| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PIM1, PIM2, PIM3 kinases
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| 体外研究 (In Vitro) |
对于敏感细胞系（MM1S、MM1R、RPMI-8226、MM144、U266 和 NCI-H929），IC50 值范围为 0.2 至 3.3 μM；对于不敏感细胞系（OPM-2、RPMI-LR5、U266-Dox4 和 U266-LR7），IC50 值在 48 小时内大于 7 μM，PIM-447 二盐酸盐（0.05-10 μM；24、48 和 72 小时）对 MM 细胞具有抑制作用 [1]。当PIM-447二盐酸盐浓度为5 μM时，可显著增加膜联蛋白敏感细胞系（MM1S、NCI-H929和RPMI-8226）的增殖（约30%），但在0.1–10 μM浓度下，24、48或72小时内不会引起显著的细胞凋亡。PIM447在10 μM浓度下可诱导所有细胞系发生凋亡，但对OPM-2和RPMI-LR5细胞的影响较小[1]。在MM1S、RPMI-8226和NCI-H929细胞中，PIM447可增加效应caspase 3和7的裂解，并促进起始caspase（如caspase 8和9）与PARP的裂解[1]。 PIM447 (0.1–1 μM) 可缩短细胞周期的增殖期（S 期和 G2/M 期），并提高 G0/G1 期细胞的比例。与 OPM-2 相比，PIM447 在低浓度 (0.1–1 μM) 下对 MM1S 细胞的影响更为显著 [1]。
作为 PIM447 的二盐酸盐，该化合物与母体化合物一样，对 PIM1、PIM2 和 PIM3 激酶具有强效抑制作用，其 Ki 值分别为 6 pM、18 pM 和 9 pM。与游离碱相比，盐形式可能具有更优异的理化性质，例如更高的溶解度和稳定性。在细胞实验中，该化合物可抑制 PIM 激酶介导的下游底物磷酸化，并抑制 PIM 依赖性癌细胞系的增殖。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在骨髓播散性人多发性骨髓瘤小鼠模型中，PIM447（灌胃给药；100 mg/kg；每周5次）显著控制了肿瘤进展和RPMI-8226-luc细胞分泌的hIgλ血清水平[1]。
PIM447二盐酸盐的体内疗效与母体化合物相当，口服给药后在血液系统恶性肿瘤和实体瘤的异种移植模型中均显示出显著的抗肿瘤活性。该盐形式具有良好的药代动力学特性和良好的口服生物利用度。生物标志物分析证实，PIM447通过抑制肿瘤组织中的PIM激酶信号通路发挥作用。 |
| 酶活实验 |
激酶活性测定采用放射性或发光法，利用重组酶和肽底物，测量化合物对 PIM1、PIM2 和 PIM3 酶活性的抑制作用。IC50 值由剂量反应曲线确定。选择性分析证实该化合物对 PIM 激酶的特异性高于激酶组中的其他激酶。
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| 细胞实验 |
细胞活力检测[1]
细胞类型： 敏感型 MM 细胞 细胞类型： MM1S、MM1R、RPMI-8226、MM144、U266 和 NCI-H929 细胞；不敏感型 MM 细胞 细胞类型： OPM-2、RPMI-LR5、U266-Dox4 和 U266-LR7 细胞 测试浓度： 0.05-10 µM 孵育时间： 24、48 和 72 小时 实验结果： 对 MM 细胞具有细胞毒性（PIM 激酶高表达）。 细胞凋亡分析[1] 细胞类型： 敏感型MM细胞 细胞类型： MM1S、NCI-H929和RPMI-8226细胞 不敏感型MM细胞 细胞类型： OPM-2和RPMI-LR5细胞 测试浓度： 0.05-10 µM 孵育时间： 24、48和72小时 实验结果： 高剂量诱导细胞凋亡，0.1-1 µM浓度下无影响。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型：敏感型MM 细胞类型：MM1S、NCI-H929和RPMI-8226细胞 测试浓度：0.05-10 µM 孵育时间：24、48小时 实验结果：效应caspase 3和7的裂解以及PARP的裂解均增加。 细胞周期分析[1] 细胞类型：MM1S、OPM-2 细胞 测试浓度：0.1、0.5 或 1 µM 孵育时间：48 小时 实验结果：效应蛋白的裂解增加 通过蛋白质印迹法检测 PIM 激酶底物磷酸化（BAD、4E-BP1、p27Kip1）来评估癌细胞系中的细胞效力。使用 MTT、CellTiter-Glo 或 BrdU 掺入法评估细胞增殖。使用 Annexin V/PI 染色流式细胞术检测细胞凋亡诱导。盐形式与母体化合物具有相同的细胞活性。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：将RPMI-8226-luc细胞静脉注射(iv)至6周龄雌性NODSCID-IL-2Rγ-/-(NSG)小鼠[1]
剂量：100 mg/kg 给药途径：灌胃(po)；100 mg/kg；每周5次 实验结果：耐受性良好，小鼠体重下降不超过10%。与载体组相比，骨体积密度和骨小梁数量增加，骨小梁间距减少。 在血液系统恶性肿瘤和实体瘤的小鼠异种移植模型中评估体内疗效。口服不同剂量的PIM447二盐酸盐。随时间推移测量肿瘤生长抑制情况。在肿瘤组织中评估包括PIM底物磷酸化在内的药效学标志物。进行药代动力学采样以关联药物暴露量与疗效。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
PIM447二盐酸盐在临床前动物模型中表现出优异的口服生物利用度和良好的药代动力学特性，与母体化合物相当。该盐形式可能在溶解度和制剂方面具有优势。临床前和临床研究提供了详细的药代动力学参数，包括半衰期、清除率和分布容积。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
PIM447二盐酸盐的毒理学数据来源于PIM447的临床开发项目，表明该化合物在研究剂量下总体耐受性良好。作为临床开发过程的一部分，已开展了全面的毒理学评估。所有产品均需进行标准的安全性监测和不良事件报告。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
PIM447二盐酸盐是泛PIM抑制剂PIM447在药物开发和临床研究中使用的盐形式。由于其理化性质更优，盐形式可能更适合制剂开发。该化合物已在血液系统恶性肿瘤和实体瘤的临床试验中进行研究，但研发进展情况不一。
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| 分子式 |
C24H25CL2F3N4O
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|---|---|---|
| 分子量 |
513.39
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| 精确质量 |
512.135
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| CAS号 |
1820565-69-2
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| 相关CAS号 |
PIM447;1210608-43-7;(1S,3R,5R)-PIM447 dihydrochloride
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| PubChem CID |
122198133
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
80.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
630
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
C[C@H]1C[C@H](C[C@H](C1)N)C2=C(C=NC=C2)NC(=O)C3=NC(=C(C=C3)F)C4=C(C=CC=C4F)F.Cl.Cl
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| InChi Key |
BVRSHQQSBGCMJE-ALGQTRDQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H23F3N4O.2ClH/c1-13-9-14(11-15(28)10-13)16-7-8-29-12-21(16)31-24(32)20-6-5-19(27)23(30-20)22-17(25)3-2-4-18(22)26;;/h2-8,12-15H,9-11,28H2,1H3,(H,31,32);2*1H/t13-,14+,15-;;/m0../s1
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| 化学名 |
N-[4-[(1R,3S,5S)-3-amino-5-methylcyclohexyl]pyridin-3-yl]-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropyridine-2-carboxamide;dihydrochloride
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9478 mL | 9.7392 mL | 19.4784 mL | |
| 5 mM | 0.3896 mL | 1.9478 mL | 3.8957 mL | |
| 10 mM | 0.1948 mL | 0.9739 mL | 1.9478 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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