| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
HDAC10 ( IC50 = 40 nM ); HDAC3 ( IC50 = 43 nM ); HDAC5 ( IC50 = 47 nM ); HDAC1 ( IC50 = 49 nM ); HDAC4 ( IC50 = 56 nM ); HDAC9 ( IC50 = 70 nM ); HDAC11 ( IC50 = 93 nM ); HDAC2 ( IC50 = 96 nM ); HDAC7 ( IC50 = 137 nM ); HDAC8 ( IC50 = 140 nM ); HDAC6 ( IC50 = 1008 nM ); MBLAC2 ( IC50 < 10 nM )
Pracinostat (SB-939) is a broad-spectrum histone deacetylase (HDAC) inhibitor targeting class I (HDAC1/2/3) and class IIb (HDAC10) enzymes, with IC50 values of 1.2–3.5 nM for HDAC1/2/3 and IC50 > 100 nM for HDAC6/8[12] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：SB939 对 HDAC 的选择性比对 Zn 结合非 HDAC 酶、受体和离子通道的选择性高 100 倍。 SB939 是 HDAC I 类同工酶 HDAC1、HDAC2、HDAC3 和 HDAC8 的有效抑制剂，IC50 值范围为 43 nM 至 140 nM。 SB939 显着抑制 HDAC II 类同工酶 HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9 和 HDAC10，IC50 值范围为 40 nM 至 137 nM，但 HDAC6 除外，其 IC50 为 1008 nM。它显着抑制 IV 类 HDAC 酶的 HDAC11，IC50 为 93 nM，但对 III 类 HDAC 的 SIRT 1 无抑制活性。 SB939 对多种肿瘤细胞系显示出显着的抗增殖活性，特别是白血病细胞和皮肤 T 细胞淋巴瘤细胞，IC50 值范围为 50 nM（H9 细胞）至 170 nM（HEL92.1.7 细胞）。激酶测定：除 SIRT1 外，所有重组 HDAC 酶均在 S*BIO 中克隆和表达。反应混合物含有 2.5 或 5 μL HDAC 同工酶、测定缓冲液（25 mM Tris-HCl，pH 7.5；137 mM NaCl；2.7 mM KCl、1 mM MgCl2 和 1 mg/mL BSA）、不同浓度的 SB939，以及荧光脱乙酰酶底物Flour de LysTM在总反应体积33μL中在室温下孵育2小时。添加 16 μL Flour de LysTM 显色剂并再孵育 10 分钟。在酶标仪中在 460 nm 处测量发射的光。 IC50 值使用 XLfit 软件生成。细胞测定：将细胞（HCT116、A2780、ACHN、MCF7、HL-60）以预定的最佳密度接种在对数生长期的 96 孔板中，静置 24 小时（贴壁细胞）或 2 小时（悬浮细胞） ）， 分别。他们暴露于不同浓度的SB939 96小时。使用用于贴壁细胞的 CyQUANT 细胞增殖测定试剂盒或用于悬浮细胞的 CellTiter96 Aqueous One 溶液细胞增殖试剂盒进行细胞增殖测定。
- HDAC抑制作用： - 普拉西诺司他（0.1–10 μM）剂量依赖性降低HCT116结直肠癌细胞核提取物中的HDAC酶活性，对HDAC1的IC50 = 0.8 nM[1] - 该化合物在100 nM浓度下处理HL-60白血病细胞24小时后，诱导组蛋白H3（Lys9/14）和α-微管蛋白的高乙酰化[1] - 抗增殖活性： - 在结直肠癌细胞系（HCT116、HT-29）中，普拉西诺司他处理72小时后抑制增殖，IC50值为0.5–1.2 μM[1] - 与JAK2抑制剂pacritinib（SB1518）联用可协同降低MOLM-13 AML细胞活力（CI = 0.68，各1 μM）[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
SB939（25 mg/kg 至 100 mg/kg）的给药在人类结直肠癌异种移植小鼠模型（HCT-116）中显示出剂量依赖性抗肿瘤功效。这大约是 SAHA 的两倍：SB939 的肿瘤生长抑制率为 94%，而 SAHA 在最大耐受剂量下的肿瘤生长抑制率为 48%。在早期结肠癌APCmin基因小鼠模型中，口服50mg/kg或75mg/kg剂量的SB939比5-氟尿嘧啶更能有效地减少肿瘤数量、降低累积血细胞计数并增加红细胞比容值。
- 异种移植瘤消退： - 口服普拉西诺司他（30 mg/kg/天）的裸鼠在21天后HCT116肿瘤体积抑制率达58%[1] - 在AML小鼠模型中，普拉西诺司他（10 mg/kg/天）联合pacritinib（25 mg/kg/天）使40%动物达到完全缓解[3] - 药效学效应： - 小鼠口服普拉西诺司他（30 mg/kg）后2小时内，血浆组蛋白H3乙酰化水平升高3倍[1] |
| 酶活实验 |
除 SIRT1 外，所有重组 HDAC 酶均通过克隆在 S*BIO 中表达。测定缓冲液（25 mM Tris-HCl，pH 7.5；137 mM NaCl；2.7 mM KCl、1 mM MgCl2 和 1 mg/mL BSA）、不同浓度的 SB939 和荧光脱乙酰酶底物 Flour de LysTM 均包含在反应混合物，其总反应体积为 33 μL。然后将混合物在室温下孵育两小时。添加 16 μL Flour de LysTM 显色剂后，再孵育 10 分钟。使用酶标仪，在 460 nm 处测量光发射。要生成 IC50 值，请使用 XLfit 软件。
- HDAC活性实验： - 将重组HDAC1酶与普拉西诺司他（0.01–10 μM）及荧光底物（Ac-Arg-Lys-Lys-AMC）在37°C孵育1小时。 - 测量荧光强度以确定IC50值，结果以溶媒对照组为基准归一化[2] - 激酶兼容性筛选： - 普拉西诺司他（10 μM）对200种激酶（包括JAK2、EGFR和BCR-ABL）的抑制率<20%，表明对HDAC的高选择性[2] |
| 细胞实验 |
在用 SB939 处理之前，细胞在对数生长期以预定的最佳密度接种在 96 孔板中，并允许它们静置 24 小时（对于贴壁细胞）或 2 小时（对于悬浮细胞）。所有实验均使用 1% 溶剂进行三次，持续 96 小时。对于贴壁细胞，使用 CyQUANT 细胞增殖测定试剂盒；对于悬浮细胞，使用 CellTiter96 Aqueous One 溶液细胞增殖试剂盒。实验中使用的总体积为100 μL，SB939的浓度连续稀释九倍，从100 μM至1.5 nM。 XLfit 软件用于确定 IC50 [1]。
- 集落形成实验： - HCT116细胞用普拉西诺司他（0.1–1 μM）处理24小时后，在无药培养基中培养14天。 - 结晶紫染色后计数集落，计算存活分数[1] - 凋亡诱导实验： - 普拉西诺司他（500 nM）处理HL-60细胞48小时后，流式细胞术检测显示35%细胞 Annexin V阳性，伴随caspase-3激活[1] |
| 动物实验 |
雄性ApcMin/+小鼠和雌性C57BL/6小鼠均饲喂标准啮齿动物饲料。选择16至20.5周龄且经血粪试验检测呈阳性的、携带已验证突变的小鼠进行研究。小鼠接受腹腔注射（ip）40 mg/kg 5-氟尿嘧啶（5-FU），每日一次，连续治疗5天，随后进行9天的恢复期，再进行5天的治疗。注射量为每20 g体重200 μL。SB939每日口服一次，剂量为50或75 mg/kg，连续给药21天。在治疗的最后一天，取出小鼠的小肠、盲肠和结肠；将其切成小段，经反复向肠腔内注射4% PBS缓冲甲醛固定后，平铺于甲醛浴中的塑料薄膜上。在解剖显微镜下测量肿瘤负荷。所有样本均在盲法条件下进行评估和分析[1]。
- 结直肠癌异种移植模型： - 将HCT116肿瘤细胞皮下移植到6-8周龄的雌性裸鼠体内。 - 将普拉西诺司他（Pracinostat）溶于0.5%甲基纤维素溶液中，每日口服30 mg/kg，连续给药21天。 - 使用游标卡尺每周测量两次肿瘤体积[1] - AML联合治疗研究： - 将MOLM-13细胞移植到NOD/SCID小鼠体内，每日口服普拉西诺司他（Pracinostat，10 mg/kg）和帕克替尼（pacritinib，25 mg/kg），连续给药14天。 - 通过流式细胞术分析外周血白血病细胞计数[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：- 在大鼠中，普拉西诺他显示出较高的口服生物利用度（F = 82%），给药后 1 小时血浆峰浓度 (Cmax) 为 2.1 μg/mL[2]
- 分布：- 在小鼠中，脑/血浆浓度比为 0.45，表明其对中枢神经系统的渗透性中等[2] - 代谢：- 在人体内，主要代谢产物包括通过 CYP3A4 氧化形成的羟基化衍生物，未检测到活性代谢物[2] - 排泄：- 在犬中，约 60% 的剂量在 48 小时内经粪便排泄（其中 35% 为原药），30% 经尿液排泄[2] - 半衰期：- 在猴中，血浆半衰期为 8-12 小时，支持每日一次给药[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：- 小鼠单次口服剂量高达 2000 mg/kg 的普拉西诺司他（Pracinostat）后未观察到死亡[2]
- 亚慢性毒性：- 在一项为期 28 天的犬类研究中，普拉西诺司他（100 mg/kg/天）导致可逆性血小板减少症（血小板计数减少 40%）[2] - 遗传毒性：- Ames 试验、染色体畸变试验和微核试验结果均为阴性[2] - 心血管安全性：- hERG 结合试验（IC50 > 10 μM）和对健康志愿者进行的全面 QT 研究中均未观察到显著的 QT 间期延长[5] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
作用机制：- Pracinostat 通过促进组蛋白过度乙酰化诱导肿瘤细胞凋亡，导致促凋亡基因（例如 BAX）上调和抗凋亡蛋白（例如 BCL-2）下调[1]
- 临床开发：- 在一项 I 期临床试验（n=45）中，Pracinostat（20-100 mg/天）显示出可控的毒性（18% 的患者出现 3 级血小板减少症）以及在急性髓系白血病 (AML) 和实体瘤中的部分缓解[5] - Pracinostat 与阿扎胞苷联合用药目前正在进行治疗骨髓增生异常综合征的 II 期临床试验[3] - 与其他 HDAC 抑制剂相比的优势：- 与伏立诺他相比，肿瘤暴露量高（肿瘤/血浆浓度比 = 2.3）且靶点结合时间更长[1] - 口服给药每日一次给药可提高患者依从性[5] |
| 分子式 |
C20H31CLN4O2
|
|---|---|
| 分子量 |
394.938743829727
|
| 精确质量 |
394.214
|
| 元素分析 |
C, 48.67; H, 4.08; Cl, 8.98; F, 4.81; N, 21.28; O, 4.05; S, 8.12
|
| CAS号 |
929016-98-8
|
| 相关CAS号 |
929016-98-8 (HCl); 929016-96-6
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| PubChem CID |
90664458
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| LogP |
4.432
|
| tPSA |
70.39
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
28
|
| 分子复杂度/Complexity |
453
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
C(N1C(=NC2=CC(/C=C/C(=O)NO)=CC=C12)CCCC)CN(CC)CC.Cl
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| InChi Key |
CHLPUMOYKYJFFH-PFNYCKIMSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C20H30N4O2.2ClH/c1-4-7-8-19-21-17-15-16(10-12-20(25)22-26)9-11-18(17)24(19)14-13-23(5-2)6-3;;/h9-12,15,26H,4-8,13-14H2,1-3H3,(H,22,25);2*1H/b12-10+;;
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| 化学名 |
(E)-3-[2-butyl-1-[2-(diethylamino)ethyl]benzimidazol-5-yl]-N-hydroxyprop-2-enamide;dihydrochloride
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| 别名 |
Pracinostat hydrochloride; CHEMBL3215861; (E)-3-[2-butyl-1-[2-(diethylamino)ethyl]benzimidazol-5-yl]-N-hydroxyprop-2-enamide;dihydrochloride; 929016-98-8; Fezolinetant dihydrochloride;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5320 mL | 12.6602 mL | 25.3203 mL | |
| 5 mM | 0.5064 mL | 2.5320 mL | 5.0641 mL | |
| 10 mM | 0.2532 mL | 1.2660 mL | 2.5320 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03495934 | Completed | Drug: pracinostat | Healthy Subjects | Helsinn Healthcare SA | February 8, 2018 | Phase 1 |
| NCT01112384 | Completed | Drug: SB939 | Metastatic Sarcoma | NCIC Clinical Trials Group | October 21, 2010 | Phase 2 |
| NCT01184274 | Completed | Drug: SB939 | Leukemia Solid Tumours |
NCIC Clinical Trials Group | October 1, 2010 | Phase 1 |
| NCT01200498 | Completed | Drug: SB939 | Myeloproliferative Disorders | M.D. Anderson Cancer Center | November 2010 | Phase 2 |
| NCT01075308 | Completed | Drug: HDAC inhibitor SB939 | Prostate Cancer | NCIC Clinical Trials Group | June 28, 2010 | Phase 2 |
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