| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GNF-6231 targets Porcupine (PORCN), a membrane-bound O-acyltransferase essential for Wnt ligand palmitoylation and secretion. Wnt palmitoylation is a critical post-translational modification required for Wnt ligand secretion and biological activity. By inhibiting Porcupine, GNF-6231 blocks Wnt ligand production, preventing activation of Wnt/β-catenin signaling. The Wnt pathway is frequently hyperactivated in various cancers, including breast, colorectal, and pancreatic cancers. GNF-6231 also inhibits Pron and endoplasmic reticulum proteins. The compound's high potency (IC₅₀ = 0.8 nM) and selectivity make it a valuable tool for studying Wnt signaling and developing Wnt-targeted therapies.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外研究表明，GNF-6231 是一种强效的 Porcupine 抑制剂，IC₅₀ 值为 0.8 nM。在 Wnt 信号通路培养细胞报告基因检测中，该化合物表现出优异的通路抑制作用。GNF-6231 可阻断 Wnt 配体的分泌，并抑制 Wnt 依赖性癌细胞系中的 Wnt/β-catenin 信号通路。该化合物的效力优于许多其他 Porcupine 抑制剂，EC₅₀ 值在亚纳摩尔范围内。GNF-6231 已被用于研究 Wnt 信号通路在癌细胞增殖、分化和干细胞维持中的作用。该化合物对 Wnt 配体依赖性细胞的选择性高于 β-catenin 非依赖性 Wnt 信号通路细胞。
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| 体内研究 (In Vivo) |
体内研究表明，GNF-6231在小鼠异种移植模型中具有显著的抗肿瘤疗效。在MMTV-WNT1转基因小鼠模型和Wnt信号通路驱动的异种移植瘤中，口服GNF-6231可显著抑制肿瘤生长。该化合物的疗效与肿瘤组织中Wnt信号通路活性的降低相关，这可通过Wnt靶基因表达的降低来衡量。GNF-6231良好的口服生物利用度使其能够方便地进行体内研究。该化合物已在多种临床前模型中进行了评估，以评价其治疗Wnt驱动型恶性肿瘤的潜力。
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| 酶活实验 |
用于检测 GNF-6231 的无细胞生化分析通常测量其对 Porcupine 酰基转移酶活性的抑制作用。标准方案包括将重组 Porcupine 酶或表达 Porcupine 的细胞膜与 Wnt 底物棕榈酰辅酶 A 以及不同浓度的 GNF-6231（0.001-100 nM）孵育。Wnt 蛋白的棕榈酰化可通过放射自显影法（使用 [³H]-棕榈酰辅酶 A）或质谱法检测。IC₅₀ 值通过非线性回归分析从剂量-反应曲线确定。所有分析均重复三次，并设置适当的阳性和阴性对照。化合物的纯度和鉴定通过高效液相色谱 (HPLC) 和核磁共振 (NMR) 光谱进行验证。
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| 细胞实验 |
GNF-6231 的细胞学检测通常使用 Wnt 信号通路报告系统和 Wnt 依赖性癌细胞系。标准方案包括将细胞培养于 96 孔板中，并用浓度为 0.01-100 nM 的 GNF-6231 处理 24-72 小时。Wnt 信号通路活性通过 TCF/LEF 报告基因检测（例如 TOPFlash/FOPFlash 荧光素酶报告基因）进行评估。Wnt 靶基因表达通过 qPCR 检测，例如 AXIN2、MYC 和 LGR5 等基因。细胞增殖通过 MTT 或 CellTiter-Glo 检测进行评估。该化合物对 Wnt 配体分泌的影响可通过 ELISA 或 Western blotting 检测条件培养基中的 Wnt 蛋白来评估。
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| 动物实验 |
GNF-6231 的体内研究通常在 Wnt 信号通路驱动的癌症小鼠异种移植模型中进行。标准方案包括将肿瘤细胞（例如，MMTV-WNT1 驱动的肿瘤）皮下植入免疫缺陷小鼠体内。当肿瘤体积达到约 100-200 mm³ 时，将小鼠随机分组，并给予 GNF-6231 口服治疗，剂量为 1-30 mg/kg，通常每日一次或两次，持续 2-4 周。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积，并监测体重以评估毒性。研究结束时，切除肿瘤组织，通过 qPCR 或免疫组织化学方法分析 Wnt 信号通路生物标志物。在肿瘤组织中评估药效学效应。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
GNF-6231的药代动力学研究表明，该化合物具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性。口服后，GNF-6231吸收良好，全身暴露量高。该化合物在不同物种中均表现出中等程度的血浆蛋白结合率：小鼠（88.0%）、大鼠（83.1%）、犬、猴和人。该化合物的半衰期和清除率支持每日一次或两次给药。GNF-6231可分布至靶组织，从而有效抑制肿瘤中的刺猬蛋白（Porcupine）。临床前动物模型已对其详细的药代动力学参数（包括Cmax、Tmax、AUC和半衰期）进行了表征。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
作为临床前开发的一部分，已开展了GNF-6231的毒理学研究。该化合物的安全性已在啮齿类和非啮齿类动物中进行了评估。在治疗剂量下，GNF-6231通常耐受性良好，且具有可接受的安全范围。观察到的毒性与靶向Porcupine蛋白的抑制作用一致，包括对Wnt信号通路重要的组织（例如胃肠道和骨骼）的影响。已确定了未观察到不良反应剂量（NOAEL）。全面的毒理学评估包括临床观察、临床病理学、尸检和组织病理学。
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| 参考文献 |
[1]. Cheng D et al. Discovery of Pyridinyl Acetamide Derivatives as Potent, Selective, and Orally Bioavailable Porcupine Inhibitors. ACS Med Chem Lett. 2016 May 10;7(7):676-80.
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| 其他信息 |
GNF-6231是一种研究化合物，已在临床前研究中评估用于治疗Wnt驱动的癌症。该化合物由基因科技（Genentech，GNF）开发。根据现有信息，GNF-6231处于临床前开发阶段，尚未获得临床使用的监管批准。该化合物的高效性（IC₅₀ = 0.8 nM）、选择性和口服生物利用度使其成为进一步开发的有前景候选者。GNF-6231也是研究刺猬蛋白功能和Wnt信号的有价值工具。它仅供研究用途，从供应商处商业化提供。
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| 分子式 |
C24H25FN6O2
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|---|---|
| 分子量 |
448.49
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| 精确质量 |
448.202
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| CAS号 |
1243245-18-2
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| PubChem CID |
46927297
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
746.0±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
405.0±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.5 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.627
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| LogP |
0.79
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| tPSA |
91.3
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
673
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC1=CC(=CN=C1C2=CC(=NC=C2)F)CC(=O)NC3=NC=C(C=C3)N4CCN(CC4)C(=O)C
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| InChi Key |
AXXNRMISICMFNS-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H25FN6O2/c1-16-11-18(14-28-24(16)19-5-6-26-21(25)13-19)12-23(33)29-22-4-3-20(15-27-22)31-9-7-30(8-10-31)17(2)32/h3-6,11,13-15H,7-10,12H2,1-2H3,(H,27,29,33)
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| 化学名 |
N-[5-(4-acetylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-2-[6-(2-fluoropyridin-4-yl)-5-methylpyridin-3-yl]acetamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 36 mg/mL (80.27 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (6.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 30.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (6.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (6.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2297 mL | 11.1485 mL | 22.2970 mL | |
| 5 mM | 0.4459 mL | 2.2297 mL | 4.4594 mL | |
| 10 mM | 0.2230 mL | 1.1149 mL | 2.2297 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
WHN-88
IWP-O1
Porcupine 抑制剂1
ETC159 (ETC192215)
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