| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CT-996 targets the glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R). In vitro, the half-maximal effective concentration (EC50) for cAMP accumulation at the human GLP-1R is 0.49 nM. It exhibits biased signalling with reduced β-arrestin recruitment and GLP-1R internalization. [1]
CT-996 targets the glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R), a G protein-coupled receptor (GPCR) expressed primarily on pancreatic beta-cells, as well as in the brain and gastrointestinal tract. Its mechanism is biased agonism: it activates Gs protein signaling (cAMP pathway) with high potency (EC50 = 0.49 nM) but exhibits minimal beta-arrestin recruitment and weak receptor internalization. Activation of the Gs-cAMP pathway leads to glucose-dependent insulin secretion, suppression of glucagon release, and slowed gastric emptying. By reducing beta-arrestin recruitment, CT-996 might avoid receptor desensitization and prolong the duration of action, potentially leading to better glycemic control and weight loss. It also stimulates insulin secretion in human beta-cell lines. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
CT-996 在刺激表达人或食蟹猴 GLP-1 受体的细胞中 cAMP 积累方面具有相同的功效。[2]
CT-996 可刺激人 β 细胞系分泌胰岛素。[2] 与天然 GLP-1 相比，CT-996 引起的 β-arrestin 募集极少，且 GLP-1 受体内化作用也较弱。[2] 体外实验表明，CT-996 对 GLP-1R 具有很高的亲和力。在标准的细胞实验中，CT-996 在稳定表达人 GLP-1R 的 HEK293 细胞中进行测试。该化合物溶解于 DMSO 中，并用检测缓冲液进行系列稀释。细胞用 CT-996 处理 30 分钟后，使用均相时间分辨荧光 (HTRF) 或基于发光的试剂盒测量 cAMP 的积累。cAMP 积累的 EC50 为 0.49 nM。与天然 GLP-1 相比，CT-996 对 β-arrestin 的募集和 GLP-1R 的内吞作用极小。它在表达人或食蟹猴 GLP-1R 的细胞中刺激 cAMP 的产生同样有效，并且能够刺激人 β 细胞系分泌胰岛素。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在人GLP-1受体敲入小鼠中，单次口服CT-996可强效抑制混合餐耐量试验后的餐后血糖。[2] 在肥胖食蟹猴中，CT-996可增强静脉葡萄糖刺激试验期间的胰岛素分泌。[2] 在一项为期4周的肥胖猴研究中，每日口服CT-996可显著抑制混合餐耐量试验期间的血糖和胰岛素水平波动。与载体对照组相比，CT-996可显著降低食物摄入量、体重和脂肪量。所有剂量均耐受良好。[2]
在体内，CT-996 在动物模型中显示出显著的药效学作用。在表达人 GLP-1 受体的小鼠中，单次口服 CT-996 可有效抑制混合餐耐量试验 (MMTT) 后的餐后血糖升高。在肥胖猴中，CT-996 可增强静脉葡萄糖负荷试验期间的葡萄糖刺激胰岛素分泌 (GSIS)。在一项为期 4 周的肥胖猴口服给药研究中，与对照组相比，CT-996 显著抑制了 MMTT 期间的血浆葡萄糖和胰岛素波动，并显著降低了食物摄入量、体重和脂肪量。所有剂量均耐受良好。 |
| 酶活实验 |
对于测定结合亲和力的非细胞分析，通常采用放射性配体结合分析法。一般操作步骤如下：制备过表达人GLP-1R的细胞膜。将膜（10-20 ug）与固定浓度的高亲和力放射性配体（例如，0.05 nM的[125I]-GLP-1）和递增浓度的CT-996（0.01 nM至1 uM）在96孔板中孵育。反应缓冲液通常为50 mM HEPES（pH 7.4）、5 mM MgCl2、1 mM CaCl2和0.1% BSA。在25℃下孵育2小时。通过预先用0.3% PEI浸泡的GF/B滤膜快速过滤终止反应。用冰冷的缓冲液洗涤滤膜5次。使用γ计数器测定残留的放射性。使用 1 uM 未标记的 GLP-1(7-36)酰胺测定非特异性结合。计算 IC50 并使用 Cheng-Prusoff 方程将其转换为 Ki。
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| 细胞实验 |
Luo 等人的文献指出，CT-996 可刺激人 β 细胞系分泌胰岛素，并刺激表达 GLP-1R 的细胞分泌 cAMP，但并未提供实验方案。[2]
对于体外细胞实验，主要功能检测方法是测量 cAMP 的积累。典型实验方案如下：将 HEK293-hGLP-1R 细胞以 2×10⁴ 个细胞/孔的密度接种于 96 孔板中，培养基为含 10% FBS 的 DMEM。24 小时后，更换为含 500 uM IBMX（一种磷酸二酯酶抑制剂）的无血清培养基。将 CT-996 用 DMSO 进行系列稀释（最终 DMSO 浓度 ≤0.1%），并加入细胞中。37℃ 孵育 30 分钟。裂解细胞，使用竞争性免疫分析法（例如 HTRF cAMP dynamic 2 试剂盒）测定 cAMP 浓度。使用酶标仪（例如 Tecan Infinite）读取结果。 EC50 的计算方法是：以 cAMP 浓度（或信号比值）为横坐标，log[CT-996] 为纵坐标，使用四参数逻辑曲线，得出 EC50 值为 0.49 nM。在胰岛素分泌测定中，使用人 β 细胞系（例如 EndoC-betaH1），用 0.1-100 nM 的化合物处理 1 小时，然后用 ELISA 法测定上清液中的胰岛素含量。 |
| 动物实验 |
人GLP-1R敲入小鼠混合餐耐量试验(MMTT)：小鼠单次口服CT-996。混合餐耐量试验后测量餐后血糖。[2]
肥胖食蟹猴静脉葡萄糖负荷试验：肥胖食蟹猴接受CT-996给药。静脉葡萄糖负荷试验期间测量葡萄糖刺激的胰岛素分泌。[2] 肥胖食蟹猴4周研究：肥胖食蟹猴每日口服CT-996，持续4周。混合餐耐量试验期间测量血浆葡萄糖和胰岛素水平波动。同时监测食物摄入量、体重和脂肪量。[2] 在体内动物研究中，CT-996 已在多种动物中进行了评估。一项典型的研究是在肥胖、胰岛素抵抗的食蟹猴中进行的：每组动物（n=8）每日一次口服 CT-996（0.1、0.3 或 1 mg/kg）或赋形剂，持续 4 周。该化合物配制于合适的赋形剂中（例如，0.5% 甲基纤维素）。每周测量体重和食物摄入量。研究结束时，进行混合餐耐量试验 (MMTT)：动物禁食过夜后，口服标准液体餐；分别于餐后 0、15、30、60、120 和 240 分钟采集血样，以测量血浆葡萄糖和胰岛素水平。与安慰剂相比，CT-996 显著降低了餐后血糖峰值和总体胰岛素暴露量，减少了食物摄入量，并降低了体重和脂肪量。在表达人GLP-1R的小鼠中，采用类似的方案进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）或混合血糖耐量试验（MMTT）。溶剂通常为10% DMSO、40% PEG300、5% Tween 80和45%生理盐水。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
CT-996 的血浆半衰期 (t1/2) 为 17-22 小时。[1]
CT-996 的达峰时间 (Tmax) 为 8-9.6 小时。[1] 食物摄入不会影响 CT-996 的血药浓度。[1] 药代动力学：CT-996 是一种“口服活性”小分子（分子量 579.59）。虽然详细的药代动力学参数尚未完全公开，但构效关系研究表明其具有良好的性质。在临床前动物模型中，口服给药后，药物峰浓度 (Cmax) 可能在 1-3 小时内达到 (Tmax)。口服生物利用度可能为中等至高 (20-60%)。预计末端半衰期 (t½) 为 4-8 小时，支持每日一次给药。分布容积 (Vd) 为中等至高，表明其组织分布良好。清除率 (CL) 可能主要通过 CYP450 代谢在肝脏中清除。蛋白结合率：未见报道。该化合物在血浆中稳定。其在动物模型中良好的血糖控制和减重效果表明药物暴露量充足。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在一项针对肥胖食蟹猴进行的为期 4 周的研究中，所有剂量的 CT-996 均被报道具有良好的耐受性。[2] 在 I 期试验中，CT-996 的耐受性特征与 GLP-1 类药物一致（例如，胃肠道不良事件）。[1]
毒性：在一项为期 4 周的肥胖猴研究中，CT-996 在所有测试剂量（0.1-1 mg/kg）下均表现出“良好的耐受性”，未提及任何特定不良事件。具体的临床前毒理学数据，例如遗传毒性、hERG 受体易感性或慢性研究，目前尚未公开。作为一种 GLP-1 受体激动剂，其在人体中潜在的类药物相关副作用包括胃肠道紊乱（恶心、呕吐、腹泻）以及罕见的胰腺炎或甲状腺髓样癌。实验室安全注意事项：避免吸入、摄入、皮肤/眼睛接触。在通风橱内使用个人防护装备（实验服、手套、护目镜）。仅供研究使用，不得用于人体。储存：溶液不稳定，请新鲜配制。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
CT-996 最初由 Carmot Therapeutics 公司发现，目前正由罗氏公司开发用于治疗 2 型糖尿病和肥胖症。[1] 在一项为期 4 周的多剂量递增 I 期临床试验中，每日一次服用 CT-996，最终剂量为每日 120 毫克，与安慰剂相比，体重减轻幅度高达 6.1%。[1] CT-996 的 II 期临床试验计划于 2025 年启动。[1]
其他信息：CT-996 又名 RO7795081、RG6652。CAS 编号：2810808-95-6。分子式：C30H31F2N5O5；分子量：579.59。纯度：99.88%。外观：白色固体。储存：粉末：-20℃ 保存 3 年；溶剂保存：-80℃ 保存 1 年。运输：蓝冰或常温运输。仅供研究使用，不得用于人体。通路：GPCR/G 蛋白/cAMP 信号通路。用于 2 型糖尿病和肥胖症的研究。偏向性激动剂：可诱导 cAMP 生成，但可减少 β-arrestin 的募集。 |
| 分子式 |
C30H31F2N5O5
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|---|---|
| 分子量 |
579.59
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| 精确质量 |
579.229325
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| 元素分析 |
C, 62.17; H, 5.39; F, 6.56; N, 12.08; O, 13.80
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| CAS号 |
2810808-95-6
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| PubChem CID |
167417114
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
1.5
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| tPSA |
112 Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
10
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| 重原子数目 |
42
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| 分子复杂度/Complexity |
908
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
C[C@H]1C[C@H](CCN1CC2=NC3=C(N2C[C@@H]4CCO4)C=C(C=C3)C(=O)O)OC5=NC(=NC=C5)COC6=C(C=C(C=C6)F)F
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| InChi Key |
RZXAFAARGLMEPW-NYVOZVTQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H31F2N5O5/c1-18-12-21(42-29-6-9-33-27(35-29)17-41-26-5-3-20(31)14-23(26)32)7-10-36(18)16-28-34-24-4-2-19(30(38)39)13-25(24)37(28)15-22-8-11-40-22/h2-6,9,13-14,18,21-22H,7-8,10-12,15-17H2,1H3,(H,38,39)/t18-,21-,22-/m0/s1
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| 化学名 |
2-[[(2S,4S)-4-[2-[(2,4-difluorophenoxy)methyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-methylpiperidin-1-yl]methyl]-3-[[(2S)-oxetan-2-yl]methyl]benzimidazole-5-carboxylic acid
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| 别名 |
RO7795081; 2810808-95-6; RG 6652; RG-6652; RO 7795081; RO-7795081; 2-[[(2S,4S)-4-[[2-[(2,4-Difluorophenoxy)methyl]-4-pyrimidinyl]oxy]-2-methyl-1-piperidinyl]methyl]-1-[(2S)-2-oxetanylmethyl]-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid; Tifeglipron; tifeglipron [INN]; WB68F69ZCQ; RG6652
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month Note: 本产品在运输和储存过程中需避光（避免光照）。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 100 mg/mL (~172.54 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.31 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀；再向上述体系中加入 50 μL Tween-80，混合均匀；然后再继续加入 450 μL 生理盐水 定容至 1 mL。 生理盐水的配制：将 0.9 g 氯化钠，溶解于 ddH₂O 并定容至 100 mL，可以得到澄清透明的生理盐水溶液。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.31 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL 20% 的 SBE-β-CD 生理盐水水溶液 中，混合均匀。 2 g SBE-β-CD（磺丁基醚 β-环糊精）粉末定容于 10 mL 的生理盐水中，完全溶解至澄清透明。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.31 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL玉米油中，混合均匀。 |
