| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Phosphodiesterase 2A (PDE2A) (IC50 = 1.6 nM)
Highly selective over other PDE families (PDE1B1, 3A1, 4D3, 5A1, 6, 7B, 8B, 9A1, 10A1, 11A4). Displaces radioligand 2 from native PDE2A in rat, dog, and monkey striatal tissue with Ki values of 4.2 nM, 8.4 nM, and 5.5 nM, respectively. [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
磷酸二酯酶 2A (PDE2A) 抑制剂 PF-05180999 的 IC50 为 1.6 nM。 PF-05180999 在大鼠、狗和猴子体内与 PDE2A 结合，Kis 分别为 4.2、8.4 和 5.5 nM，IC50 分别为 2.6、5.2 和 3.4 nM。 PF-的 IC50 分别为 2.03 μM (PDE10A1)、26.969 μM (PDE7B)、50.09 μM (PDE11A4) 和 >56.25 μM (PDE1B1、PDE3A1、PDE4D3、PDE5A1、PDE6（牛）、PDE8B 和 PDE9A1）。 05180999 显示针对 PDE 的有限活性。除了不直接抑制人重组细胞色素 P450 (CYP) 酶（1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A）之外，PF-05180999 是 CYP3A4 的温和诱导剂，并且不刺激 CYP1A2 [1]。
在人肝微粒体中，PF-05180999 的本征清除率为 52 mL/min/kg。 [1] 在 MDCK-MDR1 细胞中显示出低的外排比 (MDR BA/AB = 1.4)，表明具有良好的脑渗透潜力。 [1] 在 RRCK 细胞中显示出高被动渗透性 (26 x 10⁻⁶ cm/s)。 [1] 在人肝微粒体中的代谢物鉴定研究表明，氮杂环丁烷环发生氧化，产生酸代谢物和 3-羟基氮杂环丁烷代谢物，两者活性均显著降低。 [1] 在一系列激酶和其他靶点中显示出最小的活性，证实了对 PDE2A 的高选择性。 [1] 未观察到对主要人 CYP 酶的直接或时间依赖性抑制。它被鉴定为 CYP3A4 的弱诱导剂，但在临床相关暴露水平下，药物相互作用风险预计较低。主要代谢途径是通过 CYP3A4。 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
PF-05180999（化合物 30；0.032-0.32 mg/kg mg/kg，皮下注射）显着降低大鼠径向臂迷宫（RAM）工作记忆模型中氯胺酮产生的工作记忆错误。 PF-05180999 会导致皮层、纹状体和海马中 cGMP 整体水平的积累急剧且呈暴露依赖性上升，但 cAMP 和相关下游磷酸化 cAMP 反应元件结合蛋白 (p-CREB) 不会发生变化。小鼠[1]。
给予小鼠后，导致皮层、纹状体和海马中的 cGMP 水平呈急性、暴露依赖性增加，但 cAMP 或 p-CREB 无变化。未结合脑浓度与 cGMP 增加之间呈线性关系，估算的 Cbu E50 值分别为：皮层 79.4 nM，纹状体 98.0 nM，海马 116.3 nM。 [1] 在大鼠皮层脑电图模型中，能够逆转 NMDA 拮抗剂 MK-801 引起的低频三角洲振荡紊乱。与 80% 效应逆转相关的 Cbu 为 9 nM。 [1] 在由氯胺酮扰乱的大鼠放射臂迷宫工作记忆模型中，PF-05180999 显著减少了错误次数，有效的 Cbu 范围为 3.1 至 12.5 nM。观察到 U 形剂量反应曲线，在 1 mg/kg 时效果减弱。 [1] 对大鼠的自发性或习惯性运动活动无影响。 [1] 在条件性回避反应实验中没有影响，与利培酮合用时也未改变其疗效。 [1] 非人灵长类动物的正电子发射断层扫描研究显示，在 Cbu 为 57 nM 时，PDE2A 占有率为 50%。 [1] |
| 酶活实验 |
PDE2A 酶抑制实验采用闪烁亲近分析法进行。使用人 PDE2A3 酶。测试化合物在 DMSO/水中稀释，设置 8 个浓度进行三次重复实验。反应混合物包含酶、底物 [³H]cGMP（低于 Km 的浓度）和测试化合物，置于分析缓冲液中。室温孵育一段时间后，通过加入优先结合水解产物 [³H]GMP 的 SPA 珠来终止反应。使用闪烁计数器测量放射性。IC50 值通过非线性回归从浓度效应曲线确定。 [1]
其他 PDE 家族的选择性实验采用类似的 SPA 形式。对于水解 cAMP 的 PDE，使用 [³H]cAMP 作为底物；对于水解 cGMP 的 PDE，使用 [³H]cGMP。分析缓冲液成分略有不同。反应通过加入放射性标记的核苷酸启动，孵育后加入 SPA 珠终止，并进行计数。 [1] |
| 细胞实验 |
在大鼠、犬和人的肝微粒体或肝细胞中进行代谢物鉴定研究。将微粒体/肝细胞悬液与 PF-05180999 在含有 NADPH 再生系统的磷酸盐缓冲液中于 37°C 孵育 1 小时。反应用乙腈淬灭，离心，上清液蒸发。残留物重新溶解并通过 LC-MS/MS 分析以鉴定代谢物。 [1]
MDR BA/AB 外排比使用转染了人 MDR1 基因的 MDCK 细胞测定。测量基底侧到顶侧通量与顶侧到基底侧通量的比值，以评估 P-糖蛋白介导的外排。 [1] |
| 动物实验 |
小鼠脑内cGMP研究：将PF-05180999以20%磺丁基醚-β-环糊精溶液（用HCl酸化）皮下注射（SC）给CD-1小鼠。在指定时间点，用聚焦微波照射处死动物。解剖脑区（皮层、纹状体、海马），在HCl中匀浆，然后离心。使用酶联免疫吸附测定试剂盒定量上清液中的cGMP水平。卫星组用于药代动力学暴露评估。[1]
大鼠皮层脑电图研究：将雄性Sprague-Dawley大鼠在氨基甲酸乙酯麻醉下固定于立体定位仪上。将脑电图电极植入内侧前额叶皮层。静脉注射（IV）NMDA受体拮抗剂MK-801（0.07 mg/kg）以阻断δ波振荡。 PF-05180999经静脉注射给药，并记录脑电信号，分析低频δ波段（0.5-1.8 Hz）的功率。[1] 大鼠放射臂迷宫研究：雄性Long-Evans大鼠限制食物摄入，并接受8臂放射臂迷宫任务训练。达到既定表现标准后，进行测试。在测试日，皮下注射PF-05180999（或载体），随后注射氯胺酮（或生理盐水）。记录工作记忆错误次数（重新进入先前访问过的臂）。[1] 神经药代动力学研究：PF-05180999以多种制剂（例如，环糊精溶液、甲基纤维素悬浮液）分别给药于小鼠（皮下）、大鼠（静脉/皮下）、犬（口服）和猴（皮下）。在指定时间点采集血液（用于制备血浆）、通过枕大池穿刺采集脑脊液 (CSF) 以及全脑组织。组织经处理（脑组织匀浆化）后，所有样本在生物分析前均储存于 -80°C。[1] 毒理学研究：在大鼠口服探索性毒性研究中，以 5、50 和 250 mg/kg/天的剂量对化合物进行评估，试验持续长达 15 天。随后，在大鼠和犬中进行了单次和重复给药研究（长达 1 个月），使用化合物 PF-05180999。监测动物的临床症状，并对组织进行组织病理学检查。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
PF-05180999在不同物种中均表现出稳定的脑渗透性，脑组织与血浆游离药物浓度比值 (Cbu/Cpu) 平均为 0.65，脑脊液与血浆游离药物浓度比值 (CSF/Cpu) 平均为 0.98。[1]
在大鼠中，静脉注射 1 mg/kg 后，血浆清除率 (CLp) 较高 (122 mL/min/kg)，稳态分布容积 (Vss) 为 3.9 L/kg，末端半衰期 (t1/2) 为 1.4 小时。口服生物利用度 (F%) 在 5 mg/kg 剂量下为 44%。[1] 在犬中，静脉注射 0.3 mg/kg 后，CLp 较低 (12.3 mL/min/kg)，Vss 为 5.0 L/kg，t1/2 为 4.1 小时。口服生物利用度为 5 mg/kg 时为 57%。[1] 预测的人体药代动力学参数为：CLp = 8.8 mL/min/kg，Vss = 1.9 L/kg，t1/2 = 2.5 小时，生物利用度 = 32%。[1] 达到有效疗效的平均稳态血浆浓度 (Cav,ss) 估计为 11 ng/mL。预测达到此 Cav,ss 的速释制剂的人体剂量为每日一次 (QD) 30 mg。[1] 模型表明，每日两次 (BID) 25 mg 的缓释制剂可使血浆浓度在 24 小时内维持在有效阈值以上。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在一项为期15天的大鼠探索性毒性研究中，PF-05180999在高达250 mg/kg/天的剂量下总体耐受性良好，尽管暴露量很高，但未观察到心脏或血管损伤的证据。[1]
在随后对大鼠和犬进行的长达1个月的研究中，PF-05180999的靶器官被确定为骨骼肌（大鼠）和中枢神经系统（大鼠和犬）。未观察到对心脏或血管的影响。[1] 在一项单剂量犬研究中，PF-05180999的耐受剂量高达30 mg/kg。在一项为期14天的犬研究中，在高达15 mg/kg/天的剂量下未观察到显微镜下可见的病变。[1] 人血浆蛋白结合率（游离分数，fup）为0.341。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PF-05180999 正在进行临床试验 NCT01530529（一项评估 PF-05180999 缓释制剂相对生物利用度的研究）。
PF-05180999 被确定为一种针对精神分裂症相关认知障碍 (CIAS) 的临床前候选药物。[1] 其作用机制涉及强效且选择性地抑制 PDE2A，从而提高大脑认知关键区域（额叶皮层、纹状体、海马）的 cGMP 水平。在电生理和工作记忆模型中，它能够逆转 NMDA 受体拮抗剂（MK-801、氯胺酮）引起的认知缺陷，表明其具有治疗 CIAS 中谷氨酸能信号传导不足的潜力。 [1] 开发了一种缓释 (MR) 制剂以维持稳定的血浆浓度，并计划在人体临床试验中评估每日两次 (BID) 25 mg 的缓释制剂。[1] 由于亲脂性配体效率 (LipE) 的提高，预计的人体剂量与最初的先导化合物 1 (108 mg/天) 相比显著降低。[1] |
| 分子式 |
C19H17F3N8
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|---|---|
| 分子量 |
414.387092351913
|
| 精确质量 |
414.152
|
| CAS号 |
1394033-54-5
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| PubChem CID |
60143346
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.720
|
| LogP |
0.28
|
| tPSA |
77
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
617
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
CLGCHUKGBICQTE-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H17F3N8/c1-11-27-15(17-18(29-6-3-7-29)24-10-26-30(11)17)13-9-25-28(2)16(13)14-5-4-12(8-23-14)19(20,21)22/h4-5,8-10H,3,6-7H2,1-2H3
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| 化学名 |
4-(1-Azetidinyl)-7-methyl-5-[1-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]-1H-pyrazol-4-yl]-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazine
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| 别名 |
PF 5180999; PF999; PF-999; PF 999; PF05180999; PF-05180999; PF 5180999; PF5180999; PF-5180999;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~120.66 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4132 mL | 12.0659 mL | 24.1319 mL | |
| 5 mM | 0.4826 mL | 2.4132 mL | 4.8264 mL | |
| 10 mM | 0.2413 mL | 1.2066 mL | 2.4132 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Enpp-1/3-IN-1
PDE5-IN-15
PDEδ-IN-1
Nelvutamig
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COA
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