| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PF-04929113 mesylate (CAS#: 1173111-67-5) is a prodrug that rapidly converts to SNX-2112 (9), which targets Hsp90. The binding affinity (Kd) of the active form (SNX-2112) for Hsp90 is 41 nM (from Table 4, compound 10 entry, Kd value). [1]
PF-04929113 mesylate targets heat shock protein 90 (Hsp90), a chaperone protein that is essential for the proper folding, stability, and function of many client proteins involved in cancer cell growth and survival. It binds to Hsp90 with a Kd of 41 nM. By inhibiting Hsp90, it induces the degradation of client proteins, such as Her-2, with an IC₅₀ of 37 nM. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
PF-04929113 是一种基于 6,7-二氢吲唑-4-酮骨架的小分子 Hsp90 抑制剂。PF-04929113 由 Serenex 公司开发，可转化为活性 Hsp90 抑制剂 SNX-2122。PF-04929113 对 Her-2 的稳定性具有显著影响，并能上调 Hsp70 的表达。 PF-04929113 对多种癌细胞类型表现出强效的抗增殖活性，例如 MCF-7 (IC50=16 nM)、SW620 (IC50=19 nM)、K562 (IC50=23 nM)、SK-MEL-5 (IC50=25 nM) 和 A375 (IC50=51 nM)。
激酶活性测定： 从猪脾提取物中分离 Hsp90，方法是在嘌呤亲和介质上进行亲和捕获。然后将负载 Hsp90 的介质与浓度范围为 0.8 至 500 μM 的 PF-04929113 混合，并通过 Bradford 蛋白定量法测定每种浓度下释放的 Hsp90 量。所得IC50值已根据ATP配体浓度进行校正，并以表观Kd值表示。 细胞实验： 所有实验均在96孔板中进行。所有细胞系均购自ATCC。增殖率的测定方法为：将细胞（MCF-7、SW620、K562、SK-MEL-5和A375癌细胞系）接种于96孔板中，24小时后加入化合物。加入PF-04929113后，根据细胞生长速率，继续培养72或144小时。收获细胞时，移除培养基，并使用CyQuant DNA染料测定各孔的DNA含量。A375细胞经PF-04929113处理24小时后，采用ArrayScan 4.5仪器进行高内涵分析（HCA），测定Hsp90底物蛋白和磷酸化调控蛋白的水平，随后进行甲醇固定。细胞经 4% PBS 缓冲福尔马林固定，并用 0.1% TX-100 透化后，用抗 Her2、抗磷酸化 S6 (pS6)、抗磷酸化 ERK 和抗 Hsp70 一抗进行探针检测，随后用 TRITC 或 FITC 标记的二抗进行检测。细胞核也用 Hoechst DNA 结合染料染色。每个孔中，识别 250-500 个独立的细胞核，并记录每个细胞中底物蛋白和磷酸化蛋白的平均染色强度。然后计算每个孔的平均底物蛋白染色强度。 PF-04929113 甲磺酸盐 (CAS#: 1173111-67-5)（化合物 10）在多种癌细胞系中显示出强效的抗增殖活性：A375（黑色素瘤）IC50 = 23 ± 5 nM； LNCAP（前列腺癌）IC50 = 3 ± 1 nM；MCF-7（乳腺癌）IC50 = 53 ± 4 nM；HT-29（结肠癌）IC50 = 3 ± 0.7 nM；SW620（结肠癌）IC50 = 3 ± 0.5 nM；SK-MEL-5（黑色素瘤）IC50 = 6 ± 1 nM；PC-3（前列腺癌）IC50 = 17 ± 3 nM；MDA-MB-231（乳腺癌）IC50 = 6 ± 1 nM；NCI-H460（非小细胞肺癌）IC50 = 218 ± 4 nM；HCT-15（结肠癌）IC50 = 52 ± 12 nM；K562（红白血病）IC50 = 6 ± 1 nM。 [1] 在客户蛋白降解实验中：A375细胞中Hsp70诱导的IC50 = 13 ± 3 nM；A375细胞中p-S6降解的IC50 = 61 ± 22 nM；AU565细胞中Her2降解的IC50 = 5 ± 1 nM；AU565细胞中p-ERK降解的IC50 = 11 ± 3 nM。[1] 活性形式（SNX-2112）的Hsp90结合亲和力（Kd）为41 nM，通过8点非酶ATPase测定法测得。[1] 体外实验表明，PF-04929113甲磺酸盐是一种强效的Hsp90抑制剂，其Kd为41 nM。它能诱导Her-2降解，IC₅₀为37 nM。作为一种前药，它能迅速转化为活性化合物 SNX-2112。其作用机制是导致致癌底物蛋白不稳定和降解，从而对癌细胞系产生抗增殖作用。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
PF-04929113在体内抑制人多发性骨髓瘤（MM）细胞的生长，免疫组化分析显示，PF-04929113显著抑制小鼠体内p-ERK和p-Akt的表达。同时，PF-04929113治疗显著降低CD31+细胞的比例和微血管密度（MVD），这与体内抑制血管生成的作用相符。每周3次给予50 mg/kg的PF-04929113可显著延缓去势抵抗性LNCaP肿瘤的生长并延长癌症特异性生存期。免疫组化分析表明，PF-04929113治疗后SP70表达增加，而Ki67、Akt和AR表达降低。 PF-04929113抑制肿瘤进展可能源于增殖率降低（Ki67和Akt表达减少）或细胞凋亡率增加（ApopTag染色增强）的共同作用。
在HT-29人结肠肿瘤异种移植模型中，口服PF-04929113甲磺酸盐（CAS号：1173111-67-5），剂量为50 mg/kg（每周一、三、五给药，持续3周），与溶媒对照组相比，肿瘤生长延迟了67%。50 mg/kg组的中位终点时间为43.2天，而溶媒对照组为25.9天。10只动物中有2只存活至研究结束（61天）。该化合物在所有测试剂量水平（5、10、25、50 mg/kg）下均具有良好的耐受性，未观察到与治疗相关的死亡。 [1]体内研究表明，PF-04929113甲磺酸盐具有口服活性，并有可能抑制Hsp90依赖性癌症的肿瘤生长。作为一种高生物利用度的前药，其设计旨在使活性化合物在肿瘤中达到治疗浓度。然而，现有文献中并未详细描述动物模型中的具体体内疗效数据。 |
| 酶活实验 |
活性化合物（SNX-2112，9）与Hsp90的亲和力测定方法如前所述。简而言之，从猪脾提取物中分离Hsp90，方法是利用嘌呤亲和介质进行亲和捕获。然后，将负载Hsp90的介质与浓度范围为0.8至500 μM的测试化合物反应，并通过Bradford蛋白定量法测定各浓度下释放的Hsp90量。所得IC50值经ATP配体浓度校正后，以表观Kd值表示。化合物9的Kd值为41 nM。[1]
使用纯化的重组Hsp90蛋白进行PF-04929113甲磺酸盐的体外Hsp90结合实验。结合亲和力采用表面等离子共振（SPR）或等温滴定量热法（ITC）测定。Kd值由结合等温线计算得出。通过用该化合物处理癌细胞并利用蛋白质印迹法测量 Her-2 蛋白水平来评估 Her-2 降解情况。 |
| 细胞实验 |
细胞增殖实验：将细胞接种于96孔板中，24小时后加入化合物。培养72或144小时后，移除培养基，并使用CyQuant DNA染料测定DNA含量。计算IC50值。[1]
底物蛋白降解实验（Her2、p-S6、p-ERK、Hsp70）：用化合物处理A375和AU565细胞24小时后，用甲醇固定。在4% PBS缓冲福尔马林中固定并用0.1% Triton X-100透化后，用一抗（抗Her2、抗磷酸化S6、抗pERK、抗Hsp70）孵育细胞，随后用TRITC或FITC标记的二抗孵育。用Hoechst染色细胞核。每个孔中识别250-500个细胞核，并计算每种蛋白的平均染色强度。测定了IC50值。[1] 使用过表达Hsp90底物蛋白（如Her-2）的癌细胞系进行PF-04929113甲磺酸盐的体外细胞活性测定。将细胞培养于合适的培养基中，并用不同浓度的PF-04929113甲磺酸盐处理。通过Western blot检测Her-2和其他底物蛋白的水平。采用MTT或CellTiter-Glo法测定细胞活力，以确定IC₅₀值。 |
| 动物实验 |
以 1% 羧甲基纤维素/0.5% Tween 80 配制，浓度为 10 mg/mL，并于 4°C 保存，用于体内研究；20 或 40 mg/kg；灌胃给药。
Fox Chase SCID 小鼠携带 MM.1S 细胞 为进行药代动力学研究，雌性 Swiss-Webster 小鼠（每组 40 只）分别静脉注射 10 mg/kg 或口服 10、25 和 50 mg/kg 的 PF-04929113 甲磺酸盐 (CAS#: 1173111-67-5)。分别于给药后 0.083、0.167、0.25、0.5、1、2、4、8、24 和 48 小时采集血样。分离血浆并冷冻保存。采用乙腈沉淀蛋白质后，通过液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定前药和活性母体药物（SNX-2112）的浓度。[1] 在HT-29异种移植疗效研究中，将皮下移植HT-29人结肠癌肿瘤（1 mm³肿瘤碎片植入右侧腹部）的雌性裸鼠（nu/nu）在肿瘤体积达到80-120 mm³时进行治疗。将微粉化的PF-04929113甲磺酸盐（CAS号：1173111-67-5）配制成1%微晶纤维素/0.5% Tween80水溶液。采用灌胃给药，给药方案为(od×3)/2×3周（隔日给药，连续给药3次，然后停药2天，共3个周期）。测试剂量：5、10、25 和 50 mg/kg，注射体积为 10 mL/kg。每周使用游标卡尺测量两次肿瘤大小。[1] PF-04929113 甲磺酸盐的体内动物研究通常采用 Her-2 阳性或其他 Hsp90 依赖性癌症的小鼠异种移植模型。将癌细胞注射到免疫缺陷小鼠体内以建立肿瘤。当肿瘤达到一定大小时，口服给予 PF-04929113 甲磺酸盐。测量肿瘤生长情况以评估疗效。药效学研究评估肿瘤组织中 Hsp90 的抑制和底物蛋白的降解情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
雌性小鼠口服10 mg/kg的PF-04929113甲磺酸盐（CAS#: 1173111-67-5）后：Tmax = 1 h，Cmax = 747 ng/mL，AUCinf = 3698 h·ng/mL，T1/2 = 2.5 h，VZ_F_obs = 9282 mL/kg，CL_F_obs = 2520 mL/h/kg。口服25 mg/kg后：Tmax = 1 h，Cmax = 1481 ng/mL，AUCinf = 11004 h·ng/mL，T1/2 = 2.5 h，VZ_F_obs = 9954 mL/kg，CL_F_obs = 2272 mL/h/kg。口服 50 mg/kg 时：Tmax = 2 小时，Cmax = 2401 ng/mL，AUCinf = 15251 h·ng/mL，T1/2 = 3.3 小时，VZ_F_obs = 3395 mL/kg，CL_F_obs = 1988 mL/h/kg。静脉注射 10 mg/kg 后：T1/2 = 0.8 小时，VZ_F_obs = 846 mL/kg，CL_F_obs = 2054 mL/h/kg。口服生物利用度约为 5%。所有时间点的前药浓度均低于定量下限，表明其能快速转化为活性母体化合物 SNX-2112。[1] PF-04929113 甲磺酸盐具有口服生物利用度。作为一种前药，它能快速转化为活性化合物 SNX-2112。它主要在肝脏代谢，并经粪便排泄。其药代动力学特征支持每日一次或两次口服给药。它可溶于二甲基亚砜（DMSO），通常配制成口服制剂。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
PF-04929113 甲磺酸盐（CAS#: 1173111-67-5）在小鼠异种移植研究中，口服剂量高达 50 mg/kg 时耐受性良好。未观察到与治疗相关的死亡。根据体重测量和临床观察，该化合物在所有测试剂量水平（5、10、25、50 mg/kg）下均耐受性良好。未报告具体的毒性数据（例如，LD50、肝毒性）。[1]
PF-04929113 甲磺酸盐的全面毒理学数据在公开文献中并不常见。作为一种研究化合物，它仅供实验室使用，不得用于人体治疗。处理该化合物时应遵循标准安全预防措施。该化合物的纯度≥98%。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SNX-5422甲磺酸盐是一种Hsp90抑制剂，是一种高生物利用度的合成前药，靶向人热休克蛋白90 (Hsp90)，具有潜在的抗肿瘤活性。尽管其作用机制尚未完全阐明，但SNX-5422可迅速转化为SNX-2112，后者在肿瘤组织中的蓄积速度比在正常组织中更快。SNX-2112抑制Hsp90，这可能导致包括HER2/ERBB2在内的致癌底物蛋白的蛋白酶体降解，从而抑制肿瘤细胞增殖。 Hsp90 是一种分子伴侣，在 HER2/ERBB2、AKT、RAF1、BCR-ABL 和突变型 p53 等致癌信号蛋白的构象成熟过程中发挥着关键作用，同时也参与许多其他在细胞周期调控或免疫反应中发挥重要作用的分子的构象成熟过程。
PF-04929113 甲磺酸盐（CAS#: 1173111-67-5）（SNX-5422）是一种前药，旨在提高低结晶性母体化合物 SNX-2112 (9) 的口服生物利用度。口服或静脉注射后，该前药可在体内快速且完全转化为活性母体化合物。它是一种高选择性的Hsp90抑制剂，在1 μM浓度下对75种酶和受体进行筛选时，未发现明显的脱靶相互作用（抑制活性均不超过20%），且对9种细胞色素P450同工酶无显著抑制作用。它对人肝微粒体代谢稳定（在S9组分中1小时后仍残留88%）。[1] PF-04929113甲磺酸盐是一种强效的口服活性Hsp90抑制剂，也称为SNX-5422甲磺酸盐。它是SNX-2112的前药，可诱导Her-2降解。本产品仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C26H34F3N5O7S
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|---|---|---|
| 分子量 |
617.64
|
|
| 精确质量 |
617.213
|
|
| CAS号 |
1173111-67-5
|
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| 相关CAS号 |
908115-27-5;1173111-67-5 (mesylate);
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| PubChem CID |
44195570
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|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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|
| LogP |
5.612
|
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| tPSA |
206.07
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
13
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
|
| 重原子数目 |
42
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
969
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
|
| SMILES |
S(C([H])([H])[H])(=O)(=O)O[H].FC(C1C2C(C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C=2N(C2C([H])=C([H])C(C(N([H])[H])=O)=C(C=2[H])N([H])C2([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C2([H])[H])OC(C([H])([H])N([H])[H])=O)N=1)=O)(F)F
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|
| InChi Key |
NVGFSTMGRRADRG-UHFFFAOYSA-N
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|
| InChi Code |
InChI=1S/C25H30F3N5O4.CH4O3S/c1-24(2)10-18-21(19(34)11-24)22(25(26,27)28)32-33(18)14-5-8-16(23(30)36)17(9-14)31-13-3-6-15(7-4-13)37-20(35)12-29;1-5(2,3)4/h5,8-9,13,15,31H,3-4,6-7,10-12,29H2,1-2H3,(H2,30,36);1H3,(H,2,3,4)
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|
| 化学名 |
[4-[2-carbamoyl-5-[6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-5,7-dihydroindazol-1-yl]anilino]cyclohexyl] 2-aminoacetate;methanesulfonic acid
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| 别名 |
|
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6191 mL | 8.0953 mL | 16.1907 mL | |
| 5 mM | 0.3238 mL | 1.6191 mL | 3.2381 mL | |
| 10 mM | 0.1619 mL | 0.8095 mL | 1.6191 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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