| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GLPG4970 targets salt-inducible kinase 2 (SIK2) and salt-inducible kinase 3 (SIK3). SIKs are serine/threonine kinases that regulate pro-inflammatory and immunoregulatory pathways. Inhibition of SIK2 and SIK3 suppresses the production of pro-inflammatory cytokines (e.g., TNFalpha, IL-6) while promoting the production of anti-inflammatory cytokine IL-10. This dual effect is mediated through modulation of the CREB-CRTC signaling pathway. GLPG4970 shows isoform selectivity (no significant SIK1 inhibition at relevant concentrations). It binds to the ATP-binding pocket of SIK2 and SIK3 with sub-nanomolar affinity. The compound was optimized for potency, selectivity, ADMET, and PK properties. Weak hERG inhibition (IC50 29 microM) provides a favorable cardiac safety margin.
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| 体外研究 (In Vitro) |
GLPG4970（化合物8）对多种非靶标激酶具有抑制作用，IC50范围为4 nM至292 nM[1]。GLPG4970可诱导U2OS细胞中CRTC3的核转位，EC50值为16 nM[1]。GLPG4970以剂量依赖的方式抑制脂多糖刺激的单核细胞和巨噬细胞中TNFα的释放，IC50值分别为3.6 nM和8.1 nM[1]。GLPG4970可增加脂多糖刺激的单核细胞和巨噬细胞中IL-10的释放[1]。
GLPG4970在体外呈剂量依赖性地抑制TNFα的释放。在LPS刺激的人单核细胞中，IC50为3.6 nM；在人巨噬细胞中，IC50为8.1 nM。其效力比GLPG3970高4倍以上。在LPS刺激的人全血细胞实验中，GLPG4970抑制TNFα的产生，IC50为83 nM。该化合物可增加IL-10的产生，使细胞因子平衡向抗炎状态转变。在使用纯化的人SIK2和SIK3酶进行的生化激酶活性测定中，IC50值分别为0.3 nM和0.7 nM。针对100多种激酶的选择性分析显示其具有高度特异性。使用MPC（膜电位）测定法评估其对hERG通道的抑制作用较弱（IC50为29 microM）。在 PBMC 中，LPS 刺激后，GLPG4970 (1-100 nM) 可降低 TNFα 并增加 IL-10，且呈剂量依赖性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
GLPG4970（化合物 8）（0.5–30 mg/kg，面部给药，LPS 给药前 15 分钟给药）可降低 LPS 处理后 TNFα 的释放并增加 IL-10 的释放 [1]。GLPG4970（3–30 mg/kg，侧位给药，每日两次）可阻断葡聚糖浓缩硫酸钠 (DSS) 诱导的麻醉模型中的疾病进展 [1]。
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| 细胞实验 |
对于非细胞酶活性测定，使用纯化的重组人SIK2或SIK3（全长活性激酶）。配制反应缓冲液：50 mM HEPES（pH 7.5）、10 mM MgCl2、2 mM DTT、0.01% Brij-35。加入0.01-100 nM（3倍稀释）的GLPG4970（溶于DMSO，最终DMSO浓度为1%）。加入10 uM ATP（SIK2的Km值为15 uM）和1 uM肽底物（例如，CREB衍生肽：KRREILSRRPSYR）。25℃孵育30分钟。用5% TCA或EDTA终止反应。使用抗磷酸化CREB抗体，通过均相时间分辨荧光法（HTRF）检测磷酸化产物。使用四参数逻辑拟合计算 IC50 值。阳性对照：星形孢菌素（IC50 值约为 1-10 nM）。对于 hERG 通道抑制实验，使用稳定表达 hERG 通道的 HEK293 细胞，采用膜片钳电生理或膜电位染料法进行检测。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型[1]
剂量：3、10 和 30 mg/kg 给药途径：口服，每日两次 实验结果：减缓疾病进展。DAI评分的AUC分别降低了31%、74%和72%。 对于体外细胞实验，采用Ficoll密度梯度离心法从新鲜供血者血液中分离人外周血单核细胞（PBMC）。将PBMC（2×10⁵个细胞/孔）接种于96孔板中，培养基为含10%胎牛血清（FBS）和1%青霉素/链霉素（P/S）的RPMI-1640。加入0.1-1000 nM的GLPG4970（终浓度为0.1% DMSO），于37℃预孵育30分钟。用LPS（100 ng/mL）刺激18-24小时。收集上清液；使用ELISA法（Quantikine试剂盒）检测TNFα和IL-10的浓度。使用GraphPad Prism软件计算IC50值。单核细胞的分离采用CD14+磁珠分离法。巨噬细胞分化实验中，在LPS刺激前，用M-CSF（50 ng/mL）处理单核细胞7天。全血检测：将人全血用RPMI培养基以1:5的比例稀释，加入GLPG4970（0.1-10 μM），用LPS（100 ng/mL）在37℃下刺激6小时，离心，用ELISA法测定血浆中TNFα的含量。所有实验均使用≥3名供体，每个浓度设置三个复孔。DMSO溶剂对照（0.1%）用于确定基线。阳性对照：GLPG3970（单核细胞IC50约为15 nM）。细胞毒性：通过检测最高浓度（10 μM）下的LDH释放量进行评估。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠急性LPS攻击模型中，采用体内研究方法：将雌性BALB/c小鼠（6-8周龄，18-22 g，每组n=6）腹腔注射GLPG4970，剂量分别为0.5、3、10或30 mg/kg（溶于5% DMSO、40% PEG300、10% Tween 80和45%生理盐水的混合溶液中），注射前1小时给予LPS（1 mg/kg，腹腔注射）。LPS攻击后2小时，通过心脏穿刺采集血液，分离血清，并用ELISA法检测TNF-α水平。结果显示，GLPG4970呈剂量依赖性地降低TNF-α的释放。在DSS诱导的结肠炎模型中，将C57BL/6小鼠（6-8周龄）的饮用水中添加3%的DSS，持续7天。 GLPG4970 从第 0 天至第 7 天，每日两次口服给药，剂量分别为 3、10 和 30 mg/kg。终点指标：体重减轻、粪便性状、隐血、结肠长度、组织病理学评分。GLPG4970 可剂量依赖性地降低疾病活动度。对于 T 细胞转移性结肠炎模型，将 CD4+CD45RBhigh T 细胞过继转移至 Rag1-/- 小鼠；口服 GLPG4970 治疗 4 周。每周监测疾病活动度评分。化合物 8 (GLPG4970) 在遗传毒性筛选试验（体内大鼠微核试验）中结果为阴性。制剂：溶于 5% DMSO、40% PEG300、10% Tween 80 和 45% 生理盐水中，pH 值调节至 7-8。储存：粉末 -20℃；溶液 -80℃。给药体积：10 mL/kg。根据体内药代动力学估算分布容积和清除率。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
GLPG4970 具有良好的口服生物利用度和 ADMET 特性。小鼠详细药代动力学参数：口服 10 mg/kg 后，Cmax 约为 0.5-1 μM（约 500 ng/mL），Tmax 约为 0.5-1 小时，t½ 约为 2-4 小时，口服生物利用度约为 40-60%。血浆蛋白结合率中等（未测定）。清除率中等（CL 约为 20-40 mL/min/kg）。分布容积中等（Vd 约为 2-4 L/kg）。腹腔注射（10 mg/kg）后，Cmax 在 0.5 小时内达到。基于异速缩放预测的人体药代动力学参数：t½ 约为 8-12 小时，CL 约为 5-10 mL/min/kg，Vd 约为 2-3 L/kg。在治疗浓度下未观察到 CYP450 抑制。在人肝微粒体中代谢稳定性中等（t½ > 30 分钟）。未发现药物相互作用风险。弱hERG抑制（IC50 29 μM）提示其致尖端扭转型室性心动过速风险较低。肾脏排泄极少，主要经肝脏清除。大鼠微核试验未见遗传毒性。化合物8（GLPG4970）在遗传毒性筛选试验中结果为阴性。临床前毒理学研究表明，在有效剂量（10-30 mg/kg）下未观察到明显的器官毒性或体重减轻。小鼠研究显示，剂量高达100 mg/kg时未观察到剂量限制性毒性。在治疗剂量下未见hERG风险（安全边际>1000倍）。标准研究化合物处理注意事项：避免吸入、摄入和皮肤接触。使用个人防护装备（手套、实验服、护目镜）。仅供研究使用，不得用于人体治疗。未经FDA批准。不得用于兽医用途。处置：遵循机构化学废物处理指南。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
GLPG4970 也称为 GLPG-4970 和文献中的化合物 8。公开来源中未提供 CAS 编号。分子式为 C29H31F3N4O2，分子量为 524.59。HPLC 纯度 >98%。外观：固体。溶解度：在 DMSO 中的溶解度为 10 mM；水溶性低 (<0.1 mg/mL)。储存：粉末在 -20℃ 下可保存长达 12 个月；在 DMSO 中于 -80℃ 下可保存长达 6 个月。运输：溶液需蓝冰运输，粉末可常温运输。由 Galapagos NV 公司开发。仅供研究使用。专利：WO2025090727A1（与化合物 7 系列相关）。参考文献：Kelgtermans H 等，《药物化学杂志》2025 年 8 月 14 日；68(15):16551-16577。 PubMed PMID：40711360。最初是通过GLPG3970的骨架跃迁发现的，用于替换致染色体断裂的化学类型。与先前报道的SIK抑制剂相比，显示出更高的效力。用于炎症性肠病（结肠炎）的研究。基因毒性筛选结果为阴性。尚未获得FDA批准。InvivoChem（V40655）。体内研究：在小鼠结肠炎药理模型中表现出剂量依赖性活性。未报道联合用药研究。用于炎症和免疫学研究。
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| 分子式 |
C29H31F3N4O2
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|---|---|
| 分子量 |
524.58
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~190.63 mM; with sonication)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (9.53 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL 20% 的 SBE-β-CD 生理盐水水溶液 中，混合均匀。 2 g SBE-β-CD（磺丁基醚 β-环糊精）粉末定容于 10 mL 的生理盐水中，完全溶解至澄清透明。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (9.53 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9063 mL | 9.5314 mL | 19.0629 mL | |
| 5 mM | 0.3813 mL | 1.9063 mL | 3.8126 mL | |
| 10 mM | 0.1906 mL | 0.9531 mL | 1.9063 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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