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PF-4989216

别名: PF 4989216; PF-4989216; PF4989216
目录号: V0151
COA 产品数据 产品说明书 SDS
PF-4989216 是一种新型、有效、口服生物活性、选择性小分子 PI3K（磷脂酰肌醇 3-激酶）抑制剂，具有潜在的抗癌活性。
PF-4989216 CAS号: 1276553-09-3
产品类别: PI3K
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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纯度: ≥98%

COA
MSDS
产品说明书
产品描述

描述：PF-4989216 是一种新型、高效、口服生物活性且选择性的小分子 PI3K（磷脂酰肌醇 3-激酶）抑制剂，具有潜在的抗癌活性。它能阻断 PI3K 亚型 p110α、p110β、p110γ、p110δ 和 VPS34，其 IC50 值分别为 2 nM、142 nM、65 nM、1 nM 和 110 nM。在携带 PIK3CA 突变的小细胞肺癌 (SCLC) 中，PF-4989216 可降低 PI3K 下游信号传导，从而诱导细胞凋亡并抑制细胞活力、转化以及异种移植瘤的生长。


PF-4989216（本研究中的化合物 9）是一种通过基于结构的药物设计发现的高选择性、高活性 PI3K 抑制剂。它具有四取代噻吩核心结构，并带有 1,2,4-三唑部分，可在 PI3K 受体内维持复杂的氢键网络，从而实现亚纳摩尔级的 PI3Kα 抑制活性，并对 mTOR 激酶具有优异的选择性。该化合物在体外细胞实验中表现出良好的活性，并具有良好的人体药代动力学预测结果，包括低清除率、长半衰期和优异的生物利用度。由于其在活性、选择性和理化性质方面的平衡性，该化合物被选用于进一步的研究。[1]
生物活性&实验参考方法
靶点
PI3Kα (IC50 = 0.6 nM); mTOR (IC50 = 1440 nM)
PI3Kα (Ki = 0.35 nM), mTOR (Ki = 2470 nM), PI3Kδ (approximately equal potency to PI3Kα), PI3Kγ (10- to 40-fold less potent than PI3Kα). [1]
体外研究 (In Vitro)
PF-4989216（化合物 10）具有良好的细胞活性（S473 IC50=79 nM）、对 mTOR 的良好选择性（mTOR Ki=1440 nM）以及优异的 PI3K Ki（0.6 nM）。PF-4989216 对 PI3Kα 和 mTOR 的 Ki 均大于或等于 1 nM。此外，PF-4989216 对另外 40 种激酶也具有优异的选择性，且未表现出明显的 CYP 抑制作用。在 3 μM 浓度下，对 CYP 酶 1A2、2C9、2D6 和 3A4 的抑制率低于 30%[1]。药物PF-4989216在多种药物敏感和多药耐药癌细胞系中进行了毒性测试，包括过表达ABCB1或ABCG2的癌细胞以及转染了人ABCB1或ABCG2的HEK293细胞。PF-4989216对过表达ABCG2的人结肠癌S1细胞亚系S1-M1-80具有抑制作用，其IC50值分别为1.11 μM和6.79 μM。人乳腺癌 MCF-7 的 ABCG2 过表达亚系 MCF7-FLV1000 和 MCF7-AdVp3000 可被 PF-4989216 抑制，IC50 值分别为 2.300.68、23.262.94 和 62.575.46 uM。 PF-4989216 对 pcDNA-HEK293 细胞、ABCB1 转染的 MDR19-HEK293 细胞和 ABCG2 转染的 R482-HEK293 细胞的抑制浓度 (IC50) 分别为 0.44-0.05 μM、0.38-0.06 μM 和 5.05-0.89 μM [2]。
PF-4989216 以 0.35 nM 的 Ki 值抑制 PI3Kα，并且对 mTOR 激酶的选择性比 mTOR 激酶高 7000 倍以上（mTOR Ki = 2470 nM）。
在细胞实验中，它以 35 nM 的 IC50 值抑制细胞内 AKT S473 位点的磷酸化。
在 MTT 细胞活力实验中，该化合物对携带特定基因的非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系更为敏感。与 PTEN 缺失的细胞系相比，PI3KCA 突变细胞系的活性更高（如表 3 所示）。
未观察到明显的 CYP 抑制；在 3 μM 浓度下，CYP1A2、2C9、2D6 和 3A4 酶的抑制率均低于 30%。[1]
体内研究 (In Vivo)
在我们的体内抗肿瘤模型——PI3K驱动的NCI-H1975异种移植瘤模型中，PF-4989216（化合物10）采用口服给药。PF-4989216在每日一次口服给药（QD）剂量范围内（25至200 mg/kg）表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制活性[1]。
细胞实验
采用 MTT 和 CCK-8 检测法测定细胞对受试药物的总体敏感性。PF-4989216（0.1、1 和 10 μM）用于处理人结肠癌 S1 细胞系和 ABCG2 过表达亚系 S1-M1-80。PF-4989216（0.1、1、10 和 100 μM）用于处理 ABCG2 过表达的人乳腺癌亚型 MCF-7 以及亚型 MCF7-FLV1000 和 MCF7-AdVp3000。PF-4989216（0.01、0.1、1 和 10 μM）用于处理亲代 HEK293 细胞和 ABCG2 转染的 R482-HEK293 细胞。当用于逆转细胞毒性试验时，将PF-4989216、Ko143或拉帕替尼以无毒浓度添加到试验中，然后计算逆转程度[2]。
动物实验
小鼠：动物实验采用6-8周龄的nu/nu无胸腺雌性小鼠。将2×10⁶个细胞悬浮于1:1 (v/v)的重组基底膜悬液中，注射到小鼠体内，即可形成肿瘤。将肿瘤体积小于150 mm³的小鼠随机分组，用于肿瘤生长抑制研究。采用小鼠PI3K驱动的NCI-H1975异种移植瘤模型，分别口服PF-4989216（化合物10），剂量分别为25、50、100和200 mg/kg。使用游标卡尺测量肿瘤的尺寸并计算肿瘤体积。计算肿瘤生长抑制率（TGI%）。
药代性质 (ADME/PK)
在大鼠胆管插管研究中，母体化合物PF-4989216仅有不到1%以原形经尿液和胆汁排出。
该化合物未显示与结合物或活性代谢物相关的问题。
使用人肝微粒体（HLM）进行人体药代动力学预测，结果显示该化合物具有低清除率、长半衰期和优异的生物利用度。
预测的HLM提取率（ER）为0.3。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
未观察到明显的 CYP 抑制；在 3 μM 浓度下，CYP1A2、2C9、2D6 和 3A4 的抑制率均低于 30%。
体内研究未观察到体重减轻（注：此观察结果来自化合物 10 的研究，但并非直接针对 PF-4989216）。[1]
参考文献

[1]. Highly Selective and Potent Thiophenes as PI3K Inhibitors with Oral Antitumor Activity. ACS Med Chem Lett. 2011 Sep 19;2(11):809-813.
其他信息
PF-4989216（化合物 9）在 C-4 位具有 2,4-二氯苯基，该基团位于由 Ile-78、Leu-26、Lys-28 和 Pro-10 定义的 mTOR 占位图区域内，从而导致其对 mTOR 具有高选择性。
该化合物与 40 种其他激酶无交叉反应。
由于其效力、选择性和理化性质（clogD 2.81，RRCK MDR:BA/AB 比值为 15.8）的良好平衡，因此被选作进一步研究的对象。
该化合物的合成涉及一个四取代噻吩核心，该核心连接一个吗啉铰链结合剂和一个三唑生物等排体。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C18H13N6OFS
分子量
380.399
精确质量
380.086
元素分析
C, 56.83; H, 3.44; F, 4.99; N, 22.09; O, 4.21; S, 8.43
CAS号
1276553-09-3
相关CAS号
1276553-09-3
PubChem CID
51033720
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.5±0.1 g/cm3
沸点
693.7±65.0 °C at 760 mmHg
闪点
373.4±34.3 °C
蒸汽压
0.0±2.2 mmHg at 25°C
折射率
1.696
LogP
0.48
tPSA
129.86
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
3
重原子数目
27
分子复杂度/Complexity
628
定义原子立体中心数目
0
SMILES
N#CC1=C(N2CCOCC2)SC(C3=NC=NN3)=C1C4=CC=C(C#N)C=C4F
InChi Key
MUENOTXSRZEFJV-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C18H13FN6OS/c19-14-7-11(8-20)1-2-12(14)15-13(9-21)18(25-3-5-26-6-4-25)27-16(15)17-22-10-23-24-17/h1-2,7,10H,3-6H2,(H,22,23,24)
化学名
4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-2-morpholino-5-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)thiophene-3-carbonitrile
别名
PF 4989216; PF-4989216; PF4989216
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~76 mg/mL (199.8 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: 7 mg/mL warming (18.4 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
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配方 3 中的溶解度: Suspended in 0.5% methylcellulose: 1mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.6288 mL 13.1441 mL 26.2881 mL
5 mM 0.5258 mL 2.6288 mL 5.2576 mL
10 mM 0.2629 mL 1.3144 mL 2.6288 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
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计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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