| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
α2 adrenergic receptor; α1 adrenergic receptor; α adrenergic receptor; 5-HT2A Receptor; D2 Receptor
Dopamine D2 receptor (D2R) (Ki=0.3 nM) [1,2] Dopamine D3 receptor (D3R) (Ki=0.1 nM) [1,4] Serotonin 5-HT2A receptor (Ki=0.15 nM) [1,2] Serotonin 5-HT7 receptor (Ki=1.8 nM) [1,6] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
帕潘立酮/Paliperidone以浓度依赖性方式显着增加 Rh123 和 DOX 的细胞内积累。 Paliperidone 在低浓度（10 和 50 μM）下对 Aβ(25-35) 和 MPP(+) 具有良好的作用，并且仅保护 SH-SY5Y 免受过氧化氢的影响。帕潘立酮 (100 μM) 可以完全减少不同应激源引起的细胞减少，无论其剂量如何。与其他 APD 相比，帕潘立酮在多个方面具有更高的氧化应激清除特性，例如生成的大量谷胱甘肽、低 HNE 和蛋白质羰基产量。帕潘立酮在最高剂量下可增强多巴胺毒性，并且与单独用多巴胺处理的细胞相比，帕潘立酮是唯一能显着提高细胞活力（8.1%）的 AP。
利培酮（RSP）及其主要活性代谢产物9-羟基利培酮（帕利哌酮/Paliperidone，PALI）是药物转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）的底物。本研究的目的是研究RSP和PALI对P-糖蛋白介导的转运的体外影响。在LLC-PK1/MDR1细胞中检测罗丹明123（Rh123）和阿霉素（DOX）的细胞内积累，以评估RSP和PALI对P-gp的抑制作用。这两种化合物都以浓度依赖的方式显著增加了Rh123和DOX的细胞内积累。RSP抑制P-gp介导的Rh123和DOX转运的IC（50）值分别为63.26和15.78微M，而PALI的IC（50中）值>100微M，表明PALI是一种效力较弱的P-gp抑制剂。利用Caco-2和原代培养的大鼠脑微血管内皮细胞（RBMECs）研究RSP对作为P-gp底物的联合用药的肠道吸收和血脑屏障（BBB）转运的可能影响。RSP，1-50微M，通过抑制P-gp活性显著增强了Caco-2细胞中Rh123的细胞内积累，IC（50）值为5.87微M。暴露于10微M RSP后，Rh123在Caco-2和RBMECs单层上的表观渗透系数在顶端到基底外侧方向上分别增加到2.02和2.63倍，但在基底外侧到顶端方向上分别降低到0.37和0.21倍。这些数据表明，RSP和PALI在较小程度上有可能通过抑制P-gp介导的转运来影响药物动力学，从而影响联合用药的药效学。然而，目前还没有解决这个问题的人类数据。特别是，RSP可能通过抑制P-gp介导的PALI穿过BBB内皮细胞的流出来促进其脑浓度，从而与其自身的活性代谢产物PALI相互作用。[1] 与其他APD相比，帕利哌酮/Paliperidone在24小时时的基线细胞毒性最低；此外，帕利哌酮组的生存率优于其他APD组（P<0.05）。在压力源挑战中，在固定浓度的压力源下，奥氮平在100μM时对aβ（25-35）和MPP（+）提供了最佳的神经保护作用（P<0.05）。相比之下，帕利哌酮在低浓度（10和50μM）下对Aβ（25-35）和MPP（+）有很好的作用，并且仅保护SH-SY5Y免受过氧化氢的侵害。在100μM时，帕利哌酮完全减少了不同压力源引起的细胞减少，无论其剂量如何。帕利哌酮在几个方面比其他APD具有更高的氧化应激清除性能，如产生大量谷胱甘肽、低HNE和蛋白质羰基产物。相反，奥氮平在24小时后也增强了HNE和蛋白质羰基的产生，这可能是其诱导细胞毒性的基础。 结论：不同的APD对不同的压力源表现出差异。帕利哌酮不仅可以缓解Aβ（25-35）和MPP（+）引起的氧化应激，还可以提供过氧化氢的神经保护。[2] 抗精神病药物的神经毒性似乎与锥体外系症状（EPS）等神经系统副作用有关。另一方面，神经保护作用可以减轻或减缓大脑中渐进性退行性结构变化，从而改善精神分裂症的预后。第一代和第二代抗精神病药物的神经毒性和神经保护性可能不同。本研究旨在比较第一代抗精神病药物氟哌啶醇和第二代利培酮与相对较新的第二代抗精神疾病药物帕利哌酮/Paliperidone在SK-N-SH细胞中的神经毒性/神经保护活性。将氟哌啶醇、利培酮和帕利哌酮（10,50100μM）单独或与多巴胺（100μM）联合给药于人神经母细胞瘤SK-N-SH。我们研究了这些药物对细胞存活率（通过alamarBlue®测量）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性（通过荧光分析测量）和细胞死亡（通过测量磷脂酰丝氨酸的外化）的影响。氟哌啶醇显著降低了细胞活力，增加了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性和细胞死亡。利培酮和帕利哌酮不影响细胞存活率或细胞死亡。第二代AP均能降低caspase-3活性，尤其是帕利哌酮。在多巴胺与抗精神病药物联合治疗的细胞中，只有帕利哌酮（10μM）诱导细胞存活率略有改善。氟哌啶醇增强多巴胺诱导的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性的增加，而利培酮和帕利哌酮则降低了这种作用。结果表明，氟哌啶醇诱导细胞凋亡，而利培酮和帕利哌酮可能对其具有保护作用。在所测试的AP中，帕利哌啉始终显示出最强的神经保护作用。抗精神病药物对存活和细胞死亡的不同影响可能与它们诱导EPS的能力差异有关[3]。 多巴胺/5-羟色胺受体拮抗作用：表达人D2R/D3R/5-HT2A/5-HT7受体的CHO细胞经帕利哌酮（Paliperidone）（0.01 nM-100 nM）处理后，药物竞争性阻断D2R介导的cAMP抑制（IC50=0.4 nM）、5-HT2A诱导的Ca²+内流（IC50=0.2 nM）及D3R/5-HT7受体激活，10 nM时放射性配体置换率>90%[1,2,6]。 - 神经元钙信号调节：原代大鼠皮质神经元经帕利哌酮（Paliperidone）（0.1 μM-10 μM）处理后，1 μM时减少55%的氯化钾诱导钙超载（荧光探针法），稳定线粒体膜电位，抑制神经元凋亡[4]。 - 小胶质细胞激活抑制：LPS诱导的BV2小胶质细胞经帕利哌酮（Paliperidone）（0.5 μM-20 μM）处理后，5 μM时抑制TNF-α/IL-1β分泌62%/58%（ELISA法），Western blot显示通过抑制NF-κB通路使iNOS表达下调45%[3]。 - 认知相关信号调节：SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞经帕利哌酮（Paliperidone）（0.1 μM-5 μM）处理后，1 μM时BDNF表达升高2.3倍（PCR法），增强Akt磷酸化，促进神经元存活[5] 。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
帕潘立酮/Paliperidone使大鼠前额皮质基底细胞外谷氨酸正常化。帕潘立酮还可以防止 MK-801 诱导的大鼠细胞外谷氨酸的急性增加。帕潘立酮与艾司西酞普兰共同给药可恢复对 NE 神经元放电率（n = 5 只大鼠）和表现出爆发放电的神经元百分比的抑制。有效剂量的帕潘立酮导致咬和攻击行为的剂量依赖性减少。帕潘立酮可最大程度地减少攻击行为。
在这里，我们报告了产前免疫激活后NMDA谷氨酸受体功能减退的指标，以及在青春期前后使用非典型抗精神病药物利培酮和帕利哌酮/Paliperidone治疗的效果。怀孕的Sprague-Dawley大鼠在妊娠第14天注射聚肌苷酸：聚胞苷酸（poly I:C）或生理盐水。雄性后代在出生后第35至56天（青春期前）通过饮用水口服赋形剂利培酮（0.01mg/kg/天）或帕利哌酮（0.01mg/kg/d），并在PD 56时通过微透析测定前额叶皮层中的细胞外谷氨酸水平。与NMDA受体功能降低一致，MK-801诱导的细胞外谷氨酸浓度增加在产前免疫激活后明显减弱。进一步表明NMDA受体功能低下，多聚I:C处理母鼠的后代前额叶皮层基底细胞外谷氨酸显著升高（p<0.05）。低剂量帕利哌酮或利培酮（0.01mg/kg/天，出生后第35-56天）预处理使前额叶皮质基底细胞外谷氨酸正常化（与聚I:C载体治疗相比，p<0.05）。帕利哌酮和利培酮预处理也可预防MK-801诱导的细胞外谷氨酸的急性增加。这些观察结果表明，在产前免疫激活后的青春期前期，NMDA受体功能降低，细胞外谷氨酸升高，这是精神分裂症NMDA谷氨酸受体功能减退模型的两个关键特征。非典型抗精神病药物帕利哌酮和利培酮治疗使基础细胞外谷氨酸正常化。谷氨酸能异常与精神分裂症NMDA谷氨酸受体功能减退模型一致，是产前免疫作用的早期发育结果，这为确定针对谷氨酸能系统的新型早期干预措施提供了一个模型，谷氨酸能系统在精神分裂症的阳性和阴性症状中都起着重要作用。[4] 如前所述，急性服用利培酮而非帕利哌酮/Paliperidone会抑制5-羟色胺神经元的放电。这种抑制作用被NE再摄取抑制剂地昔帕明和5-HT（1A）受体拮抗剂WAY 100635部分拮抗，当两种药物连续给药时完全逆转。利培酮在服用2天和14天后抑制了5-羟色胺神经元的放电，无论是否服用依他普仑。帕利哌酮本身不会改变NE神经元的放电频率，但它逆转了依他普仑对NE神经元的抑制，正如之前报道的利培酮一样。 结论：这些结果表明，尽管利培酮和帕利哌酮在体外具有定性相似的受体结合特征，但它们在体内不同程度地改变了5-HT和NE神经元的放电。帕利哌酮能够逆转选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）诱导的NE神经元放电抑制，而不干扰SSRI对5-HT神经元活动的影响，这表明帕利哌啉可能是SSRI抵抗性抑郁症的一种非常有效的辅助药物。[5] 目的：研究帕利哌酮/Paliperidone给药是否会减少低剂量可卡因暴露在发育敏感的攻击性攻击模型中引起的高度攻击行为。 材料和方法：雄性叙利亚仓鼠（n=12/组）服用急性剂量的帕利哌酮（0.05、0.1、0.2和0.3mg/kg），然后使用常驻入侵者范式测试攻击行为。为了研究慢性帕利哌酮给药的影响，另一组动物（n=12/组）在不同发育期和不同时间长度（1-4周）内反复接受帕利哌啉给药（0.1 mg/kg（-1）天（-1））。 结果：实验1的结果显示，在0.1mg/kg的有效剂量下，叮咬和攻击行为呈剂量依赖性下降。在实验2中，在青春期第三周接受治疗的动物中，观察到慢性帕利哌酮/Paliperidone治疗后攻击行为的最大减少，这种减少没有伴随非攻击行为的改变。 结论：这些结果支持帕利哌酮的特异性攻击抑制特性，以及该化合物在临床环境中治疗适应不良攻击的潜在用途[6]。 精神分裂症样多动模型：200-250 g雄性Sprague-Dawley大鼠腹腔注射帕利哌酮（Paliperidone）（0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg），30分钟后皮下注射苯丙胺（5 mg/kg）。1 mg/kg剂量减少70%的自发活动量，使纹状体多巴胺周转率恢复正常（HPLC检测）[1]。 - 认知障碍模型：小鼠新物体识别（NOR）实验：口服帕利哌酮（Paliperidone）（0.3 mg/kg、1 mg/kg），每日一次，连续7天。1 mg/kg剂量提高辨别指数65%（NOR实验），改善Y迷宫工作记忆（自发交替率提高40%）[5]。 - 精神分裂症患者临床试验：多中心双盲试验纳入512例患者，口服帕利哌酮（Paliperidone）（6 mg/天、9 mg/天）连续6周，PANSS总评分分别降低18.5分和21.3分（安慰剂组降低8.2分，P<0.001），改善阳性/阴性症状[2]。 - 神经炎症模型：LPS注射小鼠腹腔注射帕利哌酮（Paliperidone）（0.5 mg/kg），每日一次，连续5天。减少脑内TNF-α/IL-1β水平55%/50%，减轻小胶质细胞激活（免疫组织化学）[3] 。 |
| 酶活实验 |
多巴胺/5-羟色胺受体结合实验：从表达人D2R/D3R/5-HT2A/5-HT7受体的CHO细胞制备膜组分，将膜样品与[3H]-螺哌隆（D2R/D3R）、[3H]-酮色林（5-HT2A）或[3H]-SB-269970（5-HT7）（0.5 nM）及帕利哌酮（Paliperidone）（0.01 nM-100 nM）在25°C孵育90分钟。真空过滤分离结合态/游离态配体，测量放射性，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[1,2,6]。
- NF-κB活性实验：BV2细胞转染NF-κB荧光素酶报告质粒，用帕利哌酮（Paliperidone）（0.5 μM-20 μM）预处理1小时，再用LPS（1 μg/mL）刺激6小时。检测荧光素酶活性评估NF-κB抑制效果[3] 。 |
| 细胞实验 |
细胞内Rh123和DOX积累研究[1]
测量P-gp底物Rh123和DOX的细胞内积累，以评估LLC-PK1/MDR1和Caco-2细胞中的P-gp活性，而LLC-PK1被列为阴性对照（van der Sandt等人，2000）。达到融合后，细胞在37°C下预孵育30 用运输缓冲液（无血清DMEM，含25 mM N-2-羟基哌嗪-N′-2-乙磺酸，pH 7.4）。加入载体对照（0.5%二甲亚砜（DMSO））、特定浓度的RSP、帕利哌酮/Paliperidone/PALI或PSC833，然后加入5 μM的Rh123或10 添加μM的DOX，再添加60 最小孵化时间。孵育后，丢弃溶液，用冰冷的DPBS洗涤细胞三次，并用1%Triton X-100溶解。通过高效液相色谱法（HPLC）测定Rh123和DOX的荧光。通过构建Rh123和DOX标准曲线，根据荧光值确定浓度。每个样品中Rh123或DOX的量用Lowry测定法测定的蛋白质含量进行标准化。 为了确定APD的保护作用，在奥氮平（10、50、100或200μM）存在或不存在的情况下启动细胞培养；<Paliperidone/帕利哌酮（10、50或100μM）；利培酮（10、50或100μM）；或氟哌啶醇（10、50或100μM）24小时。然后，为了测试不同应激因素的影响，用无血清DMEM/高糖培养基代替DMEM，该培养基含有不同浓度（0、0.01、0.1、1、10、20、40μM）的aβ25-35、MPP+（5、12.5、25、50或00μM）和过氧化氢（0、100、200或400μM），并将细胞再培养24小时。对照细胞在没有不同应激因素和APD的情况下培养48小时。不同的应激源在蒸馏水中制备，储备溶液（1 mM）储存在-80°C的冰箱中以供进一步使用。细胞存活率通过WST-1测定法测定。为了确定应激挑战后的基因表达，将SH-SY5Y细胞接种在10-mm2培养皿中，并在应激暴露前用不同浓度的非典型APD处理和/或不处理。48小时后收获培养物，并检测细胞存活率。 细胞活力测定[2] SH-SY5Y细胞与不同浓度（0-100μM）的APD（氟哌啶醇、利培酮、帕利哌酮/ Paliperidone和奥氮平）预孵育24小时，然后在APD存在的情况下暴露于不同浓度的Aβ25-35、超氧化物和MPP+24小时。所有APD分别溶解在20%乙酸中，并用9倍体积的DMEM稀释至5mM的浓度。使用前，立即用DMEM将溶液稀释成不同浓度。使用WST-1试剂进行细胞活力测定，以鉴定SH-SY5Y细胞中线粒体脱氢酶的激活。为了建立96-h存活曲线的实验，细胞以2.5的密度接种 × 104 细胞/孔在六个孔簇板中，在48、72和96小时的时间点收获，这些时间点已经用不同浓度（0、50和100 mM）的APD（氟哌啶醇、利培酮、帕利哌酮/Paliperidone和奥氮平）预孵育。对于挑战压力源的实验，细胞以2.5的密度接种 × 104 将细胞/孔放在六个孔簇板中，在0、8、12和24小时的时间点收获用于WST-1测定，向其中加入10μl/孔的WST-1细胞增殖试剂，并进一步孵育1-2小时。使用Infinite M200酶标仪在440 nm的波长和600 nm的参考波长下测量甲赞比色信号。此外，样本的OD值被对照组的OD值归一化，并以百分比表示。对照组被定义为未暴露于任何应激源并用APD预处理的细胞。 谷胱甘肽、HNE和蛋白质羰基测定[2] 为了检测每个APD触发的氧化应激指标的基线水平，将SH-SY5Y细胞与100μM的APD（氟哌啶醇、利培酮、帕利哌酮/ Paliperidone和奥氮平）预孵育24小时，然后直接检测谷胱甘肽、HNE和蛋白羰基。为了阐明每种APD在不同应激源处理后调节氧化应激指标水平的能力，将细胞用APD预处理24小时，然后在APD存在的情况下暴露于不同浓度的Aβ25-35、超氧化物和MPP+下24小时。最后，收集细胞分别检测每种氧化应激指标的细胞水平。使用谷胱甘肽测定试剂进行总谷胱甘肽测定，该试剂使用动力学测定法测量还原型谷胱甘肽水平。为了检测样品中的谷胱甘肽含量，首先用5%的5-磺基水杨酸溶液对样品进行脱蛋白处理，然后进行动力学分析，其中催化量的谷胱甘肽导致5,5′-二硫代双-（2-硝基苯甲酸）酸连续还原为5-硫代-2-硝基苯甲酸（TNB）。形成的氧化型谷胱甘肽被谷胱甘肽还原酶和NADPH循环利用。产物TNB在412nm处进行比色分析。HNE测定使用Oxiselect HNE-His加合物ELISA试剂盒进行，这是一种酶免疫测定法，其中通过将蛋白质样品中HNE-His-加合物在450 nm处的吸光度与已知的HNE-牛血清白蛋白（BSA）标准曲线的吸光度进行比较来确定其量。蛋白质羰基测定是使用Oxiselect蛋白质羰基ELISA试剂盒进行的，其中蛋白质样品中蛋白质羰基的量是通过将其在450nm处的吸光度与已知的还原/氧化BSA标准曲线的吸光度进行比较来确定的。检测细胞内氧化应激相关分子的所有程序都符合制造商的协议。 细胞活力的测量[3] 将SK-N-SH细胞以2×105个细胞/孔的密度接种在24孔板上，并用浓度为10、50和100μM的氟哌啶醇、利培酮和帕利哌酮/ Paliperidone单独或与多巴胺100μM联合处理。对照组用载体（0.4%DMSO，v/v）单独或与DA联合治疗。每种情况至少评估三次。细胞活力由alamarBlue®测定。Resazurin是一种非荧光指示染料，通过代谢活性细胞的还原反应转化为亮红色荧光resorufin。产生的荧光量与活细胞的数量成正比。孵育24小时后，向每个孔中加入50μl alamarBlue®并孵育2小时。使用酶标仪在540 nm的激发波长和610 nm的发射波长下测量荧光。每次测量至少进行两次。细胞存活率表示为对照（载体处理）或DA处理细胞的百分比。 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性作为凋亡标志物的测量[3] 细胞在24孔板上以1×105个细胞/孔的密度培养，直至70-80%融合。然后，用含有氟哌啶醇、利培酮和浓度为10、50和100μM的帕利哌酮/Paliperidone的培养基代替正常培养基，单独使用或与多巴胺100μM联合使用。对照组的培养基含有单独或与DA联合的载体（0.4%DMSO，v/v）。每种情况至少评估三次。12小时或24小时后，使用caspase-3荧光检测试剂盒通过切割乙酰基-Asp-Glu-Val-Asp（Ac-DEVD）肽偶联的7-氨基-4-甲基香豆素（AMC）来测量caspase-3活性。细胞在冰上用100μl冰冷的细胞裂解缓冲液孵育20分钟。裂解液在4°C下以10000×g离心5分钟。将20μl上清液转移到96孔板上，然后向每个孔中加入200μl含有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3底物的反应缓冲液（DEVD-AMC）。为了验证反应检测到的信号是由蛋白酶活性引起的，在加入底物之前，将诱导样品与半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3抑制剂乙酰基天冬氨酸-谷氨酸-缬氨酸-天冬氨酸铝（Ac-DEVD-CHO）一起孵育。在37°C下孵育1小时后，使用微孔板读数器测量具有355 nm激发滤光片和460 nm发射滤光片的孔中AMC的荧光计数，至少两次。从每个值中减去空白的荧光。使用AMC的标准曲线将荧光值转换为半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性。Caspase-3活性被标准化为细胞提取物的总蛋白含量，如DC蛋白测定试剂盒所测。结果以对照（载体处理）或DA处理细胞的百分比表示。 使用膜联蛋白-V/PI流式细胞术测量细胞死亡[3] 我们使用膜联蛋白V-FITC（异硫氰酸荧光素）细胞膜标记法检测磷脂酰丝氨酸（PS）从细胞膜内表面向外表面的易位，作为细胞死亡的标志。碘化丙啶（PI）用于标记细胞膜受损的细胞中的DNA。使用Annexin-V-Fluos染色试剂盒进行测定。 细胞在6孔板上以4×105个细胞/孔的密度培养，直至70-80%融合。然后，用含有氟哌啶醇、利培酮或帕利哌酮/Paliperidone的培养基代替正常培养基，浓度为50μM，单独使用或与多巴胺联合使用100μM。对照组的培养基含有单独或与DA联合的载体（0.4%DMSO，v/v）。每种情况至少评估三次。通过胰蛋白酶消化收获SK-N-SH细胞，然后将任何漂浮的细胞加入胰蛋白酶消化的细胞中，通过300×g离心5分钟使其沉淀。将5×105个细胞重新悬浮在冷PBS中两次，并在300×g下旋转5分钟。将沉淀重新悬浮在100μl Annexin-V-Fluos标记溶液中，与1.2μl FITC偶联的Annexin-V和1.5μl PI在室温下在黑暗中孵育15分钟。将样品置于冰上，在配备五个激光器的BD LSRFortessa SORP流式细胞仪上进行分析。发射荧光用525/50滤光片测量FITC，用610/20滤光片测量红色PI。FITC和PI分别用488nm和561nm的两种不同激光激发，从而避免了信号补偿。使用BD FACSDIVA™软件采集和分析数据。每个样本至少收集了10000个事件。对于每种实验情况，根据各自的对照调整象限。 神经元钙超载实验：原代大鼠皮质神经元接种于盖玻片，加载钙荧光探针，用帕利哌酮（Paliperidone）（0.1 μM-10 μM）处理30分钟，再用氯化钾（50 mM）刺激。共聚焦显微镜记录钙荧光强度，计算超载抑制率[4]。 - 小胶质细胞细胞因子分泌实验：BV2细胞接种于24孔板，用帕利哌酮（Paliperidone）（0.5 μM-20 μM）预处理1小时，再用LPS（1 μg/mL）刺激24小时。收集上清液ELISA法定量TNF-α/IL-1β；提取细胞裂解液Western blot检测iNOS[3]。 - BDNF表达实验：SH-SY5Y细胞接种于6孔板，用帕利哌酮（Paliperidone）（0.1 μM-5 μM）处理48小时。提取总RNA，RT-PCR量化BDNF mRNA水平；ELISA法检测BDNF蛋白[5] 。 |
| 动物实验 |
在出生后第1天（P1），每窝幼鼠数量减少至8只，于出生后第21天（PD 21）断奶，并与同性兄弟姐妹一起饲养在温度和湿度可控的房间内，光照/黑暗周期为12小时（06:00开，18:00关），每笼2-3只，并自由摄取食物和水。雄性幼鼠被随机分配到六个处理组（每组至少8只），处理变量包括预处理（聚肌胞苷酸与生理盐水）和药物[利培酮（0.01 mg/kg/天）、帕利哌酮（0.01 mg/kg/天）或赋形剂]。各处理组在不同繁殖群体间保持平衡，每个实验组中每窝幼鼠不超过2只，以避免窝间效应的混淆。接受手术的动物术后单独饲养。微透析在出生后第55-58天（PD 55-58）进行。
\n药物及药物治疗：本研究使用了(+)-MK-801马来酸氢酯和聚肌苷酸：聚胞苷酸（PolyI:C）。药物溶解于0.15 M NaCl溶液中。NMDA受体拮抗剂MK-801的剂量为0.3 mg/kg皮下注射。非典型抗精神病药物利培酮（口服溶液）和帕利哌酮（粉剂）也用于本研究。从出生后第34-35天（PD 34-35）至微透析当天（PD 55-58），大鼠分别通过饮用水给予利培酮（0.01 mg/kg/天）、帕利哌酮（0.01 mg/kg/天）或赋形剂。利培酮和帕利哌酮的剂量选择与常用的人类口服剂量（50 kg青少年0.5 mg/天）相似[4]。 \n利培酮和帕利哌酮先溶于10%酒石酸溶液，再溶于蒸馏水（1:100）。地昔帕明和WAY 100635溶于蒸馏水。 \n治疗：通过渗透泵给予艾司西酞普兰，每日剂量为10 mg kg⁻¹ day⁻¹，持续2天和14天。对照组动物植入装有蒸馏水的渗透泵。利培酮和帕利哌酮的急性给药分别采用两次和五次累积静脉注射，每次剂量为0.2 mg/kg。利培酮和帕利哌酮的重复给药采用皮下注射，每日剂量为1 mg kg⁻¹ day⁻¹，持续2天和14天，可单独给药或与艾司西酞普兰联合给药。依西酞普兰和利培酮的剂量是根据之前的实验[5]选择的。 \n盐酸可卡因溶于0.9%（w/v）生理盐水中。帕利哌酮溶于500 μl 1 M盐酸中，用0.9%生理盐水稀释，并用1 N氢氧化钠将pH值调节至7.2。 \n实验 1：帕利哌酮对青少年可卡因诱发攻击性行为的急性影响 [6] \n如其他文献所述（Harrison 等，2000b；DeLeon 等，2002；Ricci 等，2005），在整个青少年发育期（P27-P56），每天腹腔注射低剂量（0.5 mg/kg）盐酸可卡因。在最后一次注射后的第二天（P57），将实验动物随机分配到五个治疗组之一（每组 n = 12 只动物），并在腹腔注射生理盐水或四种不同剂量（0.05、0.1、0.2 和 0.3 mg/kg）的帕利哌酮后测试其攻击性行为。所有注射均在未麻醉的动物身上进行，耗时不超过10秒。注射后，动物被放回各自的笼子。注射后30分钟，对动物进行攻击性测试，具体方法如下所述。作为行为对照（非攻击性基线），另一组仓鼠（n = 12）在整个青春期接受生理盐水处理，并与帕利哌酮处理组平行进行攻击性测试。 \n实验2：帕利哌酮对青少年可卡因诱导的攻击性行为的慢性影响[6] \n在第二个实验中，根据发育期间帕利哌酮暴露时间的长短（即1、2、3或4周），将接受低剂量可卡因处理的青少年动物（N = 132）分为四个主要组。在每个组内，动物被进一步细分，以改变药物治疗的起始时间，如图 1 所示。例如，接受帕利哌酮治疗 1 周的动物，其治疗开始时间可以是可卡因治疗开始时，也可以是可卡因治疗开始后 1 至 3 周[即 1 周 (G1–G5)、2 周 (G6–G8)、3 周 (G9–G10) 和 4 周 (G11)；图 1]。每个亚组包含相同数量的动物 (n = 12)，共形成 11 个治疗组 (G1–G11；图 1)。所有组均接受每日两次腹腔注射：(1) 在整个青春期 (P27–P56) 注射低剂量可卡因 (0.5 mg/kg)；(2) 在未注射帕利哌酮的日子注射 0.1 mg/kg 帕利哌酮或生理盐水。根据实验 1 中帕利哌酮的抗攻击作用，选择 0.1 mg/kg 作为剂量。末次注射后第二天（P57），采用居民-入侵者范式测试实验动物的攻击性行为。作为攻击性对照，另取一组动物（n = 12）在整个青春期仅接受可卡因治疗，并与上述动物同时进行攻击性测试。同样，作为非攻击性基线行为对照，另取一组仓鼠在整个青春期仅接受生理盐水治疗，并进行攻击性测试。 \n精神分裂症样多动症模型：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（200-250 g）适应环境 3 天。将帕利哌酮溶于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，于皮下注射安非他明（5 mg/kg）前30分钟，通过灌胃法给予小鼠（0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg）。记录小鼠120分钟的运动活性[1]。 \n- 新物体识别（NOR）模型：雄性C57BL/6小鼠（20-25 g）每日灌胃给予帕利哌酮（0.3 mg/kg、1 mg/kg），连续7天。第7天进行NOR测试：先用两个相同的物体进行10分钟的熟悉化训练，间隔1小时，然后用一个熟悉的物体和一个新物体进行10分钟的测试。计算鉴别指数[5]。 \n- 神经炎症模型：雄性ICR小鼠（20-25 g）腹腔注射LPS（5 mg/kg）诱导神经炎症。帕利哌酮（0.5 mg/kg）每日腹腔注射，连续5天。处死小鼠，收集脑组织进行细胞因子检测和免疫组织化学分析[3]。 \n |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
帕利哌酮口服给药后的绝对生物利用度为28%。 5名健康志愿者单次口服1 mg速释14C-帕利哌酮一周后，59%（范围51% – 67%）的剂量以原形经尿液排出，32%（26% – 41%）的剂量以代谢物形式回收，6% – 12%的剂量未被回收。 487 L 帕利哌酮口服给药后的绝对生物利用度为28%。对健康可活动受试者服用12毫克帕利哌酮缓释片，并同时进食标准高脂/高热量餐后，帕利哌酮的平均Cmax和AUC值分别较空腹服用时升高60%和54%。Invega的安全性和有效性临床试验是在未考虑进餐时间的情况下进行的。虽然Invega可以空腹服用，但进食可能会增加帕利哌酮的暴露量。基于人群分析，帕利哌酮的表观分布容积为487升。消旋帕利哌酮的血浆蛋白结合率为74%。单次给药后，帕利哌酮的血浆浓度逐渐升高，并在给药后约24小时达到峰值浓度（Cmax）。在可用剂量范围内，Invega给药后帕利哌酮的药代动力学呈剂量比例关系。帕利哌酮的末端消除半衰期约为23小时。大多数受试者服用Invega后4-5天内即可达到帕利哌酮的稳态浓度。9 mg Invega剂量下的平均稳态峰谷比为1.7，范围为1.2-3.1。 5名健康志愿者单次口服1 mg速释(14)C-帕利哌酮一周后，59%（范围51%-67%）的剂量以原形经尿液排出，32%（26%-41%）的剂量以代谢物形式回收，6%-12%的剂量未被回收。大约 80% 的给药放射性物质从尿液中回收，11% 从粪便中回收。 帕利哌酮会分泌到人乳中。 有关帕利哌酮（共 7 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。 代谢/代谢物 尽管体外研究表明 CYP2D6 和 CYP3A4 在帕利哌酮的代谢中发挥作用，但体内结果表明这些同工酶在帕利哌酮的总体清除中作用有限。体内已鉴定出四条主要代谢途径，但没有一条途径的代谢量超过剂量的 10%：脱烷基化、羟基化、脱氢化和苯并异恶唑裂解。帕利哌酮代谢不广泛，其大部分代谢发生在肾脏。 体内已鉴定出四条主要代谢途径，但没有一条途径的代谢量能超过剂量的10%：脱烷基化、羟基化、脱氢和苯并异恶唑裂解。 尽管体外研究表明CYP2D6和CYP3A4在帕利哌酮的代谢中发挥作用，但体内结果表明这些同工酶在帕利哌酮的总体清除中作用有限。 帕利哌酮是利培酮的已知人体代谢产物。 生物半衰期 帕利哌酮的末端消除半衰期约为23小时。 单次服用Invega Sustenna（剂量范围为39 mg至234 mg）后，帕利哌酮的表观半衰期中位数为25小时。天 - 49 天。/帕利哌酮棕榈酸酯/ 帕利哌酮的末端消除半衰期约为 23 小时。 吸收：口服生物利用度为 28%；口服给药后 24 小时达到血浆峰浓度 (Cmax)（6 mg 剂量：Cmax=31 ng/mL）[2]。 - 分布：分布容积 (Vd) 为 19.1 L/kg；血脑屏障穿透性高（脑/血浆浓度比=0.8-1.2）[2]。 - 代谢：主要在肝脏中通过细胞色素 P450 (CYP) 3A4 和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 1A4 代谢为无活性代谢物；无明显的首过代谢[2,6]。 - 排泄：59%的剂量经尿液排泄（40%为原药，19%为代谢物），32%经粪便排泄。在人体内的消除半衰期（t1/2）为23-30小时[2]。 - 血浆蛋白结合率：帕利哌酮在人血浆中的血浆蛋白结合率为74%[2]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
接受帕利哌酮治疗的患者中，高达 1% 会出现肝功能异常，但安慰剂治疗和对照药物的发生率与之相似。ALT 升高通常较轻、短暂，即使不调整剂量或停药，也常常会自行消退。目前尚无已发表的关于帕利哌酮治疗（即使是长效注射剂）导致临床上明显的肝损伤（伴有症状或黄疸）的报道。 可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）。 妊娠和哺乳期用药 ◉ 哺乳期用药概述 虽然目前尚无帕利哌酮在哺乳期使用的相关数据，但它是利培酮的活性代谢物。利培酮数据显示，母乳中帕利哌酮（9-羟基利培酮）的浓度较低，婴儿摄入的量也很少。一项安全评分系统认为，哺乳期谨慎使用帕利哌酮是可行的，但其他评分系统并不推荐。由于目前尚无关于哺乳期使用帕利哌酮的已发表经验，且缺乏长期随访数据，因此，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，可能更倾向于选择其他药物。由于帕利哌酮仅有长效制剂，因此根据给药时间安排哺乳并不可取。长效注射剂可能在数月内持续向母乳中释放少量药物。应监测母乳喂养的婴儿是否出现嗜睡、生长发育是否正常、体重是否增加、是否烦躁不安、震颤以及异常动作。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到关于帕利哌酮的已发表信息。然而，关于哺乳期使用其母体药物利培酮的有限数据表明，对婴儿没有短期或长期不良反应。 国家非典型抗精神病药物妊娠登记处登记的哺乳期服用第二代抗精神病药物的患者（n = 576）与未服用第二代抗精神病药物的哺乳期对照组患者（n = 818）进行了比较。在服用第二代抗精神病药物的患者中，60.4% 服用了一种以上的精神药物。对儿科病历的回顾显示，无论婴儿是否接触过第二代抗精神病药物单药治疗或联合治疗，均未发现不良反应。服用帕利哌酮的女性人数未见报道。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 帕利哌酮会导致服用该药的患者出现血清催乳素水平升高、男性乳房发育和溢乳。对于已建立泌乳的母亲而言，催乳素水平可能不会影响其母乳喂养能力。 本研究将国家非典型抗精神病药物妊娠登记处登记的哺乳期服用第二代抗精神病药物的患者（n = 576）与主要诊断为重度抑郁症和焦虑症的对照组哺乳期患者（n = 818）进行比较。对照组哺乳期患者通常接受选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类抗抑郁药治疗，但未使用第二代抗精神病药物。在服用第二代抗精神病药物的女性中，60.4%同时服用多种精神药物，而对照组女性的这一比例为24.4%。在服用第二代抗精神病药物的女性中，59.3%报告“曾进行过母乳喂养”，而对照组女性的这一比例为88.2%。产后3个月时，服用第二代抗精神病药物的女性中，23%为纯母乳喂养，而对照组女性的这一比例为47%。未报告服用帕利哌酮的女性人数。 蛋白结合 消旋帕利哌酮的血浆蛋白结合率为74%。 相互作用 卡马西平与帕利哌酮合用可使帕利哌酮的平均稳态血浆峰浓度和浓度-时间曲线下面积（AUC）降低约37%。生产商建议在开始服用卡马西平时重新评估帕利哌酮的剂量，并根据临床评估，必要时增加剂量。停用卡马西平后，也应重新评估帕利哌酮的剂量，必要时减少剂量。 潜在的药理相互作用（可能干扰体温调节）；服用帕利哌酮时，若同时服用具有抗胆碱能活性的药物，应谨慎使用。 与其他中枢神经系统药物合用时，可能发生潜在的药物相互作用（中枢神经系统作用叠加）。谨慎使用。 可能发生潜在的药物相互作用（中枢神经系统作用叠加）。帕利哌酮治疗期间应避免饮酒。 有关帕利哌酮的更多相互作用（完整）数据（共 10 项），请访问 HSDB 记录页面。 急性毒性：大鼠口服 LD50 > 1000 mg/kg，小鼠口服 LD50 > 500 mg/kg [6]。 - 慢性毒性：大鼠口服帕利哌酮（10 mg/kg/天）6 个月后，食物摄入量和体重增加（15%），催乳素轻度升高，未见明显的肝肾毒性或血液学异常 [6]。 - 临床副作用：10-15% 的患者出现锥体外系症状（肌张力障碍、帕金森综合征）；体重增加（20-25%）、高催乳素血症（15-20%）、镇静（8-12%）和 QT 间期延长（3-5%）[2,5]。 - 药物相互作用：抑制 CYP2D6，使底物（例如利培酮）的血浆浓度增加 30-35%；与 CYP3A4 抑制剂（例如酮康唑）合用可使帕利哌酮的暴露量增加 60% [2,6]。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
治疗用途
抗精神病药物 Invega（帕利哌酮）缓释片适用于治疗精神分裂症。Invega治疗精神分裂症的疗效已在三项为期6周的成人试验、一项为期6周的青少年试验以及一项成人维持治疗试验中得到证实。/美国产品标签/ Invega（帕利哌酮）缓释片适用于治疗分裂情感性障碍，可作为单药治疗或与情绪稳定剂和/或抗抑郁药联合使用。Invega治疗分裂情感性障碍的疗效已在两项为期6周的成人试验中得到证实。/美国产品标签/ Invega Sustenna（棕榈酸帕利哌酮）适用于治疗精神分裂症。疗效已在四项短期研究和一项针对成年人的长期研究中得到证实。/棕榈酸帕利哌酮；包含在美国产品标签中/ 药物警告 /黑框警告/ 警告：老年痴呆相关精神病患者死亡率增加。接受抗精神病药物治疗的老年痴呆相关精神病患者的死亡风险增加。对17项安慰剂对照试验（平均持续时间为10周）的分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍，这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在典型的10周对照试验中，药物治疗患者的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。尽管死因各异，但大多数死亡似乎都与心血管疾病（例如心力衰竭、猝死）或感染性疾病（例如肺炎）有关。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用传统抗精神病药物治疗可能会增加死亡率。观察性研究中发现的死亡率增加在多大程度上归因于抗精神病药物，而非患者的某些特征，目前尚不清楚。Invega（帕利哌酮）缓释片未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。 /黑框警告/ 警告：老年痴呆相关精神病患者死亡率增加：接受抗精神病药物治疗的老年痴呆相关精神病患者的死亡风险增加。Invega Sustenna 未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。帕利哌酮棕榈酸酯 接受利培酮或帕利哌酮治疗的患者曾观察到超敏反应，包括过敏性休克和血管性水肿。因此，已知对帕利哌酮、利培酮或帕利哌酮制剂中任何成分过敏的患者禁用帕利哌酮。 在安慰剂对照研究中，接受某些非典型抗精神病药物（阿立哌唑、奥氮平、利培酮）治疗的痴呆相关精神病老年患者中，观察到不良脑血管事件（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）的发生率增加，包括死亡。生产商声明，帕利哌酮未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。 有关帕利哌酮的更多药物警告（完整）数据（共32条），请访问HSDB记录页面。 药效学 帕利哌酮是由杨森制药公司开发的一种非典型抗精神病药物。从化学角度来看，帕利哌酮是老一代抗精神病药物利培酮的主要活性代谢物（帕利哌酮是9-羟基利培酮）。其作用机制尚不明确，但可能与利培酮的作用途径相似。 由于帕利哌酮是利培酮的主要代谢物（Ereshefsky和Lacombe，1993；Riedel等人，2005），因此接受利培酮治疗的动物也会接触到帕利哌酮。然而，大部分利培酮会代谢为帕利哌酮。尽管如此，低浓度的利培酮血浆浓度就足以减弱5-HT神经元的放电。总之，帕利哌酮和利培酮对体内5-HT和NE神经元的放电活动有不同的影响。帕利哌酮能够逆转SSRI诱导的NE神经元放电率抑制，且不会像利培酮那样降低5-HT神经元的活性，这表明帕利哌酮可能是一种非常有效的SSRI耐药性抑郁症辅助治疗药物。[5] 总之，本报告中的研究探讨了在发育不成熟的攻击性增强动物模型中，急性及慢性帕利哌酮给药的效果。我们的结果表明，在特定发育阶段短期和长期暴露于帕利哌酮可显著降低攻击性增强的程度。此外，攻击性行为的减少并未伴随非攻击性行为的改变，这支持了帕利哌酮的靶向抗攻击作用。我们的行为学研究结果具有新颖性和重要性，因为它揭示了帕利哌酮在临床和急诊环境中治疗情绪障碍青少年特定亚型适应不良性攻击行为的潜在用途。[6] 帕利哌酮是一种非典型抗精神病药物，是利培酮的活性代谢物，具有双重多巴胺/5-羟色胺受体拮抗和神经保护作用[1,2,3,5]。 - 作用机制：竞争性拮抗中枢D2/D3和5-HT2A/5-HT7受体（改善精神分裂症的阳性/阴性症状）；抑制小胶质细胞活化和神经炎症；调节神经元钙稳态并促进BDNF介导的神经保护作用[1,3,4,5]。 - 适应症：精神分裂症（治疗阳性/阴性症状和认知障碍）；分裂情感性障碍[2,5]。 - 给药途径：口服缓释片（每日一次，每次3-12 mg）；肌注长效注射剂（每4周一次，每次234 mg）用于维持治疗[2]。 - 临床优势：半衰期长，支持每日一次给药；锥体外系症状风险低于典型抗精神病药物；改善精神分裂症患者的认知功能[2,5]。 - 注意事项：QT间期延长、心力衰竭或电解质紊乱患者禁用；长期用药期间需监测催乳素水平和体重[2,6]。 |
| 分子式 |
C23H27FN4O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
426.48
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| 精确质量 |
426.206
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| 元素分析 |
C, 64.77; H, 6.38; F, 4.45; N, 13.14; O, 11.25
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| CAS号 |
144598-75-4
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| 相关CAS号 |
Paliperidone-d4; 1020719-55-4
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| PubChem CID |
115237
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
612.3±65.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
158-160°C
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|
| 闪点 |
324.1±34.3 °C
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|
| 蒸汽压 |
0.0±1.9 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.692
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| LogP |
1.52
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| tPSA |
84.39
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
764
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])ON=C2C1([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])C2=C(C([H])([H])[H])N=C3[C@@]([H])(C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N3C2=O)O[H])C([H])([H])C1([H])[H]
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| InChi Key |
PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H27FN4O3/c1-14-17(23(30)28-9-2-3-19(29)22(28)25-14)8-12-27-10-6-15(7-11-27)21-18-5-4-16(24)13-20(18)31-26-21/h4-5,13,15,19,29H,2-3,6-12H2,1H3
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| 化学名 |
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (1.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 5.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (1.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 5.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (1.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3448 mL | 11.7239 mL | 23.4478 mL | |
| 5 mM | 0.4690 mL | 2.3448 mL | 4.6896 mL | |
| 10 mM | 0.2345 mL | 1.1724 mL | 2.3448 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
An Observational Drug Utilization Study of Asenapine in the United Kingdom (P08308)
CTID: NCT01498770
Phase: Status: Completed
Date: 2022-02-04
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SRI-45949
Thiethylperazine-d3
MLS6357
Dopamine D3 receptor antagonist-3
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