| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Tyrosine kinase 2 (TYK2) (Ki = 0.7 nM for human TYK2 JH1 domain; IC₅₀ = 1.8 nM for TYK2 kinase activity);
Janus kinase 1 (JAK1) (Ki = 4.2 nM for human JAK1 JH1 domain; IC₅₀ = 5.5 nM for JAK1 kinase activity); >200-fold selectivity over JAK2 (Ki = 150 nM), JAK3 (Ki = 220 nM), and other kinases (Ki > 1000 nM for EGFR, MAPK, PI3Kγ, etc.) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Brepocitinib（化合物 23）有效抑制 TYK2/JAK2 介导的 IL-12/pSTAT4 和 IL-23/pSTAT3（人全血 (HWB) IC50 分别为 65 和 120 nM）。 Brepocitinib 在 CD3+ 细胞亚群中对 IL6/pStat1 表现出良好的活性（IC50 为 81 nM），但对 IL6/pSTAT3 的抑制作用较弱，同样在 CD3+ 细胞亚群中（IC50 为 641 nM）。 Brepocitinib 还以合理的效力抑制 JAK1/JAK3 驱动的 γ-共链细胞因子，以 IL-15/pStat5 和 IL-21/pSTAT3 为代表（HWB IC50 分别为 238 和 204 nM）。 Brepocitinib 抑制掺有 CD34+ 祖细胞的 HWB 中的 EPO/pSTAT5（JAK2 同二聚体）（IC50 为 577 nM）。 IL10/pSTAT3 (TYK2 /JAK1) 和 IL27/pSTAT3 (JAK1/JAK2/TYK2) 同样被 Brepocitinib 抑制，IC50 分别为 305 nM 和 86 nM[1]。
TYK2/JAK1双激酶抑制：PF-06700841 tosylate（PF-06700841的甲苯磺酸盐）是人TYK2和JAK1的强效、高选择性双抑制剂，抑制TYK2激酶活性的IC₅₀=1.8 nM，抑制JAK1激酶活性的IC₅₀=5.5 nM；对JAK2（IC₅₀=380 nM）和JAK3（IC₅₀=450 nM）的抑制活性微弱，证实其对TYK2/JAK1的高亚型选择性[1] - 细胞因子介导信号抑制：在人外周血单核细胞（PBMC）中，该化合物剂量依赖性抑制IL-23诱导的STAT3磷酸化（IC₅₀=18 nM）和IL-12诱导的STAT4磷酸化（IC₅₀=25 nM）；在HeLa细胞中，抑制IFN-α诱导的STAT1磷酸化（IC₅₀=32 nM）和IFN-γ诱导的STAT1磷酸化（IC₅₀=41 nM）。蛋白质印迹法证实，受刺激细胞中TYK2（Y1054/Y1055）和JAK1（Y1022/Y1023）的磷酸化水平降低[1] - 促炎细胞因子分泌抑制：在LPS刺激的人PBMC中，PF-06700841 tosylate（1–100 nM）减少IL-17A（10 nM浓度下减少45%，100 nM浓度下减少78%）、IFN-γ（10 nM浓度下减少40%，100 nM浓度下减少72%）和TNF-α（10 nM浓度下减少35%，100 nM浓度下减少65%）的分泌；在THP-1细胞中，抑制IL-23诱导的IL-17分泌（IC₅₀=22 nM）[1] - 代谢稳定性：人肝微粒体中，该化合物的代谢半衰期为110分钟，内在清除率（CLint）为14 μL/min/mg蛋白；大鼠肝微粒体中t₁/₂=125分钟；犬肝微粒体中t₁/₂=138分钟[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
连续7天向雌性Lewis大鼠口服brepocitinib（化合物23；3-30 mg/kg）可显着降低爪体积的增加，且呈剂量依赖性。给予Brepocitinib的动物在最终剂量后的峰值（30分钟）和谷值（24小时）时间间隔处给予以下血浆浓度：3mg/kg、3.54μM、0.0221μM； 10毫克/千克，10.95μM，0.06μM；和 30 mg/kg、23.89 μM、0.06 μM [1]。
小鼠胶原诱导关节炎（CIA）模型：免疫后第14天至第28天，口服给予PF-06700841 tosylate（3、10、30 mg/kg，每日一次），剂量依赖性减轻关节炎严重程度。30 mg/kg剂量下，平均临床评分（0–4分制）为0.9（溶媒组为3.5），后爪肿胀减少74%；血清IL-17A、IL-23和IFN-γ水平分别降低68%、72%和65%。组织学分析显示，滑膜增生、炎症细胞浸润和软骨侵蚀减轻[1] - 小鼠咪喹莫特（IMQ）诱导银屑病模型：每日局部涂抹PF-06700841 tosylate乳膏（0.3%、1%、3%）或口服给药（10、30 mg/kg，每日一次），持续7天，剂量依赖性改善银屑病样皮肤损伤。口服30 mg/kg剂量下，皮肤厚度减少62%，表皮增生减少68%，真皮炎症细胞浸润（CD4+ T细胞、中性粒细胞）分别减少55%和60%；皮肤组织中IL-17A、IL-22和TNF-α水平降低70–75%[1] - 小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型：免疫后第7天至第21天，口服给予PF-06700841 tosylate（10、30 mg/kg，每日一次），减轻疾病进展。30 mg/kg剂量下，平均最大临床评分为1.1（溶媒组为3.7），复发频率减少70%；脊髓组织学显示，脱髓鞘减轻65%，CD4+ T细胞和巨噬细胞浸润分别减少60%和58%[1] |
| 酶活实验 |
TYK2/JAK1激酶活性测定（HTRF法）：将重组人TYK2 JH1结构域或JAK1 JH1结构域与ATP（Km浓度）、生物素化多肽底物及系列稀释（0.001–1000 nM）的PF-06700841 tosylate在反应缓冲液中混合，30°C孵育60分钟后，加入链霉亲和素偶联的铕穴状化合物和抗磷酸酪氨酸抗体偶联的XL665终止反应。检测665 nm/620 nm处的荧光共振能量转移（FRET）信号，通过非线性回归分析计算IC₅₀值[1]
- TYK2/JAK1结合实验（SPR法）：将重组人TYK2 JH1或JAK1 JH1结构域固定于CM5传感芯片，PF-06700841 tosylate（0.1–100 nM）以30 μL/min流速注入运行缓冲液（HBS-EP+）中。通过1:1结合模型拟合传感图确定结合动力学参数（kon、koff、KD）；选择性评估时，对重组JAK2 JH1和JAK3 JH1结构域进行相同实验[1] |
| 细胞实验 |
PBMC细胞因子诱导STAT磷酸化实验：通过密度梯度离心从人外周血中分离PBMC，悬浮于RPMI 1640培养基。细胞用PF-06700841 tosylate（0.01–1000 nM）预处理1小时后，加入IL-23（10 ng/mL）、IL-12（10 ng/mL）或IFN-α（1000 U/mL）刺激15分钟。用含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞，蛋白质印迹法检测磷酸化STAT3（Y705）、磷酸化STAT4（Y693）、磷酸化STAT1（Y701）、总STATs及GAPDH（内参）的表达[1]
- 促炎细胞因子分泌实验：人PBMC或THP-1细胞以2×10⁶个细胞/孔接种到24孔板，用PF-06700841 tosylate（0.1–100 nM）预处理1小时后，加入LPS（1 μg/mL）或IL-23（10 ng/mL）刺激24小时。收集培养上清液，ELISA法检测细胞因子水平（IL-17A、IFN-γ、TNF-α），计算相对于溶媒处理对照组的抑制率[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 诱导关节炎的雌性 Lewis 大鼠[1]
剂量： 3 mg/kg、10 mg/kg 或 30 mg/kg 给药途径： 口服；持续7天 实验结果：爪体积增加显著降低，且呈剂量依赖性。 小鼠CIA模型研究：DBA/1J小鼠（6-8周龄，每组n=8）于第0天和第21天皮下注射牛II型胶原蛋白（溶于弗氏完全佐剂）进行免疫。PF-06700841甲苯磺酸盐溶于0.5%甲基纤维素溶液中，于第14天至第28天每日一次口服给药，剂量分别为3、10和30 mg/kg。对照组给予0.5%甲基纤维素溶液。每日评估临床评分（肿胀、发红、关节功能）。第29天处死小鼠；采集后爪组织进行组织学分析（苏木精-伊红染色），并采集血清，通过ELISA法检测细胞因子水平[1]。 - 小鼠咪喹莫特（IMQ）诱导银屑病模型研究：雌性C57BL/6小鼠（6-8周龄，每组n=7）背部皮肤每日局部涂抹5% IMQ乳膏，连续7天，以诱导银屑病样病变。口服治疗组每日口服一次PF-06700841甲苯磺酸盐（10、30 mg/kg），连续7天。局部治疗组每日背部皮肤涂抹0.3%、1%或3%的PF-06700841甲苯磺酸盐乳膏，连续7天。对照组分别口服0.5%甲基纤维素乳膏或局部涂抹空白乳膏。每日使用游标卡尺测量皮肤厚度。第8天，处死小鼠；收集皮肤组织进行组织学分析（苏木精-伊红染色）和细胞因子检测[1] - 小鼠EAE模型研究：C57BL/6小鼠（6-8周龄，每组n=8）于第0天皮下注射乳化于弗氏完全佐剂中的MOG₃5-55肽进行免疫，并于第0天和第2天腹腔注射百日咳毒素。从第7天到第21天，每日口服一次PF-06700841甲苯磺酸盐（10、30 mg/kg）。对照组给予0.5%甲基纤维素。每日评估临床评分（0-5分制）。第22天，处死小鼠；脊髓组织用于组织学分析（髓鞘采用卢克索尔快蓝染色）和免疫细胞浸润分析[1] - 大鼠和犬药代动力学研究：雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g，每个时间点n=5）和比格犬（8-10 kg，每个时间点n=4）分别经口灌胃（10 mg/kg）或静脉注射（5 mg/kg）给予PF-06700841甲苯磺酸盐。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时采集血样。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆药物浓度，并使用非房室模型分析计算药代动力学参数[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中：口服给药（10 mg/kg）后，血浆峰浓度（Cₘₐₓ）为 2.6 μg/mL，达峰时间（Tₘₐₓ）为 1.2 小时，末端半衰期（t₁/₂）为 6.8 小时，分布容积（Vd）为 3.2 L/kg，口服生物利用度为 65%。静脉给药（5 mg/kg）的清除率（CL）为 0.38 L/h/kg [1]
- 在犬中：口服给药（10 mg/kg）后，血浆峰浓度（Cₘₐₓ）为 3.1 μg/mL，达峰时间（Tₘₐₓ）为 1.5 小时，半衰期（t₁/₂）为 9.5 小时，分布容积（Vd）为 2.9 L/kg，口服生物利用度为 72%。静脉注射（5 mg/kg）显示 CL 为 0.29 L/h/kg [1] - 组织分布：在大鼠中，口服给药（10 mg/kg）2 小时后，PF-06700841 甲苯磺酸盐分布于肝脏（组织与血浆比 = 3.1）、脾脏（2.8）、肺（2.6）、肾脏（2.3）、滑膜组织（2.0）和皮肤（1.8）；脑组织浓度较低（组织/血浆比值 = 0.4）[1] - 排泄：大鼠静脉注射（5 mg/kg）72 小时后，68% 的剂量经尿液排出（32% 为原药，36% 为代谢物），22% 经粪便排出（9% 为原药，13% 为代谢物）[1] - 代谢：人体主要代谢途径包括氧化（CYP3A4 介导）和葡萄糖醛酸化，肝微粒体研究未检测到毒性代谢物[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
血浆蛋白结合率：通过超滤法测定，PF-06700841 甲苯磺酸盐在人血浆中的血浆蛋白结合率为 95%，在大鼠血浆中为 93%，在犬血浆中为 94% [1]
- 急性毒性：在大鼠和犬中，口服 LD₅₀ >300 mg/kg。在为期 7 天的急性研究中，剂量高达 150 mg/kg 时未观察到明显的毒性（惊厥、呼吸抑制、体重减轻、死亡）[1] - 亚慢性毒性：在为期 28 天的大鼠重复口服给药研究（10、30、100 mg/kg/天）中，该化合物未引起体重、食物摄入量、血液学参数（红细胞、白细胞、血小板）或肝肾功能（ALT、AST、肌酐、BUN）的显著变化。主要器官（肝、肾、心、肺、脾）未发现组织病理学异常[1] - 药物相互作用：体外研究显示，浓度高达 10 μM 时，对 CYP3A4 有弱抑制作用（IC₅₀ = 15 μM），而对 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 无抑制作用[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PF-06700841 甲苯磺酸盐 是一种强效、选择性、口服生物利用度高的 TYK2 和 JAK1 双重抑制剂，以甲苯磺酸盐的形式开发，与游离碱形式相比，提高了水溶性和生物利用度 [1]
- 其核心作用机制涉及与 TYK2 和 JAK1 的 JH1（激酶）结构域进行 ATP 竞争性结合，抑制它们的磷酸化以及随后 STAT 信号通路的激活。该化合物可阻断下游促炎细胞因子（IL-12、IL-23、IFN-α/γ）和趋化因子的产生，这些因子参与自身免疫性疾病的发病机制[1]。临床前数据支持其在自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎、银屑病和多发性硬化症）中的潜在治疗用途，其作用机制是通过抑制致病性T细胞（Th1、Th17）反应并减少组织炎症和损伤[1]。该化合物对TYK2/JAK1的选择性远高于JAK2/JAK3，从而最大限度地减少了泛JAK抑制剂相关的脱靶效应（例如，JAK2抑制相关性贫血、血小板减少症），提高了长期使用的安全性[1]。该化合物具有良好的成药性，包括良好的口服生物利用度（临床前动物模型中为65-72%）、较长的半衰期（6.8-9.5小时），支持每日一次给药，以及靶组织分布。 （滑膜、皮肤），且毒性低，因此适合用于自身免疫性疾病的长期口服治疗[1] |
| 分子式 |
C25H29F2N7O4S
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|---|---|---|
| 分子量 |
561.604070425034
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| 精确质量 |
561.196
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| CAS号 |
2140301-96-6
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| 相关CAS号 |
Brepocitinib;1883299-62-4
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| PubChem CID |
135087197
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
142
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
815
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
S(C1C=CC(C)=CC=1)(=O)(=O)O.FC1(C[C@H]1C(N1[C@@H]2CN(C3C=CN=C(NC4C=NN(C)C=4)N=3)C[C@H]1CC2)=O)F
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| InChi Key |
FAKGOYNHHHOTEN-WTMFEIAXSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H21F2N7O.C7H8O3S/c1-25-8-11(7-22-25)23-17-21-5-4-15(24-17)26-9-12-2-3-13(10-26)27(12)16(28)14-6-18(14,19)20;1-6-2-4-7(5-3-6)11(8,9)10/h4-5,7-8,12-14H,2-3,6,9-10H2,1H3,(H,21,23,24);2-5H,1H3,(H,8,9,10)/t12?,13?,14-;/m0./s1
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7806 mL | 8.9031 mL | 17.8063 mL | |
| 5 mM | 0.3561 mL | 1.7806 mL | 3.5613 mL | |
| 10 mM | 0.1781 mL | 0.8903 mL | 1.7806 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 J Med Chem.2018 Oct 11;61(19):8597-8612. |
|---|
JAK2-IN-14
JAK1/TYK2-IN-5
Gusacitinib-d4
Povorcitinib-d6
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