| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
PF-06751979 targets BACE1 (β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1), a transmembrane aspartyl protease that initiates the production of amyloid-β (Aβ) peptides from the amyloid precursor protein (APP). BACE1 is the rate-limiting enzyme in the amyloidogenic pathway and is a well-validated therapeutic target for Alzheimer's disease. PF-06751979 is a potent, brain-penetrant BACE1 inhibitor with an IC50 of 7.3 nM in BACE1 binding assays. The compound shows selectivity for BACE1 over BACE2 (IC50 = 273 nM). PF-06751979 lacks hypopigmentation, a side effect associated with some BACE1 inhibitors.
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
与文献报道和BACE1项目中的多个化合物系列相比，PF-06751979对BACE2的结合选择性高出27倍（IC50=194 nM）。在荧光偏振（FP）测试中，PF-06751979对BACE1和BACE2的抑制作用也分别达到了238 nM和26.9 nM。PF-06751979在结合或FP测试中均表现出对BACE1的显著抑制活性。此外，据报道，PF-06751979还能刺激H4细胞中sAPPβ的合成，其IC50值为5 nM [1]。PF-06751979作为BACE1抑制剂，在体外表现出强效活性。该化合物在BACE1结合试验中的IC50值为7.3 nM。 PF-06751979 对 BACE2 的 IC50 值为 273 nM，表明其对 BACE1 的选择性比 BACE2 高约 37 倍。该化合物能够穿透血脑屏障，支持其在研究中枢神经系统靶点方面的应用。PF-06751979 不会引起色素减退，这使其优于其他一些 BACE1 抑制剂。该化合物对 BACE1 的强效选择性抑制使其成为研究 BACE1 在 β-淀粉样蛋白生成和阿尔茨海默病发病机制中作用的宝贵工具。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
PF-06751979 具有强大的体内疗效、良好的脑渗透性和对相关天冬氨酸蛋白酶（如 BACE2）的广泛选择性。急性给药后，脑脊液中 Aβx-40 水平显著降低，且呈时间和剂量依赖性，3 小时后抑制率达到峰值，超过 77%。为了确定持续暴露于 PF-06751979 是否会导致脑和脑脊液中 Aβ 水平降低，我们进行了一项为期 5 天的亚慢性试验，采用皮下注射（SC）给药，每日一次（10 或 50 mg/kg/天）。在上次给药后 5 天采集脑组织和脑脊液样本。PF-06751979 以时间和剂量依赖的方式抑制小鼠脑内的 Aβ42。在给药后7至9小时，脑体积最大缩小幅度为63%（剂量为50 mg/kg/天）。小鼠脑脊液中的Aβx-40在连续五天给予PF-06751979（10或50 mg/kg/天）后呈剂量依赖性和时间依赖性抑制。最后一次50 mg剂量组在给药后三小时达到脑脊液抑制效果（剂量为77%/kg）[1]。PF-06751979已在体内评估了其对β-淀粉样蛋白生成的影响。该化合物具有脑渗透性，使其能够到达中枢神经系统的靶点。PF-06751979不会引起色素减退，而色素减退是某些BACE1抑制剂的副作用，被认为是由BACE2抑制引起的。该化合物的脑渗透性和对BACE1相对于BACE2的选择性支持其在研究BACE1抑制作为阿尔茨海默病治疗策略方面的应用价值。详细的体内疗效数据，包括对脑和脑脊液中 Aβ 水平的影响，可在原始文献中找到。
|
| 酶活实验 |
PF-06751979 的体外酶抑制试验用于测定其对 BACE1 酶活性的抑制作用。将重组人 BACE1 酶与不同浓度的 PF-06751979（通常为皮摩尔至微摩尔浓度）在模拟 APP 裂解位点的荧光底物或肽底物存在下孵育。通过测量底物的裂解情况来监测酶促反应，裂解会释放出荧光或显色产物。通过将剂量-反应曲线拟合到抑制数据来确定 IC50 值（BACE1 的 IC50 为 7.3 nM）。该化合物溶解于 DMSO 中，并用测定缓冲液稀释。通过测试该化合物对 BACE2 的抑制作用来评估其选择性（IC50 = 273 nM）。每次试验均包含适当的阳性对照和阴性对照。
|
| 细胞实验 |
PF-06751979 的体外细胞活性测定采用表达 APP 和 BACE1 的细胞，例如神经元细胞系或转染 APP 的 HEK293 细胞。将细胞培养于适宜的培养基中，并用不同浓度的 PF-06751979 或溶剂对照（DMSO）处理特定时间点。采用 ELISA 或报告系统检测培养基中的 Aβ 水平。定量分析 Aβ 生成的抑制情况，并确定 IC50 值。此外，还可以通过蛋白质印迹法评估该化合物对 APP 加工和其他细胞通路的影响。
|
| 动物实验 |
本研究采用阿尔茨海默病啮齿动物模型或野生型小鼠进行体内动物实验，以评估PF-06751979的作用。PF-06751979以不同剂量经口服或腹腔注射给药。通过测定脑组织和血浆中化合物的浓度来确认其脑渗透性。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定脑匀浆和脑脊液中的Aβ水平。量化化合物对Aβ减少的影响，并与载体对照组进行比较。评估化合物对色素沉着的影响，以确认其不会引起色素减退。详细的实验方案已在相关文献中描述。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
PF-06751979 的详细药代动力学 (PK) 参数已部分记录。该化合物可穿透血脑屏障。PF-06751979 的分子量为 455.5，化学式为 C18H19F2N5O3S2。该化合物在 DMSO 中的溶解度 ≥60 mg/mL。该化合物应以粉末形式储存于 -20°C 下 3 年，或储存于 4°C 下 2 年。包括半衰期、清除率、分布容积和最大浓度 (Cmax) 在内的详细 PK 参数可在原始文献中找到，具体实验设计时应参考这些参数。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
PF-06751979 的全面毒理学数据在公开资料中尚无广泛记载。该化合物不会引起色素减退，表明与其他一些 BACE1 抑制剂相比，其发生此副作用的风险较低。作为一种研究级化合物，PF-06751979 仅供实验室研究用途，尚未获准用于人体治疗。处理该化合物时应遵循标准的实验室安全操作规程，包括使用适当的个人防护装备并在通风良好的区域工作。应按照制造商的建议储存该化合物，以保持其稳定性并防止降解。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PF-06751979 正在临床试验 NCT03126721 中进行研究（该试验旨在评估多次服用 PF-06751979 对健康成人咪达唑仑药代动力学的影响）。PF-06751979 是一种研究化合物，用于研究 BACE1 在阿尔茨海默病中的作用，并评估 BACE1 抑制作为一种治疗策略。该化合物是一种强效的、可穿透血脑屏障的 BACE1 抑制剂，IC50 为 7.3 nM，且对 BACE2 具有选择性（IC50 = 273 nM）。PF-06751979 不会引起色素减退，而色素减退是某些 BACE1 抑制剂的常见副作用。PF-06751979 目前尚未进入临床试验，也未获准用于治疗；它仍然是一种用于阿尔茨海默病临床前研究的试验性化合物。 PF-06751979 可从多家化学品供应商处获得，用于研究用途。
|
| 分子式 |
C18H19F2N5O3S2
|
|---|---|
| 分子量 |
455.501967668533
|
| 精确质量 |
455.089
|
| CAS号 |
1818339-66-0
|
| 相关CAS号 |
1818339-66-0;1818339-67-1 (HCl);
|
| PubChem CID |
118435360
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
2.4
|
| tPSA |
165
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
676
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
|
| SMILES |
S1C(N)=N[C@@]2(C3=NC(=CS3)NC(C3C=CC(=CN=3)OC(F)F)=O)CO[C@@H](C)C[C@H]2C1
|
| InChi Key |
ZLZUHACSRMOLLV-RAALSFIWSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H19F2N5O3S2/c1-9-4-10-6-30-17(21)25-18(10,8-27-9)15-24-13(7-29-15)23-14(26)12-3-2-11(5-22-12)28-16(19)20/h2-3,5,7,9-10,16H,4,6,8H2,1H3,(H2,21,25)(H,23,26)/t9-,10-,18-/m0/s1
|
| 化学名 |
N-(2-((4aR,6S,8aR)-2-amino-6-methyl-4,4a,5,6-tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-8a(8H)-yl)thiazol-4-yl)-5-(difluoromethoxy)picolinamide
|
| 别名 |
PF06751979; PF 06751979; PF-06751979
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~150 mg/mL (~329.31 mM)
Ethanol : ~50 mg/mL (~109.77 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1954 mL | 10.9769 mL | 21.9539 mL | |
| 5 mM | 0.4391 mL | 2.1954 mL | 4.3908 mL | |
| 10 mM | 0.2195 mL | 1.0977 mL | 2.1954 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
