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Orelabrutinib

别名: ICP022; Orelabrutinib; ICP-022; Orelabrutinib [INN]; Orelabrutinib [USAN]; WJA5UO9E10; 6-[1-(1-Oxo-2-propen-1-yl)-4-piperidinyl]-2-(4-phenoxyphenyl)-3-pyridinecarboxamide; ICP 022 宜诺凯
目录号: V38770
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Orelabrutinib (ICP-022;ICP022;ICP 022) 是一种口服生物可利用的新一代不可逆/共价布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，有潜力用于治疗 B 细胞淋巴瘤等癌症和自身免疫适应症。
Orelabrutinib CAS号: 1655504-04-3
产品类别: Btk
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
奥瑞替尼（Orelabrutinib，ICP-022；ICP022；ICP 022）是一种口服生物利用度高的新一代不可逆/共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，具有治疗B细胞淋巴瘤等癌症和自身免疫性疾病的潜力。奥瑞替尼于2020年12月在中国首次获批，用于治疗至少接受过一种既往治疗方案的套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。中国和美国正在开展奥瑞替尼多种适应症的临床试验。
奥瑞替尼（ICP-022）是一种强效、口服活性且不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。其分子式为C25H22N4O2。其分子量约为410.5 g/mol。它具有潜在的抗肿瘤活性，目前正在进行临床研究。它能抑制B细胞抗原受体（BCR）信号通路的激活。
生物活性&实验参考方法
靶点
BTK/Bruton's Tyrosine Kinase
Orelabrutinib targets Bruton's tyrosine kinase (BTK), a key enzyme in the B-cell receptor (BCR) signaling pathway. BTK is essential for the proliferation, survival, and activation of B cells. By irreversibly binding to BTK, orelabrutinib inhibits BTK activity with an IC50 value of 1.6 nM, thereby blocking BCR signaling and inhibiting the growth of malignant B-cells.
体外研究 (In Vitro)
Orelabrutinib 的 IC50 值为 1.6 nM，能有效抑制 BTK 的酶活性。在平行进行的 KINOMEscan 检测中，Orelabrutinib 在 1 μM 浓度下对 456 种激酶均表现出对 BTK 的抑制率 > 90%，而 ibrutinib 则会抑制许多其他激酶，例如 EGFR、TEC 和 BMX，这表明 orelabrutinib 具有更优异的激酶选择性。[2]
体外实验表明，orelabrutinib 能不可逆地抑制 BTK，IC50 值为 1.6 nM。它通过抑制多种细胞类型的蛋白质磷酸化而展现出生物活性。在人 Ramos 细胞中，它能抑制 BTK 的磷酸化。在 1 μM 浓度下，它对 456 种激酶均表现出高度选择性，仅对 BTK 具有 > 90% 的抑制率。
体内研究 (In Vivo)
Orelabrutinib 在临床前药代动力学/药效学研究中表现出良好的药代动力学特征，其理想的半衰期约为 1.5–4 小时，口服生物利用度约为 20–80%，且能长时间占据 BTK 靶点。在符合良好实验室规范 (GLP) 的大鼠和犬毒理学研究中，更高的选择性带来了更佳的安全性和更宽的安全窗口。[2]
体内研究表明，orelabrutinib 具有抗肿瘤活性。它是一种口服活性化合物，目前正在进行治疗 B 细胞恶性肿瘤的临床研究。其与 BTK 的不可逆结合可实现持续的靶点抑制。
酶活实验
伊布替尼、奥拉替尼和泽布替尼均为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，极大地改善了B细胞恶性肿瘤的治疗。本研究建立并验证了一种液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法，用于测定人血浆中奥拉替尼、泽布替尼、伊布替尼及其活性代谢物二氢二醇伊布替尼的浓度。以伊布替尼-d5为内标。采用乙腈进行简单的蛋白质沉淀预处理。使用ACQUITY UPLC HSS T3色谱柱（2.1×50 mm，1.8 μm）分离分析物，运行时间为6.5 min。流动相为乙腈和10 mM甲酸铵溶液（含0.1%甲酸）。采用正离子电喷雾电离法，分别选择 m/z 428.1→411.2、472.2→455.2、441.1→304.2、475.2→304.2 和 446.2→309.2 作为 orelabrutinib、zanubrutinib、ibrutinib、二氢二醇 ibrutinib 和 ibrutinib-d5 的多重反应监测离子对。ibrutinib 和二氢二醇 ibrutinib 的标准曲线呈线性，浓度范围为 0.400 至 200 ng/mL；orelabrutinib 的标准曲线呈线性，浓度范围为 1.00 至 500 ng/mL；zanubrutinib 的标准曲线呈线性，浓度范围为 2.00 至 1000 ng/mL。选择性、定量下限、精密度、准确度、基质效应、回收率、稳定性和稀释完整性均符合 FDA 指南的验收标准。本方法用于定量分析临床患者血浆中 orelabrutinib、zanubrutinib、ibrutinib 和二氢二醇 ibrutinib 的浓度。Molecules. 2023 年 1 月 26 日；28(3):1205。
orelabrutinib 的非细胞检测方法包括测量其对 BTK 激酶活性的抑制作用。这些检测方法使用重组 BTK 和肽底物。将酶与底物和 ATP 在不同浓度的 orelabrutinib 存在下孵育。测量底物的磷酸化水平以确定 IC50 (1.6 nM)。通过对多种激酶进行分析，证实了其选择性。
细胞实验
本研究采用新型口服BTK抑制剂Orelabrutinib联合Bcl-2抑制剂venetoclax，以验证其对DHL细胞的抗肿瘤作用。采用细胞计数试剂盒-8（CCK-8）和Annexin V-FITC/PI双染法检测该联合方案对DHL细胞系和原发性淋巴瘤细胞的相互作用。此外，还利用RNA测序、EdU掺入实验、线粒体膜电位实验和蛋白质印迹法，探讨了Orelabrutinib联合或不联合venetoclax对DHL细胞系产生细胞毒性的分子机制。结果表明，Orelabrutinib联合venetoclax可协同诱导DHL细胞死亡，表现为抑制细胞增殖、诱导细胞周期阻滞以及通过线粒体途径促进细胞凋亡。Orelabrutinib治疗可改变DHL细胞的全基因组基因表达。联合治疗方案可降低 BTK 和 Mcl-1 的表达，可能干扰 PI3K/AKT 信号通路和 p38/MAPK 信号通路的活性和相互作用。此外，oreabrutinib 和 venetoclax 的联合用药对原发性 B 淋巴瘤细胞显示出细胞毒活性。结论：总之，这些发现揭示了一种针对 BCR 信号通路和 Bcl-2 家族的新型疗法，可用于治疗预后不良的双重打击淋巴瘤 (DHL) 患者。J Cancer Res Clin Oncol. 2023 年 8 月；149(9):5513-5529。
oreabrutinib 的体外细胞实验在 B 细胞系（例如 Ramos 细胞）中进行。用该化合物处理细胞，并通过 Western blot 或磷酸化特异性 ELISA 检测 BTK 磷酸化水平。使用 MTT 或 CellTiter-Glo 检测法检测细胞增殖。还评估了下游信号通路（例如 PLCγ2、ERK）的抑制情况。
动物实验
在 50 mg 或更高剂量下，orelabrutinib 可实现接近完全（>99%）的 BTK 占有率，且个体间差异较小，给药后 24 小时内仍能维持该效应，这与 orelabrutinib 的共价结合模式相符。达到完全（>99%）BTK 占有率所需的 Cmax（EC99）约为 300 ng/mL。总之，orelabrutinib 在临床前和 I 期临床研究中均表现出优异的选择性、良好的药代动力学特性、延长的药效持续时间和较大的安全性窗口。因此，orelabrutinib 有望成为治疗 B 细胞恶性肿瘤的理想选择，避免 ibrutinib 和其他 BTK 抑制剂常见的高发生率不良事件（腹泻、房颤、出血等）。 Orelabrutinib目前正在针对B细胞恶性肿瘤患者开展多项II期临床试验。[2]
在80例入组患者中，截至2019年5月31日，78例患者可评估疗效，客观缓解率（ORR）为88.5%（69/78）。其中，1例患者达到完全缓解（CR），39例患者达到部分缓解（PR），29例患者达到部分缓解伴局部复发（PR-L）。6例患者病情稳定（7.7%）。总疾病控制率为96.2%。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，6个月DOR率为89.8%。亚组分析（年龄、疾病分期、既往治疗、17p缺失、11q缺失、IGHV突变）未发现显著差异。结论：Orelabrutinib安全且耐受性良好。未报告房颤/房扑或继发性恶性肿瘤等显著不良事件。 Orelabrutinib 对复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (r/r CLL/SLL) 患者有效。由于其靶点选择性高且每日给药方案，Orelabrutinib 具有更高的安全性，使其成为一种有价值的治疗选择，既可作为单药治疗，也可与其他药物联合用于治疗 B 细胞恶性肿瘤。[1]
Orelabrutinib 的体内动物实验是在 B 细胞恶性肿瘤的小鼠异种移植模型中进行的。荷瘤小鼠口服给药，并监测肿瘤生长情况。收集肿瘤组织用于分析 BTK 磷酸化及其下游信号通路。
药代性质 (ADME/PK)
全身暴露量（AUC 和 Cmax）与剂量呈良好的线性关系，表明其具有良好的线性药代动力学特征。所有队列的平均末端半衰期约为 4 小时。重复给药后未观察到血浆药物蓄积。与标准高脂高热量餐同时服用时，未观察到明显的食物效应。[2]
Orelabrutinib 是一种口服活性化合物。它可溶于 DMSO，通常以粉末形式储存于 -20°C。其药代动力学特性，例如口服生物利用度和半衰期，已在临床前和临床研究中得到表征。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
发生率≥15%的任何级别不良事件(AE)包括特征性血液学毒性：血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血；以及呼吸道感染和紫癜。未报告房颤或继发性恶性肿瘤病例。发生率≥10%的任何级别≥3级不良事件包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和肺部感染。25例患者至少发生过一次严重不良事件。其中13例被认为与奥瑞替尼治疗相关，包括血小板计数降低（3例）、肺炎、发热（各2例）和带状疱疹（各1例）。[1]
在健康受试者中，单次服用高达400 mg或多次服用高达100 mg（每日两次）或200 mg（每日一次），疗程14天，奥瑞替尼的安全性和耐受性良好。研究期间报告的所有治疗相关不良事件 (TEAE) 均为轻度或中度，并在研究结束前消退。瘀点和头痛是最常见的治疗相关 TEAE。未观察到剂量限制性毒性 (DLT)，也未达到最大耐受剂量 (MTD)。本研究期间未报告严重 TEAE、导致治疗终止的 TEAE 或导致死亡的 TEAE。
Orelabrutinib 的耐受性通常良好。常见不良反应可能包括血液毒性、胃肠道紊乱和感染。已知对 Orelabrutinib 过敏的患者禁用。Orelabrutinib 尚未在所有地区获准用于人体治疗，但目前正处于临床开发阶段。
参考文献

[1]. Safety, Tolerability and Efficacy of Orelabrutinib, Once a Day, to Treat Chinese Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Cell Leukemia. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 4319.

[2]. BTK Inhibitor ICP-022.
其他信息
Orelabrutinib 正在临床试验 NCT04305197（ICP-022 研究，针对系统性红斑狼疮 (SLE) 患者）中进行研究。Orelabrutinib 是一种小分子布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK；布鲁顿无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，orelabrutinib 与 BTK 结合并抑制其活性。这可阻止 B 细胞抗原受体 (BCR) 信号通路和 BTK 介导的下游生存通路的激活，从而抑制 BTK 过表达的恶性 B 细胞的生长。BTK 是 Src 相关 BTK/Tec 家族胞质酪氨酸激酶的成员，该家族在 B 细胞恶性肿瘤中过表达或发生突变。它在B淋巴细胞的发育、活化、信号转导、增殖和存活中发挥着重要作用。
Orelabrutinib (ICP-022) 是一种强效的口服活性不可逆BTK抑制剂（IC50 = 1.6 nM）。它具有高度选择性，并具有潜在的抗肿瘤活性。目前正在进行针对B细胞恶性肿瘤的临床研究。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C26H25N3O3
分子量
427.4950
精确质量
427.19
元素分析
C, 73.05; H, 5.89; N, 9.83; O, 11.23
CAS号
1655504-04-3
相关CAS号
1655504-04-3
PubChem CID
91667513
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
3.6
tPSA
85.5
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
32
分子复杂度/Complexity
647
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
MZPVEMOYADUARK-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C26H25N3O3/c1-2-24(30)29-16-14-18(15-17-29)23-13-12-22(26(27)31)25(28-23)19-8-10-21(11-9-19)32-20-6-4-3-5-7-20/h2-13,18H,1,14-17H2,(H2,27,31)
化学名
2-(4-phenoxyphenyl)-6-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)pyridine-3-carboxamide
别名
ICP022; Orelabrutinib; ICP-022; Orelabrutinib [INN]; Orelabrutinib [USAN]; WJA5UO9E10; 6-[1-(1-Oxo-2-propen-1-yl)-4-piperidinyl]-2-(4-phenoxyphenyl)-3-pyridinecarboxamide; ICP 022
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 86~100 mg/mL (201.2~233.9 mM)
Ethanol: ~10 mg/mL (~23.4 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.3392 mL 11.6959 mL 23.3918 mL
5 mM 0.4678 mL 2.3392 mL 4.6784 mL
10 mM 0.2339 mL 1.1696 mL 2.3392 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT05036577 Active
Recruiting		 Drug: Orelabrutinib
Drug: Rituximab		 Primary Central Nervous
System Lymphoma		 Huashan Hospital October 10, 2021 Phase 1
NCT04711148 Active
Recruiting		 Other: placebo
Drug: orelabrutinib		 Relapsing Remitting Multiple
Sclerosis		 Beijing InnoCare Pharma Tech
Co., Ltd.		 March 1, 2021 Phase 2
NCT06115824 Active
Recruiting		 Drug: Orelabrutinib Primary Central Nervous System
Lymphoma		 Huashan Hospital August 10, 2023
NCT04304040 Active
Recruiting		 Drug: Orelabrutinib
Drug: Recombinant humanized
monoclonal antibody MIL62
injection		 B-cell Lymphoma Recurrent
B-cell Lymphoma Refractory		 Beijing InnoCare Pharma Tech
Co., Ltd.		 July 28, 2020 Phase 1
Phase 2
NCT04014205 Active
Recruiting		 Drug: Orelabrutinib
(ICP-022)		 Part 1：r/r B-cell Malignancies
Part 2：B-cell Malignancies		 Beijing InnoCare Pharma Tech
Co., Ltd.		 November 18, 2019 Phase 1
Phase 2
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