| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Brepocitinib (PF-06700841) is a dual inhibitor of TYK2 and JAK1.
TYK2 IC₅₀ = 23 nM (enzymatic, ATP = 1 mM) JAK1 IC₅₀ = 17 nM (enzymatic, ATP = 1 mM) JAK2 IC₅₀ = 77 nM (enzymatic, ATP = 1 mM) JAK3 IC₅₀ = 6494 nM (enzymatic, ATP = 1 mM) VEGFR2 (KDR) IC₅₀ = 1600 nM (enzymatic, at ATP Km) |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
人全血 (HWB) IC50 分别为 65 和 120 nM，brepocitinib（PF-06700841；化合物 23）可有效抑制 TYK2/JAK2 介导的 IL-12/pSTAT4 和 IL-23/pSTAT3[1]。 Brepocitinib 在 CD3+ 细胞亚群中具有良好的抑制 IL6/pStat1 的效力（IC50 为 81 nM），而在相同的 CD3+ 细胞亚群中抑制 IL6/pSTAT3 的效力较低（IC50 为 641 nM）[1]。 Brepocitinib 在抑制 JAK1/JAK3 驱动的 γ-共链细胞因子方面也表现出中等水平的有效性，如 IL-15/pStat5 和 IL-21/pSTAT3 所示（HWB IC50 分别为 238 和 204 nM）[1]。在掺有 CD34+ 祖细胞的 HWB 中，brepocitinib 抑制 EPO/pSTAT5（JAK2 同二聚体），IC50 为 577 nM。 Brepocitinib 还抑制 IL10/pSTAT3 (TYK2/JAK1) 和 IL27/pSTAT3 (JAK1/JAK2/TYK2)，IC50 分别为 305 nM 和 86 nM[1]。
Brepocitinib 在 1 mM ATP 条件下对 TYK2 和 JAK1 具有强效抑制活性，IC₅₀ 分别为 23 nM 和 17 nM，对 JAK2（IC₅₀ = 77 nM）和 JAK3（IC₅₀ = 6494 nM）具有选择性。在人全血测定中，抑制 IFNα 诱导的 pSTAT3，IC₅₀ 为 30 nM（游离 IC₅₀ = 13 nM）。还能抑制 IL-12/pSTAT4（IC₅₀ = 65 nM）、IL-23/pSTAT3（IC₅₀ = 120 nM）、IL-6/pSTAT1（IC₅₀ = 81 nM）、IL-15/pSTAT5（IC₅₀ = 238 nM）、IL-21/pSTAT3（IC₅₀ = 204 nM）、IL-10/pSTAT3（IC₅₀ = 305 nM）、IL-27/pSTAT3（IC₅₀ = 86 nM）和 EPO/pSTAT5（IC₅₀ = 577 nM）。 在激酶选择性测试（306 种激酶）中，在 1 µM 浓度、ATP 为 Km 条件下，21 种激酶抑制率 >50%，包括 TYK2、JAK1、JAK2、AurA/TYX、TNK1、JAK3、QIK、ACK、PDGFRα、SIK、MAP2K5、MNK2、PDGFRβ、ERK5、Nualk1、FMS、MARK4 和 MARK3。在 1 mM ATP 条件下，仅 TYK2、JAK1、JAK2 和 TNK1 抑制率 >50%。 在 CEREP 广谱配体筛选中（10 µM），除 VEGFR2（酶学 IC₅₀ = 1600 nM，细胞实验 >30 µM）外，未见显著脱靶活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
连续 7 天向雌性 Lewis 大鼠口服布雷波西替尼（PF-06700841；化合物 23），以剂量依赖性方式显着降低了爪体积的增加。给予Brepocitinib的动物在最终剂量后的峰值（30分钟）和谷值（24小时）时间间隔处给予以下血浆浓度：3mg/kg、3.54μM、0.0221μM； 10毫克/千克，10.95μM，0.06μM；和 30 mg/kg、23.89 μM、0.06 μM[1]。
Brepocitinib 在大鼠佐剂性关节炎模型中表现出剂量依赖性疗效。口服 3、10、30 mg/kg/天可显著减轻后爪肿胀。末次给药后峰浓度（30 分钟）和谷浓度（24 小时）分别为：3 mg/kg：3.54 µM 和 0.022 µM；10 mg/kg：10.95 µM 和 0.06 µM；30 mg/kg：23.89 µM 和 0.06 µM。 |
| 酶活实验 |
使用微流控迁移率检测法测定 Brepocitinib 对 JAK 家族激酶的抑制活性。将重组人激酶结构域（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）与荧光标记的肽底物及 ATP（浓度为各激酶的 Km 或固定 1 mM）孵育。反应以 EDTA 终止，通过迁移率变化检测磷酸化水平，计算 IC₅₀。
|
| 细胞实验 |
在人全血测定中评估细胞活性和选择性。取健康供者肝素化全血，与化合物共孵育后，用特定细胞因子（如 IFNα、IL-6、IL-12、IL-23、EPO）在 EC₉₀–EC₉₅ 浓度下刺激。刺激后细胞固定、透化，用磷酸化 STAT 抗体染色，流式细胞术分析 STAT 磷酸化抑制曲线并计算 IC₅₀。
|
| 动物实验 |
动物/疾病模型：诱导关节炎的雌性Lewis大鼠[1]
剂量：3 mg/kg、10 mg/kg或30 mg/kg 给药途径：口服；连续7天 实验结果：爪体积增加显著降低，且呈剂量依赖性。 采用佐剂诱导的大鼠关节炎模型评估疗效。雌性Lewis大鼠用弗氏完全佐剂免疫。当后爪体积增加≥0.2 mL时，将大鼠纳入研究，并连续7天口服给予Brepocitinib对甲苯磺酸盐（3、10、30 mg/kg/天）或赋形剂（2% Tween 80/0.5%甲基纤维素水溶液）。每日测量爪体积。分别在峰值（给药后 15 分钟）和谷值（给药后 24 小时）采集血液样本，用于药代动力学和 STAT 磷酸化分析。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
布雷泊替尼显示出较高的被动渗透性（RRCK Papp = 18.8 × 10⁻⁶ cm/s）。在Sprague-Dawley大鼠中，静脉注射1 mg/kg和口服3 mg/kg甲苯磺酸盐后，清除率为31 mL/min/kg，分布容积为2.0 L/kg，口服生物利用度为83%。Cmax为774 ng/mL，AUC为1340 ng·h/mL。体外系统预测的人体数据：血药清除率<3.9 mL/min/kg（人肝微粒体），分布容积~1.7 L/kg。血浆蛋白结合率较低（人fᵤ = 0.61，大鼠fᵤ = 0.69）。代谢主要通过CYP450（CYP3A4）进行，在人肝细胞中的周转率较低（Clint < 0.6 µL/min/百万细胞）。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在10 µM浓度下，对多种受体/离子通道进行筛选，未观察到明显的脱靶活性，仅观察到对VEGFR2的微弱抑制（IC₅₀ = 1600 nM，在细胞内无功能）。在激酶选择性筛选中，在生理相关的ATP浓度下未观察到明显的脱靶激酶抑制。根据既往JAK抑制剂数据，JAK2抑制引起的血液学变化（例如血红蛋白减少）被认为是可控的。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PF-06700841 正在进行临床试验 NCT03236493（PF-06700841 在日本健康志愿者中的安全性和药代动力学研究）。
Brepocitinib 是一种口服有效的选择性非受体酪氨酸蛋白激酶 TYK2（酪氨酸激酶 2）和酪氨酸蛋白激酶 JAK1（Janus 激酶 1；JAK1）抑制剂，具有潜在的免疫调节和抗炎活性。口服后，brepocitinib 可选择性地结合并抑制 TYK2 和 JAK1 的激活，从而阻断 TYK2 和 JAK-1 依赖的细胞因子信号传导。这可能减轻炎症反应，并预防某些免疫性疾病引起的炎症损伤。 TYK2 和 JAK-1 均属于 Janus 激酶家族的非受体酪氨酸激酶，参与影响造血、免疫和炎症的信号通路。 布雷泊替尼 是一种口服的 TYK2/JAK1 双重抑制剂，专为自身免疫性疾病设计。它结合了 JAK1 抑制（影响 γ-共同链细胞因子、IL-6 和 I 型干扰素）和 TYK2 抑制（阻断 IL-12、IL-23 和 I 型干扰素）。其目标是在提高疗效的同时，最大限度地减少 JAK2 介导的造血系统副作用。该化合物已完成I期临床试验，目前正在进行治疗银屑病、银屑病关节炎和其他炎症性疾病的II期临床试验（NCT02969018、NCT02958865、NCT03395184、NCT02974868）。 |
| 分子式 |
C18H21F2N7O
|
|---|---|
| 分子量 |
389.402449369431
|
| 精确质量 |
389.18
|
| 元素分析 |
C, 55.52; H, 5.44; F, 9.76; N, 25.18; O, 4.11
|
| CAS号 |
1883299-62-4
|
| 相关CAS号 |
Brepocitinib P-Tosylate;2140301-96-6
|
| PubChem CID |
118878093
|
| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
|
| LogP |
1.5
|
| tPSA |
79.2
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
28
|
| 分子复杂度/Complexity |
609
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
|
| SMILES |
CN1C=C(C=N1)NC2=NC=CC(=N2)N3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C(=O)[C@@H]5CC5(F)F
|
| InChi Key |
BUWBRTXGQRBBHG-MJBXVCDLSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H21F2N7O/c1-25-8-11(7-22-25)23-17-21-5-4-15(24-17)26-9-12-2-3-13(10-26)27(12)16(28)14-6-18(14,19)20/h4-5,7-8,12-14H,2-3,6,9-10H2,1H3,(H,21,23,24)/t12-,13+,14-/m0/s1
|
| 化学名 |
[(1S)-2,2-difluorocyclopropyl]-[(1R,5S)-3-[2-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]methanone
|
| 别名 |
PF 6700841;PF-06700841 tosylate; Brepocitinib; PF06700841 tosylate; PF-6700841; PF6700841; PF-06700841 tosylate
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5681 mL | 12.8403 mL | 25.6805 mL | |
| 5 mM | 0.5136 mL | 2.5681 mL | 5.1361 mL | |
| 10 mM | 0.2568 mL | 1.2840 mL | 2.5681 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
CMD178 TFA
JAK-IN-33
APTSTAT3-9R
JAK-IN-29
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
