| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PIM1, PIM2, PIM3 kinases
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| 体外研究 (In Vitro) |
在多发性骨髓瘤 (MM) 细胞中，PIM447（0.05–10 μM；24-72 小时）表现出抗增殖作用[2]。PIM447（10 μM；6-24 小时）可诱导细胞凋亡[2]。在两种细胞系（MM1S 和 OPM-2 细胞）中，PIM447（0.1–10 μM；48 小时）可减少细胞周期的增殖期（S 期和 G2-M 期），并增加 G0-G1 期细胞的比例[2]。PIM447 对 PIM 激酶具有强效抑制作用，对 PIM1、PIM2 和 PIM3 的 Ki 值分别为 6 pM、18 pM 和 9 pM。它还能抑制 GSK3β。该化合物对激酶组中的其他激酶表现出优异的选择性。它抑制PIM激酶介导的下游底物（包括BAD、4E-BP1和p27Kip1）的磷酸化。在细胞实验中，PIM447抑制多种癌细胞系的增殖，尤其是那些依赖PIM激酶活性才能存活和生长的癌细胞系。PIM447对骨髓瘤细胞具有细胞毒性，其机制是通过破坏细胞周期并诱导细胞凋亡，从而降低磷酸化Bad（Ser112）和c-Myc的水平，并抑制mTORC1通路。
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| 体内研究 (In Vivo) |
PIM447（100 mg/kg；口服；每周 5 次）可降低肿瘤负荷[2]。体内研究表明，PIM447 在多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤的异种移植模型中均显示出抗肿瘤疗效。口服 PIM447 可显著抑制肿瘤生长，且呈剂量依赖性。该化合物具有良好的药代动力学特性，口服生物利用度高，组织分布均匀。生物标志物分析证实，PIM447 通过抑制肿瘤组织中的 PIM 激酶信号通路发挥作用。
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| 酶活实验 |
激酶活性采用放射性或发光激酶活性测定法，使用重组PIM1、PIM2和PIM3酶以及相应的肽底物进行测定。IC50值由剂量反应曲线确定。选择性分析针对一系列激酶进行，以确定选择性谱。结合亲和力采用表面等离子共振或竞争性结合实验进行评估。
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| 细胞实验 |
细胞活力检测[2]
细胞类型： MM1S、MM1R、RPMI-8226、MM144、U266、NCI-H929、OPM-2、RPMI-LR5、U266-Dox4 和 U266-LR7 细胞 测试浓度： 0.05、0.1、0.5、1、5、10 μM 孵育时间： 24、48、72 小时 实验结果： 敏感细胞系在 48 小时 IC50 值范围为 0.2 至 3.3 μM（MM1S、MM1R、RPMI-8226、MM144、U266 和 U266-LR7 细胞）。 NCI-H929）和敏感性较低的细胞系，其 IC50 值在 48 小时（小时）>7 μmol/L（OPM-2、RPMI-LR5、U266-Dox4 和 U266-LR7）。 蛋白质印迹分析[2] 细胞类型：MM1S细胞 测试浓度：10 μM 孵育时间：6、12、24小时 实验结果：促进了起始caspase（如caspase 8和9）以及效应caspase 3和7的裂解，同时促进了PARP的裂解。 通过蛋白质印迹法检测PIM激酶底物（BAD、4E-BP1、p27Kip1）的磷酸化水平来评估癌细胞系的细胞活性。细胞增殖采用MTT、CellTiter-Glo或BrdU掺入法进行评估。细胞凋亡诱导可通过流式细胞术结合膜联蛋白 V/PI 染色或半胱天冬酶活性测定来测量。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 6周龄雌性NOD-SCID-IL-2Rγ−/− (NSG)小鼠（携带RPMI-8226-luc细胞）[2]
剂量： 100 mg/kg 给药途径： 口服；每周5次 实验结果： 生物发光检测显示肿瘤进展得到明显控制。 在血液系统恶性肿瘤和实体瘤的小鼠异种移植模型中评估体内疗效。PIM447以不同剂量口服给药。随时间推移测量肿瘤生长抑制情况。在肿瘤组织中评估包括PIM底物磷酸化在内的药效学标志物。进行药代动力学采样以确定药物暴露量与疗效之间的相关性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
PIM447在临床前动物模型中表现出优异的口服生物利用度和良好的药代动力学特性。该化合物组织分布良好，并在肿瘤组织中达到治疗浓度。临床前研究和临床试验提供了详细的药代动力学参数，包括半衰期、清除率、分布容积和生物利用度。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
PIM447 已在血液系统恶性肿瘤和实体瘤的临床试验中进行了评估。这些试验的安全性数据显示，该化合物在研究剂量下总体耐受性良好。临床开发项目提供了全面的毒理学数据，包括遗传毒性、心脏毒性和重复给药毒性的评估。已开展了标准的不良事件监测和剂量限制性毒性评估。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
LGH-447目前正在进行临床试验NCT02160951（LGH447在日本复发和/或难治性血液系统恶性肿瘤患者中的剂量递增研究）。LGH447是一种PIM激酶抑制剂，属于口服泛PIM蛋白激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。LGH447可结合并抑制PIM-1、-2和-3丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，这可能导致G1/S期细胞周期紊乱、促凋亡蛋白Bcl2的表达以及PIM过表达肿瘤细胞的凋亡。 PIM激酶是许多细胞因子和生长因子信号通路中的下游效应分子，在细胞周期进程和凋亡抑制中发挥着关键作用，并且可能在多种恶性肿瘤中过度表达。PIM447已在多发性骨髓瘤、急性髓系白血病和其他PIM依赖性癌症的临床试验中进行研究。该化合物代表了一种有前景的靶向癌症中PIM激酶的治疗方法。其研发进展可能有所不同，但该化合物仍然是研究PIM激酶生物学和肿瘤治疗开发的重要工具。
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| 分子式 |
C24H23F3N4O.HCL
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|---|---|---|
| 分子量 |
476.92
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| 精确质量 |
440.182
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| CAS号 |
1210608-43-7
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| 相关CAS号 |
PIM-447 dihydrochloride;1820565-69-2;(1S,3R,5R)-PIM447 dihydrochloride
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| PubChem CID |
44814409
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
493.7±45.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
252.4±28.7 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.593
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| LogP |
5.2
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| tPSA |
80.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
630
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
C[C@H]1C[C@H](C[C@H](C1)N)C2=C(C=NC=C2)NC(=O)C3=NC(=C(C=C3)F)C4=C(C=CC=C4F)F
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| InChi Key |
VRQXRVAKPDCRCI-ZNMIVQPWSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H23F3N4O/c1-13-9-14(11-15(28)10-13)16-7-8-29-12-21(16)31-24(32)20-6-5-19(27)23(30-20)22-17(25)3-2-4-18(22)26/h2-8,12-15H,9-11,28H2,1H3,(H,31,32)/t13-,14+,15-/m0/s1
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| 化学名 |
N-[4-[(1R,3S,5S)-3-amino-5-methylcyclohexyl]pyridin-3-yl]-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropyridine-2-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0968 mL | 10.4839 mL | 20.9679 mL | |
| 5 mM | 0.4194 mL | 2.0968 mL | 4.1936 mL | |
| 10 mM | 0.2097 mL | 1.0484 mL | 2.0968 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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