| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary target of Alixorexton enantiomer is the orexin-2 receptor (OX2R). Orexin receptors are G-protein coupled receptors (GPCRs) that play a critical role in regulating wakefulness, arousal, and appetite. The orexin neuropeptides (orexin-A and orexin-B) are produced exclusively by neurons in the lateral hypothalamus. Orexin-B has a high affinity for OX2R, which is predominantly expressed in the brain regions involved in arousal, including the tuberomammillary nucleus and the raphe nuclei. By acting as an agonist at OX2R, Alixorepton promotes wakefulness, stabilizes the sleep-wake cycle, and prevents the sleep attacks and cataplexy characteristic of narcolepsy. The selectivity of the parent compound for OX2R over OX1R is designed to maximize efficacy while minimizing off-target cardiovascular effects.
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| 体外研究 (In Vitro) |
Alixorexton 对映体的体外活性特征在于其激活食欲素-2受体 (OX2R) 的能力。其效力通常通过基于细胞的功能性检测（例如，钙动员或 cAMP 抑制）进行测定。细胞（例如，CHO 或 HEK293 细胞）经基因工程改造后可稳定表达人 OX2R。用该化合物处理可导致细胞内钙流呈剂量依赖性增加（使用 Fluo-4 染料测定）或 cAMP 水平降低（通过激活 Gi 信号通路）。活性对映体的 EC50 值预计在低纳摩尔范围内，证实其具有强效激动作用。可将对映体与外消旋体进行比较，以确定受体相互作用的立体选择性。相反的对映体预计具有显著更高的 EC50 值或无反应。
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| 体内研究 (In Vivo) |
已对母体化合物Alixorexton进行了体内研究，证实其能够促进啮齿动物模型的觉醒。在典型的睡眠剥夺模型中，给小鼠或大鼠服用该化合物可显著增加觉醒时间，并减少快速眼动睡眠（REM）和非快速眼动睡眠（NREM），这些结果通过脑电图（EEG）和肌电图（EMG）测量得到。在嗜睡症小鼠模型（食欲素缺陷小鼠）中，口服该化合物有望巩固觉醒状态并预防猝倒样发作。活性对映体是产生这种药理作用的原因。这些研究证实，该化合物可以穿过血脑屏障（BBB）并与大脑中的OX2R靶点结合。该化合物具有口服生物利用度和脑渗透性，这些都是中枢神经系统活性候选药物的关键特性。
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| 酶活实验 |
采用放射性配体结合试验测定Alixorexton对映体与OX2R的受体结合亲和力。这是一种无细胞、基于膜的试验。将表达人OX2R的细胞膜（5-20 ug蛋白）与高亲和力放射性配体（例如[3H]-orexin-B或选择性拮抗剂放射性配体）在接近其解离常数（KD）（例如0.5-2 nM）的浓度下孵育。加入不同浓度的未标记Alixorexton对映体（0.01 nM至10 uM）以与放射性配体竞争结合。将混合物在结合缓冲液（例如50 mM Tris-HCl，pH 7.4，5 mM MgCl2，0.1% BSA）中于室温孵育60分钟。非特异性结合是在高浓度参考OX2R拮抗剂（例如10 uM）存在下测定的。结合的放射性配体通过预先浸泡在0.3% PEI中的GF/B滤膜快速过滤与游离配体分离。计数放射性，并确定IC50值。Ki值使用Cheng-Prusoff方程计算。预计对映异构体的Ki值在低纳摩尔范围内。
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| 细胞实验 |
在基于细胞的功能测定中评估 Alixorexton 对映体的功能活性。使用稳定表达人 OX2R 和钙敏感报告基因（例如，水母素或 Gα16）的 HEK293 细胞。将细胞接种于 384 孔板（每孔 15,000 个细胞），并用钙指示剂（例如，Fluo-4 Direct）进行标记。通过自动分液器，以系列稀释度（0.01 nM 至 10 uM）加入 Alixorexton 对映体。使用荧光酶标仪（例如，FLIPR 或 FlexStation）实时测量荧光变化（激发波长 = 485 nm，发射波长 = 535 nm）。将峰值荧光信号与化合物浓度作图，生成浓度-效应曲线，并使用四参数逻辑方程计算 EC50 值。预计该化合物将作为完全激动剂发挥作用，产生的最大反应（Emax）等于或大于天然配体食欲素-B。该检测证实，该对映体激活了受体的下游信号通路。
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| 动物实验 |
为了验证 Alixorexton 在体内的促醒作用，我们进行了一项标准的小鼠睡眠-觉醒实验。雄性 C57BL/6J 小鼠（10-12 周龄）经手术植入脑电图 (EEG) 和肌电图 (EMG) 电极。经过 1-2 周的恢复期后，将小鼠置于记录室中，并使其适应 12 小时光照/黑暗循环（早上 7 点开灯）。Alixorexton（或其活性对映体）配制于溶剂中，例如 0.5% 甲基纤维素或 10% DMSO、40% PEG300 和 50% 水的溶液。在光照周期开始时（时间信号 0，即小鼠通常睡眠的时间段），通过灌胃法给予化合物（10-30 mg/kg）。给药后连续采集 6-12 小时的 EEG/EMG 数据。睡眠-觉醒阶段（清醒、非快速眼动睡眠、快速眼动睡眠）以10秒为单位进行评分。主要终点指标为总清醒时间、非快速眼动睡眠潜伏期和快速眼动睡眠潜伏期。阳性结果为与载体对照组相比，总清醒时间显著增加且入睡潜伏期延长。该方案直接证明了药物在中枢神经系统中的靶点作用，并为治疗嗜睡症提供了概念验证。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
艾利索雷克斯顿（母体化合物）被描述为口服活性且能穿透血脑屏障。作为一种分子量为422.54的小分子，它在临床前动物模型中可能具有良好的口服生物利用度。其穿过血脑屏障（BBB）的能力对其治疗睡眠障碍的疗效至关重要。在啮齿动物中，脑血浆比值（Kp）将被测定，可能大于0.5，表明中枢神经系统暴露良好。预计其末端半衰期（t1/2）在2-5小时范围内，支持每日一次或两次给药。该化合物可能通过肝细胞色素P450酶（例如CYP3A4）代谢。如果以单一对映体形式给药，活性对映体的药代动力学将与母体化合物相似。由于代谢酶的立体选择性，对映体的清除率可能与外消旋体不同。该化合物的药代动力学特性旨在实现白天给药以促进警觉，而不会扰乱夜间睡眠结构。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
所提供的搜索结果并未完整描述Alixorexton对映体的毒性特征。然而，作为一种食欲素-2受体激动剂，其毒性可能基于特定机制，并与过度觉醒有关。高剂量可能导致失眠、焦虑、紧张不安或交感神经张力增高（心率和血压升高）。由于该化合物可穿透血脑屏障，因此在极高剂量下存在癫痫发作的风险。长期研究将评估其对体重、食物摄入量以及成瘾或滥用风险的影响，因为食欲素系统也参与奖赏通路。在所提供的片段中，尚未报道该特定对映体的特定靶器官毒性（例如肝毒性）。该母体化合物仍处于研究阶段，因此完整的毒理学报告尚未公开。需要进行中枢神经系统药物的标准安全药理学研究，包括hERG检测以评估心脏风险和功能观察组（FOB）以评估神经系统效应。目前，它仅是一种研究用化学品。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Alixorexton对映异构体的CAS号为2648350-16-5，也称为ALKS 2680对映异构体。其分子式为C21H30N2O5S，分子量为422.54 g/mol。它是研究化合物Alixorexton的单一对映异构体。其靶点为食欲素-2受体（OX2R），属于G蛋白偶联受体（GPCR）。食欲素系统是睡眠和觉醒的中枢调节器；食欲素缺乏是1型发作性睡病的主要病因。Alixorexton及其对映异构体被归类为“食欲素激动剂”，目前正被开发为治疗发作性睡病和特发性嗜睡症（一种以白天过度嗜睡为特征，但夜间睡眠正常的疾病）的潜在药物。该化合物储存在-20℃的密封容器中，避光防潮。仅供研究使用。
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| 分子式 |
C21H30N2O5S
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|---|---|
| 分子量 |
422.54
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| 精确质量 |
422.187543
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| CAS号 |
2648350-16-5
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| 相关CAS号 |
2648347-56-0; Alixorexton
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
93.3 Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
671
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
CS(=O)(=O)N[C@@H]1CCCN2[C@@H]1COC3CCC(CC3)C4=CC=CC=C4OCC2=O
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| InChi Key |
IHNJMACFBQEKRJ-LRMJVLKBSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H30N2O5S/c1-29(25,26)22-18-6-4-12-23-19(18)13-27-16-10-8-15(9-11-16)17-5-2-3-7-20(17)28-14-21(23)24/h2-3,5,7,15-16,18-19,22H,4,6,8-14H2,1H3/t15?,16?,18-,19-/m1/s1
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| 化学名 |
N-[(15R,16S)-10-oxo-8,18-dioxa-11-azatetracyclo[17.2.2.02,7.011,16]tricosa-2,4,6-trien-15-yl]methanesulfonamide
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| 别名 |
ALKS2680 enantiomer; ALKS-2680 enantiomer; ALKS 2680 enantiomer;
2648350-16-5; N-((21R,24R,52S,53R)-6-Oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidina-1(1,2)-benzena-2(1,4)-cyclohexanacyclooctaphane-53-yl)methanesulfonamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~118.33 mM; with sonication (<60°C))
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.83 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀；再向上述体系中加入 50 μL Tween-80，混合均匀；然后再继续加入 450 μL 生理盐水 定容至 1 mL。 生理盐水的配制：将 0.9 g 氯化钠，溶解于 ddH₂O 并定容至 100 mL，可以得到澄清透明的生理盐水溶液。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.83 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL 20% 的 SBE-β-CD 生理盐水水溶液 中，混合均匀。 2 g SBE-β-CD（磺丁基醚 β-环糊精）粉末定容于 10 mL 的生理盐水中，完全溶解至澄清透明。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。配方 3 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.83 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL玉米油中，混合均匀。 |
