| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Retinoic acid-related orphan receptor gamma t (RORγt). Bevurogant (BI 730357) is a RORγt antagonist. [1]
Bevurogant targets the retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma t (RORγt), a nuclear receptor transcription factor critical for the differentiation of Th17 cells and the production of pro-inflammatory cytokines like IL-17A and IL-22. As an inverse agonist, it binds to RORγt and suppresses its transcriptional activity, thereby inhibiting the Th17-mediated inflammatory pathway. This mechanism is relevant for chronic inflammatory and autoimmune diseases such as psoriasis. The compound serves as a clinical-stage reference for studying RORγt-related safety endpoints and next-generation inhibitor pharmacology. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，Bevurogant 具有强效的 RORγt 反向激动剂活性，在报告基因检测 (RGA) 中 IC₅₀ 值为 150 nM。它能抑制人外周血单核细胞 (PBMC) 分泌 IL-17A，IC₅₀ 值为 24 nM。这些生化活性表明，Bevurogant 是一种中等效力的化合物，适用于部分靶点结合研究。该化合物被用作毒理学基准测试和下一代 RORγt 抑制剂比较药理学研究的参考标准。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
评估新研究化合物的药物相互作用通常需要多次试验，每次试验评估不同的药物及其不同的转运体特异性。然而，采用靶向多种转运体的药物组合，可以在一项研究中同时评估每种成分的药代动力学，从而减少药物研发过程中所需的临床药物相互作用试验次数。本研究旨在评估稳态 BI 730357（贝伐罗坦）对已验证和优化的四组分转运体药物组合药代动力学的影响。这项 I 期试验采用开放标签、非随机、两周期、固定顺序设计。年龄在 18 至 55 岁之间、体重指数在 18.5 至 29.9 kg/m² 之间的健康受试者接受了转运体混合物（0.25 mg 地高辛、1 mg 呋塞米、10 mg 盐酸二甲双胍和 10 mg 瑞舒伐他汀）的单独或与 BI 730357 联合用药。在参考期（第 1 期），该混合物在早餐后 90 分钟服用。经过洗脱期后，在试验期（第 2 期），受试者每天两次服用 BI 730357，持续 13 天，转运体混合物在第 1 天服用。主要终点包括从零时间点外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC₀-∞) 和最大血浆浓度 (Cmax)。次要终点是从零时间点到最后一个可量化时间点的 AUC (AUC₀-tz)。在稳态下，BI 730357 使地高辛暴露量增加 48% 至 94%，对二甲双胍的影响甚微（-2% 至 -9%），并略微增加呋塞米（12% 至 18%）和瑞舒伐他汀（19% 至 39%）的暴露量。因此，未观察到对 OCT2、MATE-1、MATE-2K、OAT1、OAT3、OATP1B1 或 OATP1B3 转运蛋白的具有临床意义的抑制作用。虽然内源性生物标志物粪卟啉 I 和 III（OATP1B1/1B3 的探针）的药代动力学参数保持在生物等效性限值内，但瑞舒伐他汀的药代动力学参数（AUC₀-∞、Cmax、AUC₀-tz）超出了这些限值，提示可能抑制乳腺癌耐药蛋白。BI 730357 被证实安全且耐受性良好。这项试验证实，含有地高辛、呋塞米、二甲双胍和瑞舒伐他汀的转运体混合物是一种有效且耐受性良好的体内药物-转运体相互作用评估工具。[1]
在体内，Bevurogant 已展现出临床疗效，可作为银屑病临床前模型的基准，在 II 期临床试验中，200 mg 剂量下 PASI75 改善率达到 30%。然而，由于临床前致癌信号，其临床开发被终止。该化合物可作为降低更安全类似物风险的重要毒理学参考。其疗效特征为银屑病和其他 Th17 驱动的自身免疫性疾病的转化研究提供了基准。 |
| 酶活实验 |
Bevurogant 的非细胞酶/受体结合试验通常采用纯化的 RORγt 蛋白进行竞争性结合研究。标准方案包括将不同浓度的测试化合物与 RORγt 配体结合域以及放射性标记或荧光探针在合适的缓冲体系中孵育，然后通过过滤或荧光偏振分离结合的配体和游离配体。结合亲和力（IC₅₀ 或 Kᵢ 值）采用非线性回归分析计算。表面等离子共振 (SPR) 或等温滴定量热法 (ITC) 也可用于测量直接结合相互作用。该化合物的中等效力使其适用于部分靶点结合研究。
|
| 细胞实验 |
Bevurogant 的细胞检测通常采用报告基因检测 (RGA)，使用表达 RORγt 和荧光素酶报告基因的细胞，或刺激产生 IL-17A 的人外周血单核细胞 (PBMC)。标准方案包括在 37°C、5% CO₂ 的条件下，于合适的培养基中培养细胞，然后用不同浓度的化合物（通常为 0.01-10 μM）处理 18-24 小时。对于 PBMC 检测，采用 ELISA 法测定 IL-17A 的分泌。报告基因活性通过发光法定量。IC₅₀ 值根据剂量反应曲线计算。化合物在这些检测中用作参考标准。
|
| 动物实验 |
Bevurogant 的体内动物研究通常采用银屑病和其他 Th17 驱动的自身免疫性疾病的疗效模型。标准方案包括在啮齿动物模型（小鼠或大鼠）中口服给药，剂量范围为 10-200 mg/kg，并根据研究目标观察 7-14 天。在 IMQ 诱导的银屑病小鼠模型中，通过测量皮肤炎症评分、表皮厚度和 IL-17A 水平来评估疗效。药效学评估可能包括采集血液样本进行化合物暴露分析和细胞因子谱分析。该化合物的临床疗效（200 mg 时 PASI75 达标率为 30%）可作为临床前模型的基准。所有动物研究必须遵守机构伦理准则。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
Bevurogant (BI 730357) 主要在体内通过 CYP3A4 代谢。与伊曲康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）合用可使 BI 730357 的暴露量增加约 9 倍。[1]
在本研究中，Bevurogant 在进食状态下（标准早餐和晚餐后 30 分钟）口服给药，剂量为 300 mg，每日两次，持续 13 天。该给药方案旨在根据群体药代动力学模型，达到 44,079 ng/mL•h (AUCτ,ss) 的暴露量和 2,201 ng/mL 的 Cmax,ss，从而确保达到预测的药物相互作用 Cmax,ss (959 ng/mL)，并考虑先前观察到的食物效应。 [1] 给药后7天内，Bevurogant达到稳态。在第7天（第2周期转运体混合物给药前一天），几何平均Cpre,ss为1,135 ng/mL（范围597-2,628），AUCτ,ss为15,724 ng/mL•h（范围8,688-27,396），Cmax,ss为1,690 ng/mL（范围954-2,788）。[1] Bevurogant的药代动力学特性符合口服生物利用度高的小分子药物的特征。该化合物的分子量为532.6 g/mol，专为口服给药而开发。它已进入II期临床试验，表明其在人体中具有可接受的药代动力学特性。该化合物的临床前致癌性研究结果是重要的毒理学参考。对于体内给药，可采用合适的助溶剂体系配制制剂。该化合物应以粉末形式储存于-20°C以进行长期保存。半衰期、Cmax和AUC等确切的药代动力学参数可从临床研究中获得，但公开资料中未提供详细信息。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在健康受试者中，以每日两次、每次 300 mg 的剂量持续给药 13 天，Bevurogant (BI 730357) 的稳态给药安全性良好，耐受性良好。[1]
报告的不良事件 (AE) 均为轻度或中度，无需治疗即可缓解。未报告严重不良事件、特别关注的不良事件或因不良事件而终止试验的情况。[1] 单独使用 Bevurogant 时，2 名受试者报告了与药物相关的不良事件：食物厌恶 (n=1, 6.7%) 和四肢疼痛 (n=1, 6.7%)。BI 730357 联合转运体混合物时，2 名受试者报告了与药物相关的不良事件：头痛 (n=2, 13.3%)、嗅觉倒错 (n=1, 6.7%) 和不适 (n=1, 6.7%)。[1] |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
Bevurogant（BI 730357）在稳态下以每日两次300 mg的剂量给药13天，在健康受试者中是安全且耐受良好的。[1]
报告的不良事件（AEs）均为轻度或中度，且无需治疗即可自行缓解。未报告严重不良事件、特殊关注的不良事件或因不良事件而中止试验的情况。[1] 对于Bevurogant单独使用，2名受试者报告了与药物相关的不良事件：食物厌恶（n=1，6.7%）和肢体疼痛（n=1，6.7%）。对于BI 730357加运输者鸡尾酒，2名受试者报告了与药物相关的不良事件：头痛（n=2，13.3%）、嗅觉障碍（n=1，6.7%）和不适（n=1，6.7%）。[1] 由于前临床致癌信号，Bevurogant在临床开发中被中止。它作为毒理学基准和下一代RORγt抑制剂比较药理学的重要参考标准。该化合物已进入中度至重度斑块型银屑病的II期临床试验，在200 mg剂量下实现了30%的PASI75改善。其开发由勃林格殷格翰推进。该化合物作为临床阶段参考，报告了II期终点数据，用于转化研究。它不是一种批准的药物。 |
| 分子式 |
C26H28N8O3S
|
|---|---|
| 分子量 |
532.6173
|
| 精确质量 |
532.2
|
| 元素分析 |
C, 58.63; H, 5.30; N, 21.04; O, 9.01; S, 6.02
|
| CAS号 |
1817773-66-2
|
| PubChem CID |
118440466
|
| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
|
| LogP |
1.1
|
| tPSA |
152
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
38
|
| 分子复杂度/Complexity |
1030
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
S(C([H])([H])[H])(C1=C([H])N=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])N([H])C1C(N(C2C(=C([H])N=C(C3=C(C([H])([H])[H])N=C([H])N=C3C3([H])C([H])([H])C3([H])[H])N=2)N=1)[C@@]([H])(C([H])([H])[H])C1([H])C([H])([H])C1([H])[H])=O)(=O)=O
|
| InChi Key |
HVVHIBHBDCYLDI-HNNXBMFYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C26H28N8O3S/c1-14-21(22(17-6-7-17)31-13-30-14)23-29-12-20-25(33-23)34(15(2)16-4-5-16)26(35)24(32-20)28-10-18-8-9-19(11-27-18)38(3,36)37/h8-9,11-13,15-17H,4-7,10H2,1-3H3,(H,28,32)/t15-/m0/s1
|
| 化学名 |
8-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-2-(4-cyclopropyl-6-methylpyrimidin-5-yl)-6-[(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)methylamino]pteridin-7-one
|
| 别名 |
Bevurogant; BI 730357； 1817773-66-2; BI-730357； Bevurogant [INN]; BI730357； 1874HVK11I; 7(8H)-Pteridinone, 8-((1S)-1-cyclopropylethyl)-2-(4-cyclopropyl-6-methyl-5-pyrimidinyl)-6-(((5-(methylsulfonyl)-2-pyridinyl)methyl)amino)-
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 250 mg/mL (469.4 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8775 mL | 9.3876 mL | 18.7751 mL | |
| 5 mM | 0.3755 mL | 1.8775 mL | 3.7550 mL | |
| 10 mM | 0.1878 mL | 0.9388 mL | 1.8775 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
