| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
PF-06459988 targets the epidermal growth factor receptor (EGFR), specifically mutant forms of EGFR including those containing the T790M gatekeeper mutation. EGFR is a receptor tyrosine kinase that can be mutated in various tumor cell types and plays a key role in tumor cell proliferation and angiogenesis. First-generation EGFR TKIs (gefitinib, erlotinib) provide clinical benefit for NSCLC patients with oncogenic EGFR mutations, but disease progression often occurs due to the T790M second-site mutation. PF-06459988 is a third-generation irreversible inhibitor that covalently binds to EGFR mutants, demonstrating (i) high potency and specificity to T790M-containing double mutant EGFRs, (ii) minimal intrinsic chemical reactivity of the electrophilic warhead, (iii) greatly reduced proteome reactivity, and (iv) minimal activity against WT EGFR.
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系中，PF-06459988（0–10 μM；作用2小时）显示出良好的细胞活性，并且对强效靶点和野生型EGFR具有很强的选择性[1]。NSCLC细胞系浓度：0–10 μM；孵育时间：2小时；IC50值分别为13、7、21、140、90和5100 nM，表明其对H1975 (L858R/T790M)、PC9-DRH (Del/T790M)、H3255 (L858R)、PC9 (Del)、HCC827 (Del)（细胞效力）和A549 (WT)细胞系均具有优异的活性。 PF-06459988 对含有 T790M 双突变体的 EGFR 表现出优异的选择性。PF-06459988 对含有 T790M 的 EGFR 突变体具有强效的体外活性。在非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系中，PF-06459988（0–10 μM；作用 2 小时）显示出良好的细胞活性，并且在靶向 EGFR 和野生型 EGFR 之间具有很强的选择性。该化合物对 H1975 (L858R/T790M) 细胞的 IC50 值为 13 nM，对 PC9-DRH (Del/T790M) 细胞的 IC50 值为 7 nM，对 H3255 (L858R) 细胞的 IC50 值为 21 nM，对 PC9 (Del) 细胞的 IC50 值为 140 nM，对 HCC827 (Del) 细胞的 IC50 值为 90 nM，对 A549 (WT) 细胞的 IC50 值为 5100 nM。这些结果表明，该化合物对含有T790M双突变体的EGFR具有优异的选择性，远高于野生型EGFR。该化合物的不可逆结合机制确保了其对靶点的持续抑制作用。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
PF-06459988 已在临床前模型和临床试验中评估了其抗肿瘤活性。PF-06459988 是一种突变选择性 EGFR 抑制剂，属于口服小分子第三代不可逆 EGFR 突变体抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。该化合物能特异性结合并抑制 EGFR 突变体，包括 T790M 突变，从而阻断 EGFR 介导的信号传导，最终导致表达 EGFRm 的肿瘤细胞死亡。与其他一些 EGFR 抑制剂相比，PF-06459988 在对抗 T790M 介导的耐药肿瘤方面具有治疗优势。该化合物对野生型 EGFR 的活性极低，且不会引起非选择性 EGFR 抑制剂常见的剂量限制性毒性。 PF-06459988 正在临床试验 NCT02297425（一项针对 EGFRm 肺癌患者的研究）中进行研究。
|
| 酶活实验 |
PF-06459988 的体外酶抑制试验采用重组 EGFR 酶（包括野生型和突变型 L858R、T790M 和 Del）来测定其对 EGFR 激酶活性的抑制作用。将不同浓度的 PF-06459988（通常为纳摩尔至微摩尔级）与酶、ATP 和肽底物一起孵育。激酶反应进行一定时间后，定量分析底物磷酸化程度。通过将剂量-反应曲线拟合到抑制数据来确定 IC50 值。化合物溶于 DMSO，并用测定缓冲液稀释至所需最终浓度。可通过预孵育实验或质谱分析来验证共价结合机制。每次试验均设置适当的阳性对照和阴性对照。
|
| 细胞实验 |
PF-06459988 的体外细胞活性检测采用具有不同 EGFR 突变状态的非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系，包括 H1975 (L858R/T790M)、PC9-DRH (Del/T790M)、H3255 (L858R)、PC9 (Del)、HCC827 (Del) 和 A549 (WT)。将细胞培养于适宜的培养基中，并用不同浓度的 PF-06459988 (0–10 μM) 或溶剂对照 (DMSO) 处理 2 小时。采用 CellTiter-Glo 或 MTT 等方法评估细胞活力和增殖情况。使用磷酸化特异性抗体通过蛋白质印迹法检测 EGFR 磷酸化及其下游信号通路（例如 AKT、ERK）。评估突变型和野生型 EGFR 细胞系的敏感性差异，以验证靶点选择性。测定每种细胞系的 IC50 值。
|
| 动物实验 |
PF-06459988 的体内动物实验很可能是在携带含有 T790M EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 异种移植瘤的免疫缺陷小鼠中进行的。将肿瘤细胞（例如 H1975 或 PC9-DRH）皮下植入裸鼠或 SCID 小鼠的侧腹部。当肿瘤达到预定大小后，将动物随机分为 PF-06459988 治疗组和载体对照组。由于 PF-06459988 具有良好的口服生物利用度，因此采用口服给药。每周使用游标卡尺测量两次肿瘤体积，并监测体重以评估耐受性。在研究终点，收集肿瘤组织，用于分析 EGFR 磷酸化、下游信号通路以及增殖和凋亡标志物。通过比较治疗组和对照组的肿瘤生长情况来评估该化合物的抗肿瘤疗效。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
PF-06459988 的详细药代动力学 (PK) 参数已部分记录。该化合物具有口服生物利用度。PF-06459988 的分子量为 431.88，化学式为 C19H22ClN7O3。该化合物在超声辅助下可溶于 DMSO，浓度为 50 mg/mL (115.77 mM)。该化合物应在干燥、避光的环境中于 -20°C 保存，最长可达 1 年。储备液在 0-4°C 下可稳定保存长达 1 个月。包括半衰期、清除率、分布容积和最大浓度 (Cmax) 在内的详细 PK 参数可在原始文献中找到，具体实验设计时应参考这些参数。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
PF-06459988 的全面毒理学数据部分来源于临床前和临床研究。PF-06459988 对野生型 EGFR 的活性极低，且不会引起非选择性 EGFR 抑制剂常见的剂量限制性毒性。与早期不可逆 EGFR 抑制剂相比，该化合物的蛋白质组反应性显著降低。作为一种研究级化合物，PF-06459988 仅供实验室研究之用，尚未获准用于人体治疗。处理该化合物时应遵循标准的实验室安全操作规程。临床试验数据提供了全面的毒理学分析，可参考这些数据获取安全性信息。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PF-06459988 正在临床试验 NCT02297425（一项针对携带 EGFRm（表皮生长因子受体突变）的肺癌患者的研究）中进行研究。PF-06459988 是一种选择性突变 EGFR 抑制剂，属于口服小分子第三代不可逆表皮生长因子受体 (EGFR) 突变体 (EGFRm) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。PF-06459988 可特异性结合并抑制 EGFR 突变体，包括继发性获得性耐药突变 T790M，从而阻断 EGFR 介导的信号传导，最终导致表达 EGFRm 的肿瘤细胞死亡。与其他一些 EGFR 抑制剂相比，PF-06459988 可能对 T790M 介导的耐药肿瘤具有治疗优势。该药物对野生型EGFR（WT EGFR）的活性极低，且不会引起非选择性EGFR抑制剂（后者也会抑制WT EGFR）相关的剂量限制性毒性。EGFR是一种受体酪氨酸激酶，可在多种肿瘤细胞类型中发生突变，并在肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成中发挥关键作用。PF-06459988是一种研究化合物，旨在研究第三代EGFR抑制剂以及治疗非小细胞肺癌（NSCLC）中T790M介导的耐药性。该化合物对含有T790M的双突变EGFR具有高效性和特异性，对野生型EGFR的活性极低，且蛋白质组反应性降低，使其成为解析EGFR突变特异性信号通路的重要工具。PF-06459988正在针对EGFR突变肺癌患者的临床试验NCT02297425中进行研究。该化合物也称为PF-6459988。PF-06459988可从多家化学品供应商处获得，用于研究用途。其用途在于能够选择性抑制含有T790M突变的EGFR突变体，并克服对第一代EGFR TKIs的获得性耐药性。
|
| 分子式 |
C19H22CLN7O3
|
|---|---|
| 分子量 |
431.876081943512
|
| 精确质量 |
431.147
|
| CAS号 |
1428774-45-1
|
| 相关CAS号 |
(3S,4S)-PF-06459988;1858291-14-1
|
| PubChem CID |
71535003
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
1.8
|
| tPSA |
110
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
629
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
C(N1C[C@H](OC)[C@@H](COC2N=C(NC3=CN(C)N=C3)N=C3NC=C(Cl)C3=2)C1)(=O)C=C
|
| InChi Key |
ODMXWZROLKITMS-RISCZKNCSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C19H22ClN7O3/c1-4-15(28)27-7-11(14(9-27)29-3)10-30-18-16-13(20)6-21-17(16)24-19(25-18)23-12-5-22-26(2)8-12/h4-6,8,11,14H,1,7,9-10H2,2-3H3,(H2,21,23,24,25)/t11-,14+/m1/s1
|
| 化学名 |
1-((3R,4R)-3-(((5-chloro-2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl)-4-methoxypyrrolidin-1-yl)prop-2-en-1-one
|
| 别名 |
PF-6459988; PF-06459988; PF 6459988; PF06459988; PF6459988; PF 06459988;
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~115.77 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3155 mL | 11.5773 mL | 23.1546 mL | |
| 5 mM | 0.4631 mL | 2.3155 mL | 4.6309 mL | |
| 10 mM | 0.2315 mL | 1.1577 mL | 2.3155 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
