3K/AKT信号和p38/MAPK信号的活性和串扰。此外，orelabrutinib和venetoclax联合使用在原发性b淋巴瘤细胞中显示细胞毒性活性。结论:总之，这些发现揭示了一种针对BCR信号和Bcl-2家族的治疗预后不良的DHL患者的新疗法。J Cancer Res Clin Oncol . 2023 Aug;149(9):5513-5529.
动物实验	在 50 mg 或更高剂量下，orelabrutinib 可实现接近完全（>99%）的 BTK 占有率，且个体间差异较小，给药后 24 小时内仍能维持该效应，这与 orelabrutinib 的共价结合模式相符。达到完全（>99%）BTK 占有率所需的 Cmax（EC99）约为 300 ng/mL。总之，orelabrutinib 在临床前和 I 期临床研究中均表现出优异的选择性、良好的药代动力学特性、延长的药效持续时间和较大的安全性窗口。因此，orelabrutinib 有望成为治疗 B 细胞恶性肿瘤的理想选择，避免 ibrutinib 和其他 BTK 抑制剂常见的高发生率不良事件（腹泻、房颤、出血等）。 Orelabrutinib目前正在针对B细胞恶性肿瘤患者开展多项II期临床试验。[2] 在80例入组患者中，截至2019年5月31日，78例患者可评估疗效，客观缓解率（ORR）为88.5%（69/78）。其中，1例患者达到完全缓解（CR），39例患者达到部分缓解（PR），29例患者达到部分缓解伴局部复发（PR-L）。6例患者病情稳定（7.7%）。总疾病控制率为96.2%。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，6个月DOR率为89.8%。亚组分析（年龄、疾病分期、既往治疗、17p缺失、11q缺失、IGHV突变）未发现显著差异。结论：Orelabrutinib安全且耐受性良好。未报告房颤/房扑或继发性恶性肿瘤等显著不良事件。 Orelabrutinib 对治疗复发/难治性 CLL/SLL 患者有效。由于其靶向选择性高且每日给药方案，安全性得到提高，因此 Orelabrutinib 既可作为单药治疗，也可与其他药物联合治疗 B 细胞恶性肿瘤，是一种有价值的治疗选择。[1]
药代性质 (ADME/PK)	系统暴露量（AUC 和 Cmax）与剂量呈良好的比例关系，表明其具有良好的线性药代动力学特征。所有队列的平均末端半衰期约为 4 小时。重复给药后，血浆中未观察到药物蓄积。与标准高脂肪、高热量餐同时服用后，未观察到明显的食物效应。[2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	发生率最高（≥15%）的任何级别不良事件（AE）包括特征明确的血液学毒性：血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血；以及呼吸系统感染和紫癜。未报告房颤或继发性恶性肿瘤病例。发生率最高（≥10%）的任何级别≥3级不良事件包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和肺部感染。25例患者至少发生过一次严重不良事件。其中13例被认为与奥瑞替尼治疗相关，包括血小板计数下降（3例）、肺炎、发热（各2例）和带状疱疹等（各1例）。 [1] 在接受单次剂量高达 400 mg 或多次剂量高达 100 mg（每日两次）或 200 mg（每日一次）且疗程为 14 天的健康受试者中，Orelabrutinib 的安全性和耐受性良好。研究期间报告的所有治疗相关不良事件 (TEAE) 均为轻度或中度，并在研究结束前消退。瘀点和头痛是最常见的治疗相关 TEAE。未出现剂量限制性毒性 (DLT)，也未达到最大耐受剂量 (MTD)。本研究期间未报告严重 TEAE、导致治疗终止的 TEAE 或导致死亡的严重 TEAE。
参考文献	[1]. Safety, Tolerability and Efficacy of Orelabrutinib, Once a Day, to Treat Chinese Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Cell Leukemia. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 4319. [2]. BTK Inhibitor ICP-022.
其他信息	Orelabrutinib 正在临床试验 NCT04305197（一项针对系统性红斑狼疮 (SLE) 患者的 ICP-022 研究）中进行研究。 Orelabrutinib 是一种小分子布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK；布鲁顿无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，orelabrutinib 与 BTK 结合并抑制其活性。这既能阻止 B 细胞抗原受体 (BCR) 信号通路的激活，又能阻止 BTK 介导的下游生存通路的激活，从而抑制过度表达 BTK 的恶性 B 细胞的生长。BTK 是 Src 相关 BTK/Tec 家族胞质酪氨酸激酶的成员，在 B 细胞恶性肿瘤中过度表达或发生突变；它在B淋巴细胞的发育、激活、信号传导、增殖和存活中起着重要作用。

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C26H25N3O3
分子量	427.4950
精确质量	427.19
元素分析	C, 73.05; H, 5.89; N, 9.83; O, 11.23
CAS号	1655504-04-3
相关CAS号	1655504-04-3
PubChem CID	91667513
外观&性状	White to off-white solid powder
LogP	3.6
tPSA	85.5
氢键供体(HBD)数目	1
氢键受体(HBA)数目	4
可旋转键数目(RBC)	6
重原子数目	32
分子复杂度/Complexity	647
定义原子立体中心数目	0
InChi Key	MZPVEMOYADUARK-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C26H25N3O3/c1-2-24(30)29-16-14-18(15-17-29)23-13-12-22(26(27)31)25(28-23)19-8-10-21(11-9-19)32-20-6-4-3-5-7-20/h2-13,18H,1,14-17H2,(H2,27,31)
化学名	2-(4-phenoxyphenyl)-6-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)pyridine-3-carboxamide
别名	ICP022; Orelabrutinib; ICP-022; Orelabrutinib [INN]; Orelabrutinib [USAN]; WJA5UO9E10; 6-[1-(1-Oxo-2-propen-1-yl)-4-piperidinyl]-2-(4-phenoxyphenyl)-3-pyridinecarboxamide; ICP 022
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO: 86~100 mg/mL (201.2~233.9 mM) Ethanol: ~10 mg/mL (~23.4 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 2.5 mg/mL (5.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More* 配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO: 86~100 mg/mL (201.2~233.9 mM)
Ethanol: ~10 mg/mL (~23.4 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.3392 mL	11.6959 mL	23.3918 mL
	5 mM	0.4678 mL	2.3392 mL	4.6784 mL
	10 mM	0.2339 mL	1.1696 mL	2.3392 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT05036577	Active Recruiting	Drug: Orelabrutinib Drug: Rituximab	Primary Central Nervous System Lymphoma	Huashan Hospital	October 10, 2021	Phase 1
NCT04711148	Active Recruiting	Other: placebo Drug: orelabrutinib	Relapsing Remitting Multiple Sclerosis	Beijing InnoCare Pharma Tech Co., Ltd.	March 1, 2021	Phase 2
NCT06115824	Active Recruiting	Drug: Orelabrutinib	Primary Central Nervous System Lymphoma	Huashan Hospital	August 10, 2023
NCT04304040	Active Recruiting	Drug: Orelabrutinib Drug: Recombinant humanized monoclonal antibody MIL62 injection	B-cell Lymphoma Recurrent B-cell Lymphoma Refractory	Beijing InnoCare Pharma Tech Co., Ltd.	July 28, 2020	Phase 1 Phase 2
NCT04014205	Active Recruiting	Drug: Orelabrutinib (ICP-022)	Part 1：r/r B-cell Malignancies Part 2：B-cell Malignancies	Beijing InnoCare Pharma Tech Co., Ltd.	November 18, 2019	Phase 1 Phase 2