Mirdametinib (PD0325901)

别名: Mirdametinib; PD 0325901; PD-0325901; PD0325901; PD-325901; PD 325901; PD325901 N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺; N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯
目录号: V0445 纯度: ≥98%
Mirdametinib (PD-0325901) 是一种新型、有效、选择性、口服生物利用度和非 ATP 竞争性丝裂原激活蛋白激酶 MEK 抑制剂,在无细胞试验中 IC50 为 0.33 nM,比 CI-1040 效力大约 500 倍ERK1 和 ERK2 的磷酸化。
Mirdametinib (PD0325901) CAS号: 391210-10-9
产品类别: MEK
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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纯度: ≥98%

产品描述
Mirdametinib (PD-0325901) 是一种新型、有效、选择性、口服生物利用度和非 ATP 竞争性丝裂原激活蛋白激酶 MEK 抑制剂,在无细胞试验中 IC50 为 0.33 nM,比 CI 有效约 500 倍-1040 ERK1 和 ERK2 磷酸化。 PD325901 是 MEK 抑制剂 CI-1040 的衍生物,可特异性结合 MEK 并对其进行抑制。这种作用可能会阻止 MAPK/ERK 的磷酸化和激活以及肿瘤细胞的增殖。 MEK 是 RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路的重要组成部分,在人类肿瘤中经常被激活。
生物活性&实验参考方法
靶点
MEK1 (Ki = 1 nM); MEK2 (Ki = 1 nM); MEK1 (IC50 = 0.33 nM)
体外研究 (In Vitro)
PD0325901 显示出比另一种 MEK 抑制剂 CI-1040 更高的渗透性。与 CI-1040 相比,PD0325901 应该能够实现更高的全身暴露。 [1] PD0325901 针对活化的 MEK1 和 MEK2 的 Kiapp 为 1 nM,并且针对纯化的 MEK 具有令人难以置信的特异性和效力。 [2] 就其对 ERK1 和 ERK2 磷酸化的细胞作用而言,PD0325901 的效力比 CI-1040 大约强 500 倍,并且表现出亚纳摩尔活性。 [2] PD0325901 阻止黑色素瘤细胞系增殖。 K2 细胞和 TPC-1 细胞均受到 PD0325901 的生长抑制,GI50 值分别为 11 nM 和 6.3 nM。 [3]在极低浓度 (10 nM) 下,PD0325901 可显着抑制含有 BRAF 突变的 PTC 细胞的生长,而仅轻微促进含有 RET/PTC1 重排的 PTC 细胞的生长。在许多 PTC 细胞系中,PD0325901 有效抑制 ERK1/2 磷酸化。 [3]
体内研究 (In Vivo)
显然,PD0325901 比 CI-1040 具有更强的效力。给药后 24 小时,单次口服剂量的 PD0325901 (25 mg/kg) 显着降低 ERK 的磷酸化。然而,pERK 水平仅在高得多的剂量(150 mg/kg)时被 CI-1040 抑制,并且在治疗后 24 小时恢复正常。 [2]因此,25 mg/kg/天,而不是 PD0325901 和 CI-1040 的 900 mg/kg/天,是产生 70% 完全肿瘤反应发生率(C26 模型)所需的剂量。多种人类肿瘤异种移植物已显示 PD 0325901 的抗癌活性。 [2]注射携带 BRAF 突变的 PTC 细胞的小鼠在口服 PD0325901 一周(20–25 mg/kg/天)后并未出现肿瘤。 [3]与对照组相比,具有 RET/PTC1 重排的 PTC 中原位肿瘤的平均肿瘤体积减少了 58%。总之,具有 BRAF 突变的 PTC 细胞比具有 RET/PTC1 重排的 PTC 细胞对 PD0325901 更敏感。 [3]
酶活实验
含有 p44MAP 激酶的谷胱甘肽 S-转移酶融合蛋白 (GST-MAPK) 和含有 p45MEK 的谷胱甘肽 S-转移酶蛋白 (GST-MEK) 的存在用于测量 32P 掺入髓磷脂碱性蛋白 (MBP) 的情况。测定溶液的终浓度为 100 mL,由 20 mM HEPES、pH 7.4、10 mM MgCl2、1 mM MnCl2、1 mM EGTA、50 mM [gamma-32P]ATP、10 mg GST-MEK、0.5 mg 组成GST-MAPK 和 40 毫克 MBP。 20分钟后加入三氯乙酸终止反应,然后将混合物通过GF/C滤垫过滤。 1205 Betaplate 用于测量过滤垫上保留的 32P 量。为了确定剂量反应曲线,在一定剂量范围内评估 PD0325901。
细胞实验
将 PTC 细胞 ((1 × 104) 置于含有 1 mL 培养基的 24 孔板中,并在 37 °C 下孵育 4 天。第 0 天,用不同浓度的 MEK 抑制剂 PD0325901 处理细胞一式三份。第 2 天测试 GI50 或每天检测细胞生长曲线,每孔加入溶解在 0.8% NaCl 溶液中的 5 mg/mL MTT(0.2 mL)。将细胞与 MTT 在 37 °C 下孵育 3 小时。随后从孔中吸出并倾倒。使用 Synergy HT 多重检测酶标仪,将染色细胞溶解在 0.5 mL DMSO 中,并测量其在 570 nm 处的吸光度。对于 GI50,细胞生长计算为 100 × (T − T0 )/(C − T0),其中 T 是实验开始后 48 小时后用抑制剂处理的孔的光密度,T0 是零时间时的光密度,C 是仅使用 DMSO 的光密度控制井。
动物实验
Mice (10–14 per group) are s.c. cocktail-anesthetized. Inoculated into the thyroid gland are K2 and TPC-1 cells that have been stably infected with a retrovirus expressing luciferase (5×105 cells in 5 μL of RPMI1640 medium), and the mice are then checked every week by Xenogen using Living Image 3.0 software to look for tumor development. PD0325901 is dissolved in 80 mM citric buffer (pH 7) using a sonicator one week after inoculation, and mice are then given daily oral gavage doses of 20 to 25 mg/kg for three weeks (5 days in a row). Only mice with tumor burden or a 20% body weight loss are sacrificed. The formula (V=length×width×depth) is used to calculate tumor volume (V), which is measured using calipers. Mice under control are only given 80 mM citric buffer (pH 7). All in vivo experiments are done at least twice.
参考文献

[1]. Bioorg Med Chem Lett . 2008 Dec 15;18(24):6501-4.

[2] Proc Amer Assoc Cancer Res.2004,45, Abstract #4003

[3]. Mol Cancer Ther . 2010 Jul;9(7):1968-76.

[4]. Blood . 2012 Feb 16;119(7):1726-36

[5]. J Mol Med (Berl) . 2012 Oct;90(10):1133-44.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C16H14F3IN2O4
分子量
482.19
精确质量
482.00
元素分析
C, 39.85; H, 2.93; F, 11.82; I, 26.32; N, 5.81; O, 13.27
CAS号
391210-10-9
外观&性状
Solid powder
SMILES
C1=CC(=C(C=C1I)F)NC2=C(C=CC(=C2F)F)C(=O)NOC[C@@H](CO)O
InChi Key
SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N
InChi Code
InChI=1S/C16H14F3IN2O4/c17-11-3-2-10(16(25)22-26-7-9(24)6-23)15(14(11)19)21-13-4-1-8(20)5-12(13)18/h1-5,9,21,23-24H,6-7H2,(H,22,25)/t9-/m1/s1
化学名
N-[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
别名
Mirdametinib; PD 0325901; PD-0325901; PD0325901; PD-325901; PD 325901; PD325901
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外)
DMSO: ~96 mg/mL (~199.1 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: ~40 mg/mL (~83.0 mM)
溶解度 (体内)
30% PEG 400+5% Tween 80+ddH2O: 10mg/mL
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 50% PEG300 → 5% Tween-80 → 35% ddH2O;假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄 清 DMSO 储备液加到 500 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入350 μL ddH2O定容至 1 mL);
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0739 mL 10.3694 mL 20.7387 mL
5 mM 0.4148 mL 2.0739 mL 4.1477 mL
10 mM 0.2074 mL 1.0369 mL 2.0739 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT05054374 Active
Recruiting
Drug: Mirdametinib
Drug: Fulvestrant
Breast Cancer
Solid Carcinoma
Memorial Sloan Kettering Cancer
Center
September 14, 2021 Phase 1
Phase 2
NCT03962543 Active
Recruiting
Drug: Mirdametinib (PD-0325901)
oral capsule or dispersible
tablet
Neurofibromatosis Type 1
(NF1)
Plexiform Neurofibroma
SpringWorks Therapeutics, Inc. September 29, 2019 Phase 2
NCT05580770 Recruiting Drug: Mirdametinib
Drug: BGB-3245
Advanced Solid Tumor SpringWorks Therapeutics, Inc. February 3, 2023 Phase 1
Phase 2
NCT04923126 Recruiting Drug: Mirdametinib Low-Grade Glioma
Recurrent Low-Grade Glioma
St. Jude Children's Research
Hospital
February 3, 2023 Phase 1
Phase 2
NCT03905148 Recruiting Drug: Lifirafenib
Drug: mirdametinib
Solid Tumor, Adult BeiGene May 1, 2019 Phase 1
生物数据图片
  • PD0325901

    PD0325901 inhibits PTC cell growthin vitro.2010 Jul;9(7):1968-76.


    PD0325901

  • PD0325901

    PD0325901 suppresses the expression of p-ERK1/2 and induces apoptosis in PTC cells.2010 Jul;9(7):1968-76.

  • PD0325901

    PD0325901 inhibits tumor growth in mice.2010 Jul;9(7):1968-76.

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