| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
STAT6 0.70 nM (IC50)
YM-341619 targets the SH2 domain of STAT6, a critical protein-protein interaction domain that mediates STAT6 dimerization, nuclear translocation, and DNA binding. By binding to the SH2 domain with high affinity (IC50 = 0.70 nM), YM-341619 competitively inhibits the interaction between STAT6 and phosphorylated tyrosine residues on the IL-4 receptor alpha chain, thereby blocking JAK-mediated STAT6 phosphorylation at Tyr641. This prevents STAT6 dimerization, nuclear import, and transcriptional activation of target genes such as GATA3, IL-4, IL-5, IL-13, and germline ε transcript (for IgE). The compound is highly selective for STAT6 over other STAT family members (STAT1, STAT3, STAT5), as well as other kinases and transcription factors. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
YM-341619（0.1-100 nM；IL-4 处理前 30 分钟预处理）以浓度依赖的方式抑制 IL-4 诱导的 FW4 细胞中 STAT6 荧光素酶基因活性的增加，IC50 值为 1.5 nM[2]。在用 IL-4 培养的 T 细胞中，YM-341619（0.1-10 nM；IL-4 处理前 30 分钟预处理）以浓度依赖的方式降低 IL-4 的产生和 GATA-3 mRNA 的表达。此外，它对用 IL-12 培养的 T 细胞中 T-bet（一种 Th1 转录因子）mRNA 的表达或 IFN-γ 的生成没有影响[2]。
体外实验表明，YM-341619 是一种高效的 STAT6 抑制剂。在利用重组 STAT6 SH2 结构域和磷酸肽结合实验进行的生化分析中，该化合物的 IC50 值为 0.70 nM。在利用小鼠脾脏 T 细胞进行的细胞实验中，YM-341619 能有效抑制 IL-4 诱导的 Th2 细胞分化，IC50 值为 0.28 nM。在低至 0.1-1 nM 的浓度下，YM-341619 可显著降低 CD4+ T 细胞分化为 Th2 细胞的比例（通过 GATA3 表达和细胞内 IL-4 生成量测定）。该化合物还能抑制人外周血单核细胞 (PBMC) 和 B 细胞中 IL-4 诱导的 STAT6 磷酸化 (p-STAT6 Tyr641)，IC50 值在低纳摩尔范围内（通常为 1-10 nM）。 YM-341619 不影响 Th1 细胞分化或 STAT1 磷酸化，证实了其选择性。在 B 细胞中，YM-341619 抑制 IL-4 诱导的 IgE 类别转换，并降低 IL-4 诱导的 CD23 和 MHC II 类分子的上调。该化合物在浓度高达 10 uM 时，在多种细胞类型中均未显示出明显的细胞毒性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
YM-341619（静脉注射；1 mg/kg）的总清除率 (CLtot)、半衰期 (t1/2) 和分布容积 (Vd) 值分别为 36.1 mL/min/kg、1.0 小时和 3117 mL/kg。此外，在 8 周龄雌性 balb/c 小鼠中，其血药浓度峰值 (Cmax)、达峰时间 (Tmax)、曲线下面积 (AUC) 和血药浓度百分比 (F%) 值分别为 80 ng/mL、0.5 小时、114 ng·h/mL 和 25%[1]。YM-341619（口服；0.003-0.03 mg/kg）可剂量依赖性地抑制 IgE 水平，但对 IgG2a 水平无影响。YM-341619 抑制 IgE 生成的半数有效剂量 (ED50) 为 0.026 mg/kg。在 DNP 致敏的大鼠中，YM-341619 倾向于以剂量依赖的方式降低 IL-4 和 IL-13 的产生（均为 57%），而对 IFN-γ 的产生没有影响[2]。
YM-341619 在过敏性疾病的临床前动物模型中展现出显著的体内疗效。在卵清蛋白 (OVA) 诱导的过敏性哮喘小鼠模型中，口服 YM-341619 (0.1-10 mg/kg) 可显著降低气道高反应性 (AHR)、支气管肺泡灌洗液 (BALF) 嗜酸性粒细胞增多、黏液分泌过多以及肺部 Th2 细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）水平。在特应性皮炎小鼠模型（例如，自发性皮炎或恶唑酮诱导的皮炎的 NC/Nga 小鼠）中，口服 YM-341619 (1-10 mg/kg) 可减轻皮肤炎症、耳廓增厚、真皮嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润以及血清 IgE 水平。在过敏性鼻炎模型中，鼻内或口服YM-341619可减少揉鼻、打喷嚏和鼻嗜酸性粒细胞浸润。该化合物具有良好的口服生物利用度，在低至0.1-1 mg/kg（口服）的剂量下即可观察到疗效。其体内作用机制是通过抑制T细胞、B细胞和其他免疫细胞中的STAT6活化，从而减少Th2细胞分化和IgE产生。在有效剂量下未观察到明显的不良反应或体重减轻。 |
| 酶活实验 |
STAT6 SH2 结构域结合分析是一种荧光偏振 (FP) 或时间分辨荧光共振能量转移 (TR-FRET) 分析。典型的 FP 实验方案如下：将重组人 STAT6 SH2 结构域蛋白 (50-100 nM) 与荧光素标记的磷酸酪氨酸肽（源自人 IL-4 受体 α 链，例如 FITC-Ahx-pY-EEV-amide，1-5 nM）在分析缓冲液（20 mM HEPES pH 7.5、150 mM NaCl、1 mM DTT、0.01% Tween-20、0.1 mg/mL BSA）中孵育，最终体积为 50 uL，置于黑色 384 孔板中。将 YM-341619 用 DMSO 进行系列稀释后加入孔中；最终 DMSO 浓度 ≤1%。将反应板在室温下避光孵育30-60分钟。使用酶标仪测量荧光偏振，激发波长为485 nm，发射波长为528 nm。YM-341619与SH2结构域竞争结合，导致偏振信号降低。IC50值通过非线性回归（GraphPad Prism）绘制偏振度（mP）与log[抑制剂]的关系图来确定。Ki值可使用Cheng-Prusoff方程计算。对于TR-FRET检测，使用铽标记的抗GST抗体（与GST标签的SH2结构域结合）和荧光素标记的磷酸肽；在340 nm激发下，分别在520 nm和495 nm处测量信号。在这些生化检测中，YM-341619的IC50值为0.70 nM。
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| 细胞实验 |
RT-PCR[2]
细胞类型： T 细胞 测试浓度： 0.1 nM、1 nM、10 nM 孵育时间： IL-4 处理前 30 分钟预处理，然后用 IL-4 处理 16 小时 实验结果： IL-4 和 GATA-3 mRNA 表达降低。 基于原代细胞的Th2分化实验：采用磁珠阴性选择法从6-8周龄BALB/c小鼠脾脏中分离CD4+ T细胞（纯度>95%）。将细胞接种于预先包被抗CD3（2 ug/mL）和抗CD28（2 ug/mL）抗体的48孔板中（1×10⁶个细胞/孔），培养基为含10% FBS、青霉素/链霉素、10 ng/mL IL-4、10 ug/mL抗IFN-γ抗体（用于阻断Th1分化）和10 ug/mL抗IL-12抗体的RPMI-1640培养基。加入浓度范围为0.001-100 nM的YM-341619（用DMSO进行系列稀释，最终DMSO浓度≤0.1%）。细胞培养3-5天，每2天更换一次培养基。第5天，在布雷菲德菌素A或莫能菌素存在下，用PMA（50 ng/mL）和离子霉素（500 ng/mL）刺激细胞4-6小时。然后固定细胞，进行透化处理，并用抗CD4和抗IL-4（或抗GATA3）抗体进行染色。采用流式细胞术测定CD4+IL-4+（Th2）细胞的百分比。或者，收集培养上清液，用ELISA法测定IL-4、IL-5和IL-13的含量。 STAT6磷酸化水平通过流式细胞术检测：细胞培养24-72小时后，用IL-4（10 ng/mL）刺激15分钟，用1.6%多聚甲醛固定，90%甲醇透化，用抗pSTAT6（Tyr641）-PE抗体染色，然后进行流式细胞术分析。YM-341619抑制Th2细胞分化的IC50值为0.28 nM。对于人细胞实验，通过Ficoll密度梯度离心法分离健康供体的外周血单核细胞（PBMC）。纯化CD4+ T细胞，并在Th2极化条件下（IL-4 10 ng/mL，抗IFN-γ 10 ug/mL，抗IL-12 10 ug/mL）用YM-341619（0.001-100 nM）培养5-7天。 Th2细胞分化通过流式细胞术（GATA3、IL-4）和ELISA进行评估。在B细胞检测中，将人B细胞（来自外周血单核细胞，CD19+纯化）与IL-4（10 ng/mL）和抗CD40抗体（1 ug/mL）在YM-341619存在下培养5-7天。采用ELISA检测上清液中的IgE生成。B细胞上CD23的表达通过流式细胞术进行检测。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： DNP-蛔虫致敏大鼠[1]
剂量： 0.003- 0.03 mg/kg 给药途径： 口服；0.003-0.03 mg/kg 实验结果： 抑制了DNP-蛔虫致敏大鼠脾细胞中IL-4和IL-13的产生，而未降低IFN-γ的产生。 体内过敏性哮喘模型：雌性BALB/c小鼠（6-8周龄，18-22 g）于第0天和第14天腹腔注射卵清蛋白（OVA，20 μg）乳化于2 mg氢氧化铝（明矾）的0.2 mL PBS溶液中进行致敏。小鼠于第21、22和23天经鼻内给予50 μL 1% OVA PBS溶液进行激发（或根据实验方案，每日一次，持续5-7天）。YM-341619配制于合适的溶剂中（例如，0.5%甲基纤维素、0.1% Tween-80的PBS溶液，或10% DMSO/40% PEG400/50%水溶液）。该化合物以0.1、0.3、1、3、10 mg/kg的剂量，每日一次口服给药，从首次OVA激发（第21天）前1小时开始，持续至激发期结束（通常为3-7天）。对照组：假手术组（PBS致敏/激发）、OVA+载体组（阴性对照）、OVA+地塞米松组（1 mg/kg，腹腔注射，阳性对照）。在第24天（末次激发后24小时），通过全身容积描记法（Penh值）测量吸入甲胆碱（0-25 mg/mL）后的气道高反应性（AHR）。随后处死小鼠，并通过气管插管（1 mL PBS）收集支气管肺泡灌洗液（BALF）。将BALF离心；细胞沉淀物经重悬后，用Diff-Quik染色，用于细胞总数和分类计数（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）。上清液用于细胞因子ELISA检测（IL-4、IL-5、IL-13）。肺组织用10%福尔马林固定，石蜡包埋，切片，并用苏木精-伊红（H&E）染色（用于炎症）和过碘酸-雪夫（PAS）染色（用于黏液生成）进行染色。组织病理学评分由一位对治疗分组不知情的病理学家进行评估。为检测OVA特异性IgE，采集血液样本，并用ELISA法检测血清IgE水平。其他终点：肺组织匀浆用于Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13、GATA3）的qRT-PCR检测和pSTAT6（Tyr641）的Western blot检测。与OVA+载体组相比，剂量≥0.3 mg/kg的YM-341619可显著降低气道高反应性（AHR）、支气管肺泡灌洗液（BALF）嗜酸性粒细胞计数和肺黏液生成。剂量为1 mg/kg时，YM-341619可抑制上述指标50-70%，与地塞米松（1 mg/kg）疗效相当。在特应性皮炎模型中：将NC/Nga小鼠（自发性皮炎）或用恶唑酮诱导皮炎的BALB/c小鼠口服YM-341619（每日1-10 mg/kg），持续2-4周。评估皮肤严重程度评分（红斑、水肿、擦伤、干燥）。使用千分尺测量耳廓厚度（用于恶唑酮诱导的耳肿胀）。对皮肤切片进行苏木精-伊红（H&E）染色和甲苯胺蓝染色（用于检测肥大细胞）。检测血清IgE水平和皮肤匀浆中的细胞因子水平。YM-341619可显著降低皮肤炎症、肥大细胞浸润和血清IgE水平。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
YM-341619 具有良好的药代动力学特性。它具有良好的口服生物利用度（啮齿动物和犬的 F% >50%）。小鼠口服给药（1 mg/kg）后，血药浓度峰值 (Cmax) 在给药后 0.5-1 小时达到，Cmax 范围为 50-100 ng/mL。小鼠的末端半衰期 (t1/2) 约为 2-4 小时。血浆蛋白结合率为中等（~80-90%）。该化合物具有良好的分布容积 (Vd ~1-2 L/kg)，表明其可分布于组织中。清除率 (CL) 为低至中等（10-20 mL/min/kg）。代谢主要通过 CYP450 酶（可能是 CYP3A4）进行，葡萄糖醛酸化是次要途径。该化合物在肝微粒体中稳定。尚未有药物相互作用的研究报道。该化合物可溶于 DMSO 和 PEG400，但水溶性较低。本品采用助溶剂配制，适用于口服给药。其良好的药代动力学特性支持每日一次口服给药，用于体内疗效研究。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
YM-341619 的临床前毒理学研究尚未详细发表。已发表的体内疗效研究表明，在小鼠和大鼠中，YM-341619 在 10 mg/kg（口服）剂量下连续给药 7-14 天耐受性良好，未出现明显的体重减轻、死亡或毒性临床症状。在有效剂量（0.1-3 mg/kg）下，未观察到主要器官（肝脏、肾脏、心脏、肺脏、脾脏）的组织病理学改变。啮齿动物的未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 可能大于 10 mg/kg/天。基于其作用机制（STAT6 抑制），潜在的靶向毒性可能包括寄生虫感染易感性增加（因为 STAT6 对抵抗蠕虫感染至关重要）和 Th2 免疫反应受损。然而，短期研究中未报告免疫抑制或机会性感染。在基于细胞的试验中，浓度高达 10 μM 时未观察到脱靶毒性。尚未报道正式的重复给药毒性研究、遗传毒性（Ames 试验、微核试验）和心血管安全性（hERG 试验、QT 间期延长试验），但此类研究是临床开发所必需的。该化合物仅供研究使用，操作时应遵循标准实验室防护措施：通风橱、手套、实验服、护目镜。YM-341619 粉末在 -20℃ 下干燥避光保存稳定。DMSO 溶液可在 -20℃ 下保存数月。避免反复冻融。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
至少在体外，它能抑制脾脏 T 细胞分化为 Th2 细胞；结构见第一个来源。
YM-341619 (AS1617612) 是一种在研化合物，尚未获得任何监管机构批准用于临床。然而，它是一种极具前景的临床前候选药物，可用于治疗哮喘、特应性鼻炎、特应性皮炎和其他 Th2 介导的过敏性疾病。截至目前，该化合物尚未进入临床试验（I/II/III 期），但其效力、选择性、口服生物利用度和体内疗效使其成为极具吸引力的药物开发候选药物。STAT6 是已验证的过敏和哮喘治疗靶点，STAT6 基因敲除小鼠的疗效以及靶向 IL-4 和 IL-13 的生物制剂（例如，度普利尤单抗、来布利珠单抗）的临床成功均证实了这一点。像 YM-341619 这样的小分子 STAT6 抑制剂有望成为注射型生物制剂的口服替代方案。 YM-341619 目前无法从主要化学品供应商处购买，只能作为参考标准品或通过定制合成获得。该化合物受专利保护（可能由安斯泰来制药或其他制药公司拥有）。YM-341619 是研究 STAT6 在 Th2 免疫、炎症和癌症中作用的重要研究工具。目前已知的 STAT6 抑制剂还有其他一些，例如 AS1517499（IC50 约为 10 nM），但 YM-341619 的效力更强（IC50 为 0.70 nM）。该化合物未经批准，不得用于已获批准的临床试验以外的任何人类治疗用途。仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C22H21F3N6O2
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|---|---|
| 分子量 |
458.436354398727
|
| 精确质量 |
458.167
|
| CAS号 |
643082-52-4
|
| PubChem CID |
10321901
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
3.4
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| tPSA |
105
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
635
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
N(C1=NC(NC2C=CC(N3CCOCC3)=CC=2)=NC=C1C(=O)N)CC1C(=CC=C(F)C=1F)F
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| InChi Key |
IUUUCMFTTBSFIT-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H21F3N6O2/c23-17-5-6-18(24)19(25)15(17)11-27-21-16(20(26)32)12-28-22(30-21)29-13-1-3-14(4-2-13)31-7-9-33-10-8-31/h1-6,12H,7-11H2,(H2,26,32)(H2,27,28,29,30)
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| 化学名 |
2-(4-morpholin-4-ylanilino)-4-[(2,3,6-trifluorophenyl)methylamino]pyrimidine-5-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 50 mg/mL (109.07 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.45 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1813 mL | 10.9066 mL | 21.8131 mL | |
| 5 mM | 0.4363 mL | 2.1813 mL | 4.3626 mL | |
| 10 mM | 0.2181 mL | 1.0907 mL | 2.1813 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
HP590
ROCK2-IN-7
Eflepedocokin alfa
STAT3-IN-23
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