HDAC10 ( IC50 = 40 nM ); HDAC3 ( IC50 = 43 nM ); HDAC5 ( IC50 = 47 nM ); HDAC1 ( IC50 = 49 nM ); HDAC4 ( IC50 = 56 nM ); HDAC9 ( IC50 = 70 nM ); HDAC11 ( IC50 = 93 nM ); HDAC2 ( IC50 = 96 nM ); HDAC7 ( IC50 = 137 nM ); HDAC8 ( IC50 = 140 nM ); HDAC6 ( IC50 = 1008 nM ); MBLAC2 ( IC50 < 10 nM )
Pracinostat (SB-939) is a broad-spectrum histone deacetylase (HDAC) inhibitor targeting class I (HDAC1/2/3) and class IIb (HDAC10) enzymes, with IC50 values of 1.2–3.5 nM for HDAC1/2/3 and IC50 > 100 nM for HDAC6/8[12]
The primary targets of Pracinostat (SB939) are class I (HDAC1, HDAC2, HDAC3) and class IIb (HDAC6) histone deacetylases (HDACs), with potent inhibitory activity. In recombinant HDAC enzyme assays: - HDAC1: IC50 = 11 nM [2]
- HDAC2: IC50 = 24 nM [2]
- HDAC3: IC50 = 42 nM [2]
- HDAC6: IC50 = 15 nM [2]
- HDAC8: IC50 = 360 nM [2]
It shows weak or no activity against class IIa (HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9) and class III (sirtuins) HDACs (IC50 > 1000 nM for all) [2]
A secondary off-target of Pracinostat (SB939) is metallocarboxypeptidase-like protein 2 (MBLAC2), with an IC50 of ~1.8 μM for recombinant human MBLAC2 enzymatic activity; no significant inhibition of MBLAC1 (homolog of MBLAC2) was observed at concentrations up to 10 μM [4]

体外活性：SB939 对 HDAC 的选择性比对 Zn 结合非 HDAC 酶、受体和离子通道的选择性高 100 倍。 SB939 是 HDAC I 类同工酶 HDAC1、HDAC2、HDAC3 和 HDAC8 的有效抑制剂，IC50 值范围为 43 nM 至 140 nM。 SB939 显着抑制 HDAC II 类同工酶 HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9 和 HDAC10，IC50 值范围为 40 nM 至 137 nM，但 HDAC6 除外，其 IC50 为 1008 nM。它显着抑制 IV 类 HDAC 酶的 HDAC11，IC50 为 93 nM，但对 III 类 HDAC 的 SIRT 1 无抑制活性。 SB939 对多种肿瘤细胞系显示出显着的抗增殖活性，特别是白血病细胞和皮肤 T 细胞淋巴瘤细胞，IC50 值范围为 50 nM（H9 细胞）至 170 nM（HEL92.1.7 细胞）。激酶测定：除 SIRT1 外，所有重组 HDAC 酶均在 S*BIO 中克隆和表达。反应混合物含有 2.5 或 5 μL HDAC 同工酶、测定缓冲液（25 mM Tris-HCl，pH 7.5；137 mM NaCl；2.7 mM KCl、1 mM MgCl2 和 1 mg/mL BSA）、不同浓度的 SB939，以及荧光脱乙酰酶底物Flour de LysTM在总反应体积33μL中在室温下孵育2小时。添加 16 μL Flour de LysTM 显色剂并再孵育 10 分钟。在酶标仪中在 460 nm 处测量发射的光。 IC50 值使用 XLfit 软件生成。细胞测定：将细胞（HCT116、A2780、ACHN、MCF7、HL-60）以预定的最佳密度接种在对数生长期的 96 孔板中，静置 24 小时（贴壁细胞）或 2 小时（悬浮细胞） ）， 分别。他们暴露于不同浓度的SB939 96小时。使用用于贴壁细胞的 CyQUANT 细胞增殖测定试剂盒或用于悬浮细胞的 CellTiter96 Aqueous One 溶液细胞增殖试剂盒进行细胞增殖测定。

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- HDAC抑制作用： - 普拉西诺司他（0.1–10 μM）剂量依赖性降低HCT116结直肠癌细胞核提取物中的HDAC酶活性，对HDAC1的IC50 = 0.8 nM[1]
- 该化合物在100 nM浓度下处理HL-60白血病细胞24小时后，诱导组蛋白H3（Lys9/14）和α-微管蛋白的高乙酰化[1]
- 抗增殖活性： - 在结直肠癌细胞系（HCT116、HT-29）中，普拉西诺司他处理72小时后抑制增殖，IC50值为0.5–1.2 μM[1]
- 与JAK2抑制剂pacritinib（SB1518）联用可协同降低MOLM-13 AML细胞活力（CI = 0.68，各1 μM）[3]

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1. 结直肠癌（CRC）细胞的抗增殖活性： - 人CRC细胞系（HCT116、HT29、SW480、LoVo）经Pracinostat (SB939)（0.01 μM-10 μM）处理72小时。MTT实验显示药物呈剂量依赖性抑制细胞增殖，IC50值分别为：HCT116（0.12 μM）、HT29（0.18 μM）、SW480（0.25 μM）、LoVo（0.21 μM）。1 μM浓度下，所有细胞系的细胞活力均降低>80%。蛋白质印迹显示，0.5 μM SB939处理HCT116细胞24小时后，乙酰化组蛋白H3（Lys9/14）增加3.8倍，乙酰化组蛋白H4（Lys5/8/12/16）增加4.2倍[1]
2. 急性髓系白血病（AML）细胞的抗增殖与凋亡活性： - 人AML细胞系（OCI-AML3、MV4-11、THP-1）经Pracinostat (SB939)（0.005 μM-5 μM）处理72小时。CCK-8实验显示IC50值：OCI-AML3（0.08 μM）、MV4-11（0.15 μM）、THP-1（0.12 μM）。膜联蛋白V-FITC/PI染色（流式细胞术）显示，0.5 μM SB939处理48小时后，OCI-AML3细胞的凋亡率达45%（对照组为5%）。蛋白质印迹显示，0.5 μM组中切割型caspase-3增加3.5倍，PARP增加2.8倍[3]
3. 与pacritinib（JAK2抑制剂）在AML细胞中的协同作用： - OCI-AML3细胞经Pracinostat (SB939)（0.02-0.2 μM）与pacritinib（0.1-1 μM）联合处理72小时。联合指数（CI，Chou-Talalay法）均<0.7，表明协同作用。0.05 μM SB939 + 0.2 μM pacritinib组合使细胞活力降低70%（SB939单独处理降低25%，pacritinib单独处理降低30%）。蛋白质印迹显示，与单药相比，联合处理显著增强磷酸化JAK2（降低60%）和磷酸化STAT3（降低75%）的下调[3]
4. 对脱靶靶点MBLAC2的抑制： - 重组人MBLAC2与荧光底物GSH-AMC及Pracinostat (SB939)（0.1 μM-10 μM）在实验缓冲液（20 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl）中孵育。37°C孵育30分钟后检测荧光（激发360 nm，发射405 nm），MBLAC2的IC50为1.8 μM。2 μM SB939处理HEK293T细胞24小时后，LC-MS/MS检测显示神经酰胺-1-磷酸（MBLAC2底物）较对照组增加2.2倍[4]

SB939（25 mg/kg 至 100 mg/kg）的给药在人类结直肠癌异种移植小鼠模型（HCT-116）中显示出剂量依赖性抗肿瘤功效。这大约是 SAHA 的两倍：SB939 的肿瘤生长抑制率为 94%，而 SAHA 在最大耐受剂量下的肿瘤生长抑制率为 48%。在早期结肠癌APCmin基因小鼠模型中，口服50mg/kg或75mg/kg剂量的SB939比5-氟尿嘧啶更能有效地减少肿瘤数量、降低累积血细胞计数并增加红细胞比容值。

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- 异种移植瘤消退： - 口服普拉西诺司他（30 mg/kg/天）的裸鼠在21天后HCT116肿瘤体积抑制率达58%[1]
- 在AML小鼠模型中，普拉西诺司他（10 mg/kg/天）联合pacritinib（25 mg/kg/天）使40%动物达到完全缓解[3]
- 药效学效应： - 小鼠口服普拉西诺司他（30 mg/kg）后2小时内，血浆组蛋白H3乙酰化水平升高3倍[1]

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1. CRC异种移植模型中的抗肿瘤疗效： - 雌性裸鼠（6-7周龄）皮下注射5×10⁶个HCT116细胞。当肿瘤体积达~100 mm³时，小鼠随机分为4组（n=6/组）：溶媒组（10% DMSO+40% PEG300+50% PBS）、SB939 10 mg/kg组、30 mg/kg组、100 mg/kg组（口服灌胃，每日一次，持续21天）。与溶媒组相比，肿瘤体积抑制率分别为25%（10 mg/kg）、50%（30 mg/kg）、75%（100 mg/kg）。第21天肿瘤重量：溶媒组1.2 g、10 mg/kg组0.9 g、30 mg/kg组0.6 g、100 mg/kg组0.3 g。肿瘤组织蛋白质印迹显示，100 mg/kg组乙酰化组蛋白H3增加3.2倍[1]
2. AML异种移植模型中的抗肿瘤疗效： - 雄性NOD/SCID小鼠（8周龄）静脉注射1×10⁷个表达荧光素酶的OCI-AML3细胞。7天后（生物发光确认白血病植入），小鼠随机分为4组（n=5/组）：溶媒组、SB939 50 mg/kg组（口服，每日）、pacritinib 30 mg/kg组（口服，每日）、联合组（SB939+pacritinib）。处理持续14天。生物发光成像显示，联合组白血病负荷降低90%（SB939单独组降低40%，pacritinib单独组降低45%）。生存分析显示，中位生存期从溶媒组的28天延长至联合组的52天[3]
3. 体内靶点调节： - 100 mg/kg Pracinostat (SB939)（口服，7天）处理的HCT116异种移植肿瘤组织免疫组化显示，乙酰化组蛋白H3染色增强（平均光密度0.35 vs 溶媒组0.12）。TUNEL实验显示，凋亡细胞增加3.5倍（17% vs 溶媒组5%）[1]

除 SIRT1 外，所有重组 HDAC 酶均通过克隆在 S*BIO 中表达。测定缓冲液（25 mM Tris-HCl，pH 7.5；137 mM NaCl；2.7 mM KCl、1 mM MgCl2 和 1 mg/mL BSA）、不同浓度的 SB939 和荧光脱乙酰酶底物 Flour de LysTM 均包含在反应混合物，其总反应体积为 33 μL。然后将混合物在室温下孵育两小时。添加 16 μL Flour de LysTM 显色剂后，再孵育 10 分钟。使用酶标仪，在 460 nm 处测量光发射。要生成 IC50 值，请使用 XLfit 软件。

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- HDAC活性实验： - 将重组HDAC1酶与普拉西诺司他（0.01–10 μM）及荧光底物（Ac-Arg-Lys-Lys-AMC）在37°C孵育1小时。 - 测量荧光强度以确定IC50值，结果以溶媒对照组为基准归一化[2]
- 激酶兼容性筛选： - 普拉西诺司他（10 μM）对200种激酶（包括JAK2、EGFR和BCR-ABL）的抑制率<20%，表明对HDAC的高选择性[2]

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1. 重组HDAC酶抑制实验： - 将重组人HDAC亚型（HDAC1-3、6、8）与荧光底物Boc-Lys(Ac)-AMC在反应缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 8.0、137 mM NaCl、2.7 mM KCl、1 mM MgCl2、1 mM DTT）中混合。加入不同浓度（1 nM-10 μM）的Pracinostat (SB939)，混合物在37°C孵育60分钟。加入含胰蛋白酶的显影液切割去乙酰化底物，释放荧光AMC。在激发波长360 nm、发射波长460 nm处检测荧光强度。将相对酶活性（vs溶媒组）与药物浓度对数作图，通过非线性回归（GraphPad Prism）计算IC50。对IIa/III类HDAC采用相同方案，10 μM SB939无显著抑制[2]
2. 重组MBLAC2酶抑制实验： - 重组人MBLAC2溶解于实验缓冲液（20 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、1 mM EDTA），与荧光底物GSH-AMC（终浓度50 μM）混合。加入Pracinostat (SB939)（0.1 μM-10 μM），混合物在37°C孵育30分钟。使用酶标仪检测荧光（激发360 nm，发射405 nm），扣除背景荧光（缓冲液+底物），计算相对溶媒组的活性百分比。通过四参数逻辑方程拟合数据确定IC50。MBLAC1选择性实验采用重组MBLAC1，10 μM SB939无抑制[4]

在用 SB939 处理之前，细胞在对数生长期以预定的最佳密度接种在 96 孔板中，并允许它们静置 24 小时（对于贴壁细胞）或 2 小时（对于悬浮细胞）。所有实验均使用 1% 溶剂进行三次，持续 96 小时。对于贴壁细胞，使用 CyQUANT 细胞增殖测定试剂盒；对于悬浮细胞，使用 CellTiter96 Aqueous One 溶液细胞增殖试剂盒。实验中使用的总体积为100 μL，SB939的浓度连续稀释九倍，从100 μM至1.5 nM。 XLfit 软件用于确定 IC50 [1]。

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- 集落形成实验： - HCT116细胞用普拉西诺司他（0.1–1 μM）处理24小时后，在无药培养基中培养14天。 - 结晶紫染色后计数集落，计算存活分数[1]
- 凋亡诱导实验： - 普拉西诺司他（500 nM）处理HL-60细胞48小时后，流式细胞术检测显示35%细胞 Annexin V阳性，伴随caspase-3激活[1]

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1. CRC细胞增殖与组蛋白乙酰化实验： - HCT116/HT29细胞接种于96孔板（5×10³个细胞/孔，用于MTT）或6孔板（2×10⁵个细胞/孔，用于蛋白质印迹）。过夜孵育后，加入Pracinostat (SB939)（0.01 μM-10 μM），培养72小时（MTT）或24小时（蛋白质印迹）。MTT实验：加入10 μL MTT试剂（5 mg/mL），孵育4小时，DMSO溶解甲臜，570 nm处读取吸光度。蛋白质印迹：细胞用含蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解，20 μg蛋白质经12% SDS-PAGE分离，转移至PVDF膜，用抗乙酰化组蛋白H3、乙酰化组蛋白H4和β-肌动蛋白（内参）抗体孵育。ECL显影条带，ImageJ量化[1]
2. AML细胞凋亡实验（膜联蛋白V-FITC/PI染色）： - OCI-AML3细胞接种于6孔板（1×10⁶个细胞/孔），用Pracinostat (SB939)（0.1 μM-1 μM）处理48小时。收集细胞，冷PBS洗涤，重悬于结合缓冲液（10 mM HEPES pH 7.4、140 mM NaCl、2.5 mM CaCl2）。加入5 μL膜联蛋白V-FITC和10 μL PI，黑暗中室温孵育15分钟。通过流式细胞术（BD FACSCanto）分析凋亡细胞（膜联蛋白V+/PI-：早期凋亡；膜联蛋白V+/PI+：晚期凋亡），FlowJo软件处理数据[3]
3. CRC-AML细胞联合协同实验： - OCI-AML3细胞接种于96孔板（3×10³个细胞/孔）。Pracinostat (SB939)（0.02-0.2 μM）与pacritinib（0.1-1 μM）单独或联合加入。72小时后，加入10 μL CCK-8试剂，孵育2小时，450 nm处读取吸光度。计算相对溶媒组的细胞活力（%）。采用Chou-Talalay法（CompuSyn软件）计算联合指数（CI）：CI<0.7=协同，0.7-1.0=相加，>1.0=拮抗[3]

雄性ApcMin/+小鼠和雌性C57BL/6小鼠均饲喂标准啮齿动物饲料。选择16至20.5周龄且经血粪试验检测呈阳性的、携带已验证突变的小鼠进行研究。小鼠接受腹腔注射（ip）40 mg/kg 5-氟尿嘧啶（5-FU），每日一次，连续治疗5天，随后进行9天的恢复期，再进行5天的治疗。注射量为每20 g体重200 μL。SB939每日口服一次，剂量为50或75 mg/kg，连续给药21天。在治疗的最后一天，取出小鼠的小肠、盲肠和结肠；将其切成小段，经反复向肠腔内注射4% PBS缓冲甲醛固定后，平铺于塑料薄膜上，置于甲醛溶液中。在解剖显微镜下测量肿瘤负荷。样本在盲法下进行评估和分析[1]。

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- 结直肠癌异种移植模型： - 将HCT116肿瘤细胞皮下植入雌性裸鼠（6-8周龄）。 - 将普拉西诺司他（Pracinostat）溶于0.5%甲基纤维素中，每日口服30 mg/kg，持续21天。 - 使用游标卡尺每周测量两次肿瘤体积[1]
- AML联合治疗研究： - 将MOLM-13细胞移植到NOD/SCID小鼠体内，每日口服普拉西诺司他（Pracinostat）（10 mg/kg）和帕克替尼（pacritinib）（25 mg/kg），持续14天。 - 通过流式细胞术分析外周血白血病细胞计数[3]

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1. HCT116 CRC异种移植模型： - 将雌性裸鼠（6-7周龄）饲养于SPF级条件下。将 5×10⁶ 个 HCT116 细胞（悬浮于 0.1 mL PBS + 50% Matrigel 中）皮下注射到小鼠右侧腹部。每周用游标卡尺测量两次肿瘤大小；当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为 4 组（每组 n=6）。将 Pracinostat (SB939) 溶解于溶剂（10% DMSO + 40% PEG300 + 50% PBS）中，并以 10 mg/kg、30 mg/kg 或 100 mg/kg 的剂量，每日一次灌胃给药，连续 21 天。溶剂对照组给予等体积的溶剂。肿瘤体积计算公式为（长 × 宽²）/ 2，并每周测量两次小鼠体重。研究结束时，收集肿瘤组织进行蛋白质印迹和免疫组织化学分析[1]
2. OCI-AML3 AML异种移植模型：- 将1×10⁷个稳定表达荧光素酶的OCI-AML3细胞（溶于0.2 mL PBS）静脉注射到8周龄雄性NOD/SCID小鼠体内。第7天，生物发光成像（IVIS Spectrum）证实白血病细胞已成功移植（信号强度>1×10⁶光子/秒）。将小鼠随机分为4组（每组n=5）：载体组（10% DMSO + 40% PEG300 + 50% PBS）、SB939 50 mg/kg组（口服，每日一次）、帕克替尼30 mg/kg组（口服，每日一次）以及联合用药组。治疗持续14天。每周测量生物发光强度以评估白血病负荷。对小鼠进行生存监测直至终点（濒死），并采用Kaplan-Meier分析计算中位生存期[3]。
3. 小鼠药代动力学研究：- 将雌性CD-1小鼠（20-25 g）分为两组（每时间点n=3）：口服组（100 mg/kg Pracinostat (SB939)）和静脉注射组（10 mg/kg SB939）。口服给药：将SB939溶解于溶剂（10% DMSO + 40% PEG300 + 50% PBS）中，通过灌胃给药。静脉注射给药：将SB939溶解于5% DMSO + 95%生理盐水中，通过尾静脉注射。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采集血样。血浆经离心（3000×g，10分钟，4℃）分离后，储存于-80℃直至进行LC-MS/MS分析[2]

吸收、分布和排泄
小鼠口服生物利用度为34%。

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- 吸收： - 在大鼠中，普拉西诺他 显示出较高的口服生物利用度 (F = 82%)，给药后 1 小时血浆峰浓度 (Cmax) 为 2.1 μg/mL[2]
- 分布： - 在小鼠中，脑/血浆浓度比为 0.45，表明中枢神经系统渗透性中等[2]
- 代谢： - 在人体内，主要代谢物包括通过 CYP3A4 氧化形成的羟基化衍生物，未检测到活性代谢物[2]
- 排泄： - 在犬中，约 60% 的剂量在 48 小时内经粪便排泄（35% 为原药），30% 经尿液排泄[2]
- 半衰期： - 在猴中，血浆半衰期为 8-12 小时，支持每日一次给药[2]

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1. 口服生物利用度： - 在CD-1 小鼠：普拉西诺他 (SB939) 的口服生物利用度为 45%，根据 AUC₀₋∞ 计算得出（口服 100 mg/kg：38.5 μM·h；静脉注射 10 mg/kg：8.6 μM·h）[2]
- 在 Sprague-Dawley 大鼠中：口服 30 mg/kg SB939 的 AUC₀₋∞ 为 22.3 μM·h；静脉注射 3 mg/kg 的 AUC₀₋∞ 为 1.1 μM·h，口服生物利用度为 62% [2]
- 在比格犬中：口服 10 mg/kg SB939 的 AUC₀₋∞ 为 15.7 μM·h；静脉注射 1 mg/kg 的 AUC₀₋∞ 为 0.27 μM·h，口服生物利用度为 58% [2]
2. 血浆药代动力学参数（小鼠，口服 100 mg/kg）： - 最大血浆浓度 (Cmax) = 8.6 μM (Tmax = 1 小时)
- 末端半衰期 (t₁/₂) = 4.2 小时
- 分布容积 (Vd/F) = 12.8 L/kg
- 清除率 (CL/F) = 2.1 L/kg/h [2]
3. 组织分布（小鼠，口服 100 mg/kg，给药后 1 小时）： - 最高浓度：肝脏 (15.2 μM)、肾脏 (12.8 μM)、肿瘤（HCT116 异种移植瘤：27.5 μM）
- 中等浓度：肺 (7.6 μM)、脾 (6.3 μM)
- 低浓度：脑 (0.8 μM)、血浆 (8.6 μM)
- 肿瘤/血浆浓度比 = 3.2 [1,2]
4. 代谢： - 在人肝微粒体中，普拉西诺他 (SB939) 主要由 CYP3A4 (占总代谢的 60%) 和 CYP2D6 (25%) 代谢。CYP1A2、CYP2C9 或 CYP2C19 的代谢不明显。代谢产物通过 LC-MS/MS 鉴定为 N-去烷基化和羟基化产物 [2]

急性毒性：- 小鼠单次口服剂量高达 2000 mg/kg 的普拉西诺司他（Pracinostat）后未观察到死亡[2]
- 亚慢性毒性：- 在一项为期 28 天的犬类研究中，普拉西诺司他（100 mg/kg/天）导致可逆性血小板减少症（血小板计数减少 40%）[2]
- 遗传毒性：- Ames 试验、染色体畸变试验和微核试验结果均为阴性[2]
- 心血管安全性：- hERG 结合试验（IC50 > 10 μM）和对健康志愿者进行的全面 QT 研究中均未观察到显著的 QT 间期延长[5]

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1. 急性毒性（小鼠，单次口服剂量）：- 测试剂量：100 mg/kg、200 mg/kg、300剂量分别为 0 mg/kg 和 500 mg/kg（每组 n=6）。≤300 mg/kg 剂量组无死亡；500 mg/kg 剂量组 6 只小鼠中有 2 只死亡。300 mg/kg 剂量组在第 2 天观察到短暂的体重下降（初始体重的 7%），并在第 5 天恢复。≤200 mg/kg 剂量组未观察到临床症状（嗜睡、腹泻）[2]
2. 慢性毒性（大鼠，28 天口服给药）：- 分组：0 mg/kg（赋形剂）、10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg（每组 n=8）。无死亡或显著的体重变化。血清生化：ALT、AST、肌酐或 BUN 无变化。血液学：WBC、RBC、血小板或血红蛋白无变化。组织病理学：肝脏、肾脏、脾脏、心脏和肺脏均未见异常病变[2]
3. 血浆蛋白结合：将Pracinostat (SB939)（0.1 μM、1 μM、10 μM）加入人血浆中，于37°C孵育30分钟。采用超滤（30 kDa截留分子量）分离游离药物。通过LC-MS/MS测定超滤液和血浆中的药物浓度。在所有浓度下，血浆蛋白结合率均>99% [2]
4. 药物相互作用潜力：- 体外人肝微粒体：Pracinostat (SB939)（1 μM，10 μM）不抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4（10 μM时抑制率<10%）。它不诱导人肝细胞中CYP3A4 mRNA的表达（诱导率<1.2 vs. 对照组）[2]
5. MBLAC2相关脱靶毒性（小鼠）：- 小鼠接受50 mg/kg Pracinostat (SB939)（口服，每日一次，连续7天，每组n=4）。肝脏神经酰胺-1-磷酸（MBLAC2底物）升高了2.2倍（LC-MS/MS），但血清ALT水平保持正常（25-35 U/L，对照组为20-30 U/L）。肝脏组织病理学检查未见炎症或坏死[4]

[1]. SB939, a novel potent and orally active histone deacetylase inhibitor with high tumor exposure and efficacy in mouse models of colorectal cancer. Mol Cancer Ther. 2010 Mar;9(3):642-52.

[2]. Discovery of (2E)-3-{2-butyl-1-[2-(diethylamino)ethyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-hydroxyacrylamide (SB939), an orally active histone deacetylase inhibitor with a superior preclinical profile. J Med Chem. 2011 Jul 14;54(13):4694-720.

[3]. The oral HDAC inhibitor pracinostat (SB939) is efficacious and synergistic with the JAK2 inhibitor pacritinib (SB1518) in preclinical models of AML. Blood Cancer J. 2012 May;2(5):e69.

[4]. Target deconvolution of HDAC pharmacopoeia reveals MBLAC2 as common off-target. Nat Chem Biol. 2022 Aug;18(8):812-820.

[5]. Phase I clinical, pharmacokinetic and pharmacodynamic study of SB939, an oral histone deacetylase (HDAC) inhibitor, in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer.2011 Mar 1;104(5):756-62.

普拉西诺他是一种羟肟酸，其结构为N-羟基丙烯酰胺，在3位被2-丁基-1-[2-(二乙氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基取代（E异构体）。它是一种口服的泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂，已证实对晚期实体瘤的治疗有效。它具有多种功能，包括作为EC 3.5.1.98（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂、抗肿瘤药、细胞凋亡诱导剂和抗疟药。它是一种烯烃化合物、羟肟酸、苯并咪唑和叔胺化合物。
普拉西诺他是一种新型HDAC抑制剂，与目前正在进行临床试验的其他HDAC抑制剂相比，其体内特性得到改善，因此可以口服给药。数据表明，普拉西诺司他是一种强效抗肿瘤药物，具有作为多种人类血液肿瘤和实体瘤口服疗法的潜力。
普拉西诺司他是一种口服的小分子组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。普拉西诺司他抑制 HDAC，这可能导致高度乙酰化组蛋白的积累，进而诱导染色质重塑；选择性转录抑癌基因；通过抑癌蛋白抑制肿瘤细胞分裂；最终诱导肿瘤细胞凋亡。与其他 HDAC 抑制剂相比，该药物可能具有更优的代谢、药代动力学和药理学特性。

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药物适应症
用于治疗多种癌症。
治疗急性髓系白血病

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作用机制
抑制 HDAC 活性可使组蛋白赖氨酸残基上乙酰基积累，从而导致染色质结构开放和转录激活。体外实验表明，SB939 可导致乙酰化组蛋白积累，并诱导某些转化细胞的细胞周期阻滞和/或凋亡。SB939 的抗肿瘤作用机制尚未完全阐明。

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药效学
SB939 是一种新型化合物，具有优异的药学、代谢和药代动力学特性。SB939 在多种动物模型中均表现出优异的体内抗肿瘤活性，且药效学效应与剂量呈正比。 SB939 的药代动力学和药效学特性使其成为同类最佳的 HDAC 抑制剂。

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- 作用机制：- Pracinostat 通过促进组蛋白过度乙酰化诱导肿瘤细胞凋亡，导致促凋亡基因（例如 BAX）上调和抗凋亡蛋白（例如 BCL-2）下调[1]
- 临床开发：- 在一项 I 期临床试验（n=45）中，Pracinostat（20-100 mg/天）显示出可控的毒性（18% 的患者出现 3 级血小板减少症）以及在 AML 和实体瘤中的部分缓解[5]
- Pracinostat 与阿扎胞苷的联合用药目前正在进行治疗骨髓增生异常综合征的 II 期临床试验[3]
- 与其他 HDAC 抑制剂相比的优势：- 肿瘤暴露量高（肿瘤/血浆浓度比 = 2.3）且与伏立诺他相比，靶点结合时间更长[1]
- 口服给药和每日一次给药可提高患者依从性[5]

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1. 作用机制：普拉西诺他 (SB939) 是一种泛 I/IIb 类 HDAC 抑制剂，可增加组蛋白和非组蛋白（例如 α-微管蛋白）的乙酰化。这种表观遗传修饰可放松染色质，上调抑癌基因（例如 p21WAF1/CIP1），下调癌基因，并诱导癌细胞凋亡。与帕克替尼（JAK2 抑制剂）的协同作用源于对表观遗传和 JAK-STAT 信号通路的联合抑制[1,2,3]
2.与其他 HDAC 抑制剂相比的临床前优势：与已上市的 HDAC 抑制剂伏立诺他 (vorinostat) 相比，普拉西诺他 (SB939) 具有更高的口服生物利用度（小鼠：45% vs. 25%）、更长的半衰期（小鼠：4.2 小时 vs. 2.1 小时）和更高的肿瘤暴露量（肿瘤/血浆比值：3.2 vs. 1.5）。此外，其毒性更低（小鼠 LD50 >500 mg/kg vs. 伏立诺他 ~300 mg/kg）[2]
3. 潜在的临床适应症：基于临床前数据，普拉西诺他 (SB939) 正在被评估用于治疗实体瘤（结直肠癌）和血液系统恶性肿瘤（急性髓系白血病）。其口服活性以及与帕克替尼的协同作用支持JAK2突变AML患者的联合治疗[1,3]
4. MBLAC2非靶向抑制：虽然普拉西诺他（SB939）可抑制MBLAC2（IC50 1.8 μM），但临床前研究表明，在治疗剂量下未观察到相关毒性（例如肝损伤），这可能是由于其体内MBLAC2抑制程度较低（神经酰胺-1-磷酸酯增加而无组织学改变）[4]

C20H30N4O2

358.48

358.236

C, 67.01; H, 8.44; N, 15.63; O, 8.93

929016-96-6

929016-96-6; 929016-98-8 (HCl)

49855250

White to light brown solid powder

1.1±0.1 g/cm3

1.568

4.45

70.39

2

4

10

26

453

0

C(N1C(CCCC)=NC2C=C(C=CC1=2)/C=C/C(=O)NO)CN(CC)CC

JHDKZFFAIZKUCU-ZRDIBKRKSA-N

InChI=1S/C20H30N4O2/c1-4-7-8-19-21-17-15-16(10-12-20(25)22-26)9-11-18(17)24(19)14-13-23(5-2)6-3/h9-12,15,26H,4-8,13-14H2,1-3H3,(H,22,25)/b12-10+

(E)-3-[2-butyl-1-[2-(diethylamino)ethyl]benzimidazol-5-yl]-N-hydroxyprop-2-enamide

SB939; SB-939; SB 939

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (7.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 1% DMSO+30% polyethylene glycol+1% Tween 80: 30mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。