| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Redafamdastat inhibits FAAH using an irreversible, covalent method that involves carbamylation of the serine nucleophile in the FAAH active site. This mechanism has a high in vitro efficacy (IC50 value of 7.2 nM and kinact/Ki values of 40300 M-1s-1 for human FAAH, respectively). Relative to other members of the serine hydrolase superfamily, redafamdastat exhibits fine selectivity for FAAH, as shown by competitive activity-based protein analysis. At doses of 10 and 100 μM, redafamdastat completely inhibits FAAH in the human and mouse membrane proteome without causing off-target effects [1]. Redafamdastat has complete selectivity for FAAH, and its inhibition of other FP-reactive serine hydrolases in test tissues is not observed, even at 100 μM concentrations [2].
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Redafamdastat 使用不可逆的共价方法抑制 FAAH，该方法涉及 FAAH 活性位点丝氨酸亲核试剂的氨甲酰化。该机制具有较高的体外功效（对于人 FAAH 的 IC50 值为 7.2 nM，kinact/Ki 值为 40300 M-1s-1）。基于竞争活性的蛋白质分析表明，相对于丝氨酸水解酶超家族的其他成员，redafamdastat 对 FAAH 表现出良好的选择性。在 10 和 100 μM 剂量下，redafamdastat 完全抑制人和小鼠膜蛋白质组中的 FAAH，而不会引起脱靶效应 [1]。 Redafamdastat 对 FAAH 具有完全选择性，即使在 100 μM 浓度下，也未观察到其对测试组织中其他 FP 反应性丝氨酸水解酶的抑制作用 [2]。
Redafamdastat (PF-04457845) 在体外对FAAH表现出高效力，对人FAAH和大鼠FAAH的二级速率常数 (\(k_{\text{inact}}/K_i\)) 分别为 40,300 M⁻¹s⁻¹ 和 32,400 M⁻¹s⁻¹，表明其高效的不可逆抑制。在预孵育60分钟条件下测得的IC\(_{50}\)值分别为7.2 nM（人）和7.4 nM（大鼠）。 [1] 使用罗丹明标记的氟磷酸酯 (FP) 探针，在人和小鼠的脑膜及肝脏可溶性蛋白质组中进行竞争性活性基蛋白质谱分析表明，浓度高达100 µM的 Redafamdastat (PF-04457845) 能完全抑制FAAH，而不影响任何其他丝氨酸水解酶，显示出极高的选择性。相比之下，在相同条件下，参比化合物URB597表现出对多个丝氨酸水解酶的脱靶抑制。 [1] 该化合物对细胞色素P450酶CYP2D6 (IC\(_{50}\) = 14.5 µM) 和CYP3A4 (以咪达唑仑和睾酮为底物测试时IC\(_{50}\) > 30 µM) 显示出中等程度的抑制，表明由这些亚型介导的药物相互作用风险较低。 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在炎症性疼痛大鼠模型中，口服 0.1 mg/kg redafamdastat 与 10 mg/kg 萘普生同样有效。口服Redafamdastat，四小时后，发现0.1 mg/kg的最小有效剂量（MED）可显着抑制机械性异常性疼痛。此外，0.1 mg/kg Redafamdastat（口服）以类似于萘普生（10 mg/kg）（一种非甾体抗炎药）的方式减少疼痛反应[1]。根据基于竞争性活性的蛋白质分析 (ABPP) 调查，小鼠口服 1 或 10 mg/kg 剂量的 redafamdastat 显示出对 FAAH 的完全抑制作用 [2]。
口服给予 Redafamdastat (PF-04457845) 在完全弗氏佐剂 (CFA) 诱导的大鼠炎症性疼痛模型中产生了显著的抗痛觉过敏作用。最小有效剂量 (MED) 为 0.1 mg/kg (口服)，其效果与 10 mg/kg 的萘普生相当。在 0.1 至 10 mg/kg 的剂量范围内均观察到疗效，且所有有效剂量的疼痛反应抑制程度相似，这可能是因为体内疗效需要近乎完全的FAAH抑制。 [1] 其强大的体内疗效伴随着脑中及血浆中FAAH活性的近乎完全抑制以及花生四烯乙醇胺和其他脂肪酸酰胺水平的相应升高。 [1] |
| 酶活实验 |
使用人和大鼠FAAH的酶偶联法测定FAAH抑制剂的效力，以二级速率常数 \(k_{\text{inact}}/K_i\) 表示。该方法涉及将酶与不同浓度的抑制剂预孵育不同时间，然后加入底物。监测反应进程，分析数据以确定失活速率。与IC\(_{50}\)测量不同，\(k_{\text{inact}}/K_i\) 值不依赖于预孵育时间和底物浓度，被认为是不可逆抑制剂的最佳效力指标。 [1]
IC\(_{50}\)值也通过标准测定方案确定，即在加入底物前将酶与抑制剂固定预孵育60分钟。 [1] |
| 动物实验 |
在CFA炎症性疼痛模型中，为了进行体内疗效研究，将完全弗氏佐剂（CFA）皮下注射到大鼠后爪足底。通过测量缩爪阈值来评估机械性痛觉过敏。注射后5天，当痛觉过敏建立后，将溶于甲基纤维素溶剂的Redafamdastat（PF-04457845）口服给药。测试剂量为0.1、0.3、1、3和10 mg/kg。给药4小时后测量疼痛反应。非甾体抗炎药萘普生（10 mg/kg，口服）用作阳性对照。[1]
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
Redafamdastat (PF-04457845) 在 MDCK 细胞单层膜上的渗透性中等（A→B：15.2 × 10⁻⁶ cm/s；B→A：20.2 × 10⁻⁶ cm/s），B/A 比值为 1.33，表明不存在显著的 P-糖蛋白介导的外排。[1]
在大鼠中，口服甲基纤维素结晶混悬液后，该化合物显示出低清除率 (CL = 12 mL/min/kg)、中等分布容积 (Vdss = 2.0 L/kg) 和高口服生物利用度 (F = 88%)。[1] 在犬中，该化合物也表现出低清除率 (CL = 4 mL/min/kg)、中等分布容积 (Vdss = 1.7 L/kg) 和良好的口服生物利用度 (F = 58%)。 [1]体外人肝微粒体稳定性实验表明，在蛋白质浓度为0.8 mg/mL时，半衰期为105分钟。基于体外数据预测的人体血液清除率为0.6 mL/min/kg。[1]微粒体蛋白结合率为90%。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在浓度高达 100 µM 的条件下，对人和小鼠蛋白质组进行竞争性活性位点蛋白质组学 (ABPP) 分析，结果显示除脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 外，未观察到对其他丝氨酸水解酶的脱靶抑制，表明该化合物具有高选择性，且机制性毒性风险较低。[1]
在大鼠和人肝细胞中进行的体外研究表明，该化合物未生成谷胱甘肽结合物，提示其产生活性代谢物的可能性较低。[1] |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
PF-04457845 正在恐惧条件反射领域进行研究。PF-04457845 也曾被用于治疗图雷特综合征和大麻依赖症。
Redafamdastat (PF-04457845) 是一种亚苄基哌啶哒嗪脲，通过基于结构的药物设计发现，旨在增强 FAAH 酰基链结合口袋内的分子刚性，从而提高其效力和理化性质。其 clog P 值为 3.9，极性表面积为 80 Ų。[1] 该化合物通过与 FAAH 活性位点丝氨酸 (Ser241) 形成氨基甲酸酯键，发挥不可逆抑制剂的作用，导致酶持续失活。 [1] 在临床前疼痛模型中，与早期先导化合物（例如PF-3845）和标准抗炎药（例如萘普生）相比，该化合物展现出更优异的体内效力。[1] 截至本文发表时，Redafamdastat (PF-04457845)正在进行人体临床试验，以评估其治疗慢性疼痛和其他神经系统疾病的潜力。[1] |
| 分子式 |
C23H20F3N5O2
|
|---|---|
| 分子量 |
455.4324
|
| 精确质量 |
455.156
|
| CAS号 |
1020315-31-4
|
| PubChem CID |
24771824
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
3.3
|
| tPSA |
80.2
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
680
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
FC(C1=C([H])N=C(C([H])=C1[H])OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])/C(/[H])=C1/C([H])([H])C([H])([H])N(C(N([H])C2C([H])=C([H])C([H])=NN=2)=O)C([H])([H])C/1([H])[H])(F)F
|
| InChi Key |
BATCTBJIJJEPHM-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H20F3N5O2/c24-23(25,26)18-6-7-21(27-15-18)33-19-4-1-3-17(14-19)13-16-8-11-31(12-9-16)22(32)29-20-5-2-10-28-30-20/h1-7,10,13-15H,8-9,11-12H2,(H,29,30,32)
|
| 化学名 |
N-pyridazin-3-yl-4-[(3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl)methylidene]piperidine-1-carboxamide
|
| 别名 |
PF-04457845; PF-4457845; PF 04457845; PF 4457845; PF04457845; PF4457845.
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 100 mg/mL (~219.57 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1957 mL | 10.9786 mL | 21.9573 mL | |
| 5 mM | 0.4391 mL | 2.1957 mL | 4.3915 mL | |
| 10 mM | 0.2196 mL | 1.0979 mL | 2.1957 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 Selectivity profiling of PF-04457845 and URB597 by competitive ABPP.J Pharmacol Exp Ther.2011 Jul;338(1):114-24. |
|---|
 Assessment of in vivo protein targets of alkyne analogs of PF-04457845 and URB597 by CC-ABPP.J Pharmacol Exp Ther.2011 Jul;338(1):114-24. |
 Antihyperalgesic effects of PF-04457845 in the CFA model of inflammatory pain in rats.J Pharmacol Exp Ther.2011 Jul;338(1):114-24. |
AZ513
ASP 8477
Arachidonoyl m-nitroaniline
MK-3168 (12C)
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
