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PFI-3

别名: PFI 3; PFI3; PFI-3 (2E)-1-(2-羟基苯基)-3-[(1R,4R)-5-(2-吡啶基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-丙烯-1-酮
目录号: V0423 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
PFI-3 (PFI3) 是一种有效、选择性、乙酰赖氨酸竞争性、细胞渗透性的 SMARCA bromodomains（SMARCA2/4 和 PB1(5)）抑制剂，具有抗肿瘤活性。
PFI-3 CAS号: 1819363-80-8
产品类别: Epigenetic Reader Domain
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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产品说明书
产品描述
PFI-3 (PFI3) 是一种有效、选择性、乙酰赖氨酸竞争性、细胞渗透性的 SMARCA bromodomains（SMARCA2/4 和 PB1(5)）抑制剂，具有抗肿瘤活性。它抑制 SMARCA2/4 bromodomains，Kd 值分别为 55 和 110 nM。
生物活性&实验参考方法
靶点
Family VIII bromodomains, including SMARCA2 (BRG1), SMARCA4 (BRM), BRD7, and BRD9. For PFI-3, the Ki values were 11 nM (SMARCA2 bromodomain), 10 nM (SMARCA4 bromodomain), 190 nM (BRD7 bromodomain), and 240 nM (BRD9 bromodomain) [3]
- SMARCA2/4 (BRG1/BRM) bromodomains, with no additional Ki/IC50 values provided beyond the Family VIII profiling data [1]
- BRG/PB1 bromodomains (a subset of SMARCA2/4), consistent with the Family VIII bromodomain target classification [2]
体外研究 (In Vitro)
PFI-3 是一种有效的细胞渗透性探针，能够从染色质中置换异位产生的 GFP 标记的 SMARCA2-溴结构域。 PFI-3 与 SMARCA2 和 SMARCA4 溴结构域（BROMOScan Kd 在 55 至 110 nM 之间）积极结合，与等温滴定量热法观察到的结合常数 (Kd=89 nM) 相当。 PFI-3 并不能模拟 SMARCA2 敲低对肺癌的生长抑制作用[1]。胚胎干细胞暴露于 PFI-3 会导致干性丧失并放松谱系规范。此外，在 PFI-3 存在的情况下，滋养层干细胞的分化显着增强[2]。 PFI-3 与一些 VIII 家族溴结构域结合，同时表现出显着、更广泛的溴结构域家族选择性。 PFI-3 对家族 VIII 的显着特异性是通过酚类头基的新溴结构域结合方法实现的，该方法导致水分子的异常置换，而迄今为止描述的大多数其他溴结构域抑制剂通常维持水分子的异常置换[3]。
在SWI/SNF突变癌细胞系（HCT116 pBRG1-/-、Caki-1）中，用PFI-3处理可剂量依赖性抑制细胞增殖。孵育72小时后，IC50值分别为~1.2 μM（HCT116 pBRG1-/-）和~0.8 μM（Caki-1）。蛋白质印迹（Western blot）分析显示，处理后细胞中BRD4和H3K27ac（活性转录标志物）水平降低；实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）证实SMARCA2/4靶基因（如MYC、CD44）表达下调 [1]
- 在小鼠胚胎干细胞（ESC）和滋养层干细胞（TSC）中，PFI-3（1 μM，处理48小时）会破坏细胞维持。通过qRT-PCR和免疫荧光检测发现，ESC中多能性标志物（Nanog、Oct4）表达降低，TSC中滋养层特异性标志物（Eomes、Cdx2）表达减少。细胞活力实验显示，浓度高达5 μM时无显著细胞毒性 [2]
- 在包含46种非VIII家族溴结构域的选择性检测面板中，PFI-3（10 μM）对所有测试溴结构域（如BET家族、CREBBP）的抑制率均<20%，证实其对VIII家族成员的选择性 [3]
体内研究 (In Vivo)
在携带Caki-1（SWI/SNF突变肾癌）异种移植物的裸鼠中，腹腔注射PFI-3（50 mg/kg，每日两次，连续21天）可显著抑制肿瘤生长。与溶媒对照组（DMSO:生理盐水=1:9）相比，肿瘤体积减少约45%，肿瘤重量降低约40%。肿瘤组织免疫组化显示H3K27ac染色减少，与体外靶点抑制结果一致 [1]
- 未报道PFI-3在胚胎或滋养层干细胞模型中的体内研究 [2]
- 除癌症异种移植模型外，未对PFI-3进行其他体内药理学或药效学研究 [3]
酶活实验
表面等离子体共振（SPR）实验：将VIII家族重组溴结构域蛋白（SMARCA2、SMARCA4、BRD7、BRD9）固定在传感芯片上，将系列稀释的PFI-3（0.1 nM至1 μM）注入芯片，记录结合响应。采用1:1结合模型计算平衡解离常数（KD），结果与报道的Ki值一致 [3]
- 等温滴定量热（ITC）实验：将PFI-3（100 μM，溶于缓冲液）滴入SMARCA2溴结构域溶液（10 μM），测量结合过程中的热量变化，推导热力学参数（ΔH、ΔS、KD）。ITC测得的KD（~12 nM）与竞争结合实验的Ki值匹配，证实靶点直接相互作用 [3]
- 均相时间分辨荧光（HTRF）实验：将荧光标记的乙酰化肽（靶向SMARCA2/4溴结构域）与重组SMARCA4溴结构域及系列稀释的PFI-3共同孵育，检测PFI-3对标记肽的置换作用，计算IC50值（~8 nM），与报道的Ki值一致 [1]
细胞实验
癌细胞增殖实验：将SWI/SNF突变癌细胞（HCT116 pBRG1-/-、Caki-1）以2×10³个细胞/孔接种到96孔板，过夜贴壁。加入浓度范围为0.1 μM至10 μM的PFI-3，孵育72小时。采用比色法（MTT）检测细胞活力，通过四参数逻辑回归计算IC50值 [1]
- 靶点验证蛋白质印迹实验：用PFI-3（1 μM，24小时）或溶媒处理Caki-1细胞，裂解细胞并提取总蛋白。通过SDS-PAGE分离蛋白，转移至膜上，用抗BRD4、抗H3K27ac和抗GAPDH（内参）一抗孵育，再用辣根过氧化物酶偶联的二抗孵育，通过化学发光检测信号 [1]
- 干细胞标志物分析实验：将小鼠ESC和TSC接种到24孔板，用PFI-3（0.1 μM至5 μM）处理48小时。qRT-PCR实验中，提取总RNA并逆转录为cDNA，用针对Nanog、Oct4（ESC）或Eomes、Cdx2（TSC）的引物进行扩增；免疫荧光实验中，固定并透化细胞，用抗Nanog或抗Eomes抗体染色，再用荧光二抗和DAPI（核染色）染色 [2]
动物实验

异种移植瘤疗效研究：将1×10⁶个Caki-1细胞皮下植入6-8周龄雌性裸鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为两组（每组n=8）：载体对照组和PFI-3治疗组。PFI-3配制于10% DMSO和90%生理盐水的溶剂中。该化合物以50 mg/kg的剂量腹腔注射给药，每日两次（间隔12小时），持续21天。每3天使用游标卡尺测量肿瘤体积（体积=长×宽²/2）。研究结束时，处死小鼠，切除肿瘤并称重，并将肿瘤组织用福尔马林固定，用于免疫组织化学分析[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在为期 21 天的异种移植研究中，PFI-3（50 mg/kg，每日两次）未引起小鼠体重显著变化（与对照组相比，体重减轻不超过 5%）或出现毒性临床症状（例如，嗜睡、摄食异常）[1]。
- 通过平衡透析法测定，PFI-3 在人血浆中的血浆蛋白结合率为 92%。在浓度高达 10 μM 时，未观察到对细胞色素 P450 酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）的显著抑制作用[3]。
参考文献

[1]. The SMARCA2/4 ATPase Domain Surpasses the Bromodomain as a Drug Target in SWI/SNF-Mutant Cancers: Insights from cDNA Rescue and PFI-3 Inhibitor Studies. Cancer Res. 2015 Sep 15;75(18):3865-78.

[2]. Selective targeting of the BRG/PB1 bromodomains impairs embryonic and trophoblast stem cell maintenance. Sci Adv. 2015 Nov 13;1(10):e1500723.

[3]. Identification of a Chemical Probe for Family VIII Bromodomains through Optimization of a Fragment Hit. J Med Chem. 2016 May 26;59(10):4800-11.
其他信息
PFI-3 是一种氮杂双环烷烃，其结构为 (1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，在 2 位被 3-(2-羟基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基取代，在 5 位被吡啶-2-基取代。它是多溴结构域 1 (Kd = 48 nM)、SMARCA2 和 SMARCA4 (Kd = 89 nM) 的强效选择性抑制剂。它属于吡啶类、氮杂双环烷烃类、酚类和烯酮类化合物。
PFI-3 是一种针对 VIII 家族溴结构域的选择性化学探针，用于研究 SMARCA2/4、BRD7 和 BRD9 在细胞和动物模型中的生物学功能 [3]
- 在 SWI/SNF 突变型癌症中，PFI-3 通过靶向 SMARCA2/4 溴结构域展现出治疗潜力，临床前数据显示其在体外和体内均能抑制肿瘤生长 [1]
- PFI-3 通过抑制 BRG/PB1 溴结构域破坏胚胎干细胞和滋养层干细胞的维持，提示 SMARCA2/4 在干细胞多能性和分化中发挥作用 [2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C19H19N3O2
分子量
321.37
精确质量
321.147
CAS号
1819363-80-8
相关CAS号
1819363-80-8
PubChem CID
78243717
外观&性状
Light yellow to green yellow solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
528.5±50.0 °C at 760 mmHg
闪点
273.4±30.1 °C
蒸汽压
0.0±1.4 mmHg at 25°C
折射率
1.712
LogP
2.19
tPSA
56.7
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
24
分子复杂度/Complexity
495
定义原子立体中心数目
2
SMILES
C1[C@@H]2CN([C@H]1CN2C3=CC=CC=N3)/C=C/C(=O)C4=CC=CC=C4O
InChi Key
INAICWLVUAKEPB-QSTFCLMHSA-N
InChi Code
InChI=1S/C19H19N3O2/c23-17-6-2-1-5-16(17)18(24)8-10-21-12-15-11-14(21)13-22(15)19-7-3-4-9-20-19/h1-10,14-15,23H,11-13H2/b10-8+/t14-,15-/m1/s1
化学名
(E)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-[(1R,4R)-5-pyridin-2-yl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one
别名
PFI 3; PFI3; PFI-3
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 64 mg/mL (199.1 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol:<1 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (7.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 22.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (7.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 22.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (7.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 22.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.1117 mL 15.5584 mL 31.1168 mL
5 mM 0.6223 mL 3.1117 mL 6.2234 mL
10 mM 0.3112 mL 1.5558 mL 3.1117 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • PFI-3

    Pharmacological inhibition of SMARCA2/4 bromodomain in lung cancer. Cancer Res. 2015 Sep 15; 75(18): 3865–3878.

  • PFI-3

    Pharmacological inhibition of SMARCA2/4 bromodomain in lung cancer. Cancer Res. 2015 Sep 15; 75(18): 3865–3878.

  • PFI-3

    PFI-3 is a potent, selective and cell permeable bromodomain inhibitor of SMARCA2/4. Cancer Res. 2015 Sep 15; 75(18): 3865–3878.

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