Zimlovisertib (PF06650833)

别名: PF-06650833; Zimlovisertib; PF 06650833; PF06650833; PF-6650833; PF 6650833; PF6650833.

目录号: V4562 纯度: ≥98%

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PF06650833 是一种新型、有效、选择性的白细胞介素-1 受体相关激酶 4 (IRAK4) 抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎、狼疮和淋巴瘤等自身免疫性疾病。

Zimlovisertib (PF06650833) CAS号: 1817626-54-2
产品类别: IRAK

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述

PF06650833 是一种新型、有效、选择性的白细胞介素-1 受体相关激酶 4 (IRAK4) 抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎、狼疮和淋巴瘤等自身免疫性疾病。 RAK4 位于 TLR/IL-1 受体附近，在临床前研究中，它抑制这些受体的下游信号传导。这种激酶的新型小分子抑制剂的开发有可能带来治疗类风湿关节炎、狼疮和淋巴瘤等疾病的新疗法。

生物活性&实验参考方法

靶点	At an inhibitor dose of 200 nM, the ATP Km of each of the 278 kinases in the panel (Invitrogen) was used to assess the kinome selectivity profile of zimlovisertib (compound 40). It was found that IRAK4's inhibition rate was almost 100% [1]. Using a whole-cell functional VEGF2R test (PAE-KDR cell line), lactam zimlovisertib was assessed. At doses up to and including 30 μM, no action was seen. Zimlovisertib reduced hERG currents by 25% at 100 μM in voltage clamp tests [1]. CYP450 enzyme probe substrates and pooled human liver microsomes were used to assess Zimlovisertib's capacity to inhibit the five primary CYP450 enzymes. Less than 5% inhibition of CYPs 1A2, 2C8, 2C9, 2D6, and 3A4 was seen at a 3 μM Zimlovisertib dose. Using pooled human liver microsomes and probe substrates, the time-dependent inhibition of six key CYP450 enzymes (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, and 2D6) by lactam zimlovisertib was investigated. There was no evidence of time-dependent CYP inhibition at 100 μM zimlovisertib. Cryopreserved human hepatocytes were used to assess Zimlovisertib's potential induction of CYP3A, and the results showed a 4.4-fold rise in mRNA at 10 μM [1].
体外研究 (In Vitro)	在抑制剂剂量为 200 nM 时，使用该组 (Invitrogen) 中 278 种激酶中每种激酶的 ATP Km 来评估 zimlovisertib（化合物 40）的激酶组选择性谱。研究发现IRAK4的抑制率几乎为100%[1]。使用全细胞功能性 VEGF2R 测试（PAE-KDR 细胞系）对内酰胺 zimlovisertib 进行了评估。当剂量达到并包括 30 μM 时，没有观察到任何作用。在电压钳测试中，Zimlovisertib 在 100 μM 时将 hERG 电流降低了 25% [1]。使用 CYP450 酶探针底物和混合的人肝微粒体来评估 Zimlovisertib 抑制五种主要 CYP450 酶的能力。在 3 μM Zimlovisertib 剂量下，CYPs 1A2、2C8、2C9、2D6 和 3A4 的抑制率低于 5%。使用汇集的人肝微粒体和探针底物，研究了内酰胺 zimlovisertib 对六种关键 CYP450 酶（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19 和 2D6）的时间依赖性抑制。没有证据表明 100 μM zimlovisertib 存在时间依赖性 CYP 抑制。使用冷冻保存的人肝细胞来评估 Zimlovisertib 对 CYP3A 的潜在诱导作用，结果显示 10 μM 时 mRNA 增加了 4.4 倍 [1]。所附的支持信息文档目录中列出了化合物20（PF-06650833）在THP1细胞裂解液中和在大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型脾脏样本中的激酶选择性谱图，以及化合物40的数据。然而，所提供的文本摘录中并未包含这些选择性实验的详细结果和数值数据（例如IC50值）；它们被引用在后续包含原始数据表/图的页码中（S54-S151）。[1]
体内研究 (In Vivo)	zimlovisertib（0.3-30 mg/kg；口服；2.5 小时）以剂量依赖性方式显着降低雄性 Sprague-Dawley 大鼠中 LPS 诱导的 TNF-α。口服给药后2.5小时，0.3、1、3和30 mg/kg时，平均血浆zimlovisertib暴露量依次为2.1 nM、7.7 nM、19 nM和150 nM。大鼠血浆含有 0.3% 未结合的 zimlovisertib [1]。文献（支持信息）提及了源自大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型脾脏样本的化合物20激酶选择性数据，表明进行了体内采样。然而，所提供的文本中未描述详细的体内药效结果（例如肿瘤生长抑制、疾病模型评分）。[1]
酶活实验	文献提及使用KiNativ™方法在细胞裂解液和组织样本中评估激酶选择性。该方法通常涉及使用酰基磷酸盐探针标记复杂蛋白质组中活性激酶的ATP结合位点，然后与测试化合物竞争以测量结合力。[1]
动物实验	动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠[1] 剂量：0.1 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、30 mg/kg 给药途径：po（灌胃）20 mg/kg，2.5小时实验结果：LPS诱导的TNF-α以剂量依赖的方式显著抑制。文献提到使用大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型的脾脏样本进行化合物20的激酶选择性分析。这意味着用该化合物治疗患有CIA的大鼠，并收集脾脏组织进行分析。然而，所引用的摘录并未提供关于动物模型诱导、化合物配方、给药方案（途径、频率、持续时间）和样本采集程序的具体细节。[1]
参考文献	[1]. Discovery of Clinical Candidate 1-{[(2S,3S,4S)-3-Ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy}-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide (PF-06650833), a Potent, Selective Inhibitor of Interleukin-1 Receptor Associated Kinase 4 (IRAK4), by Fragment-Based Drug Design. J Med Chem. 2017 Jul 13;60(13):5521-5542. [2]. Seganish WM. Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4): a patent review (2012-2015). Expert Opin Ther Pat. 2016 Aug;26(8):917-32.
其他信息	PF-06650833 正在进行临床试验 NCT02609139（评估 PF-06650833 缓释制剂在健康受试者中的药代动力学研究）。齐莫维司替是一种口服生物利用度高的小分子可逆性白细胞介素-1 受体相关激酶 4 (IRAK4) 抑制剂，具有潜在的免疫调节和抗炎活性。口服后，齐莫维司替靶向 IRAK4，与其结合并阻断其激酶活性。这抑制了 IRAK4 介导的信号传导，阻止了 IRAK4 介导的核因子-κB (NF-κB) 信号传导的激活，并降低了炎症细胞因子的表达。这可能抑制炎症和免疫介导的细胞破坏，尤其是在Toll样受体（TLR）或白细胞介素1受体（IL-1R）信号过度激活且MYD88失调的炎症和自身免疫性疾病中。IRAK4是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在TLR和IL-1R信号通路中均发挥关键作用，它通过接头蛋白MYD88激活，并将TLR和IL-1R信号通路与NF-κB通路连接起来。 Zimlovisertib (PF-06650833)是一种基于片段药物设计发现的临床候选药物。[1] 它是一种强效且选择性的白细胞介素-1受体相关激酶4 (IRAK4)抑制剂。 [1] 化学结构为：1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺。[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C18H20FN3O4
分子量	361.3675
精确质量	361.143
元素分析	C, 59.83; H, 5.58; F, 5.26; N, 11.63; O, 17.71
CAS号	1817626-54-2
PubChem CID	118414016
外观&性状	Off-white to yellow solid powder
密度	1.3±0.1 g/cm3
沸点	621.0±55.0 °C at 760 mmHg
闪点	329.4±31.5 °C
蒸汽压	0.0±1.8 mmHg at 25°C
折射率	1.607
LogP	0.19
tPSA	104
氢键供体(HBD)数目	2
氢键受体(HBA)数目	6
可旋转键数目(RBC)	6
重原子数目	26
分子复杂度/Complexity	535
定义原子立体中心数目	3
SMILES	F[C@]1([H])C(N([H])[C@]([H])(C([H])([H])OC2C3=C([H])C(=C(C(N([H])[H])=O)C([H])=C3C([H])=C([H])N=2)OC([H])([H])[H])[C@]1([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=O
InChi Key	JKDGKIBAOAFRPJ-ZBINZKHDSA-N
InChi Code	InChI=1S/C18H20FN3O4/c1-3-10-13(22-17(24)15(10)19)8-26-18-11-7-14(25-2)12(16(20)23)6-9(11)4-5-21-18/h4-7,10,13,15H,3,8H2,1-2H3,(H2,20,23)(H,22,24)/t10-,13+,15-/m0/s1
化学名	1-[[(2S,3S,4S)-3-Ethyl-4-fluoro-5-oxo-2-pyrrolidinyl]methoxy]-7-methoxy-6-isoquinolinecarboxamide
别名	PF-06650833; Zimlovisertib; PF 06650833; PF06650833; PF-6650833; PF 6650833; PF6650833.
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO : ~62.5 mg/mL (~172.95 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 2.08 mg/mL (5.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More* 配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO : ~62.5 mg/mL (~172.95 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.7672 mL	13.8362 mL	27.6725 mL
	5 mM	0.5534 mL	2.7672 mL	5.5345 mL
	10 mM	0.2767 mL	1.3836 mL	2.7672 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。