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Zongertinib (BI 1810631; BI 764532)

别名: 2728667-27-2; N-(1-(8-((3-methyl-4-((1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)oxy)phenyl)amino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)acrylamide; N-(1-(8-((3-methyl-4-((1-methyl-1H-benzo(d)imidazol-5-yl)oxy)phenyl)amino)pyrimido(5,4-d)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)acrylamide; RefChem:823502; ...; Zongertinib; 宗厄替尼 (BI-1810631; BI-764532)
目录号: V69301 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Zongertinib 是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂。
Zongertinib (BI 1810631; BI 764532) CAS号: 2728667-27-2
产品类别: c-MET
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
Zongertinib 是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂。 Zongertinib 用作抗肿瘤/抗癌剂。 Zongertinib 还作为 pHER2 和 EGFR 抑制剂，可以抑制多种癌症。
2025年8月8日，美国食品药品监督管理局加速批准激酶抑制剂zongertinib（商品名Hernexeos，勃林格殷格翰制药公司生产），用于治疗经FDA批准检测方法证实存在HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变，且既往接受过全身治疗的不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌成年患者。 FDA同时批准Oncomine Dx Target Test（生命科技公司生产）作为伴随诊断设备，用于检测可能适合接受zongertinib治疗的非鳞状非小细胞肺癌患者的HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变。
生物活性&实验参考方法
靶点
Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)
体外研究 (In Vitro)
人表皮生长因子受体2（HER2）突变已成为非小细胞肺癌（NSCLC）的重要致癌驱动因素，导致细胞生长和生存失控。Zongertinib是一种针对HER2的不可逆酪氨酸激酶抑制剂。其丙烯酰胺结构与HER2受体的半胱氨酸805残基形成共价键，从而抑制HER2磷酸化及下游信号通路（包括细胞外信号调节激酶、丝裂原活化蛋白激酶及PI3K/Akt通路）的激活。抑制这些通路可降低携带HER2酪氨酸激酶结构域激活突变的肺癌细胞的增殖能力。
体内研究 (In Vivo)
在体内，赞格替尼在携带HER2酪氨酸激酶结构域激活突变的非小细胞肺癌小鼠异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。赞格替尼的一个关键特性是它对HER2（包括外显子20插入突变）具有选择性，同时不作用于野生型表皮生长因子受体，这被认为能限制EGFR相关毒性。在一项临床前增殖实验中，赞格替尼对野生型EGFR的豁免活性比对HER2 YVMA突变的活性高出100倍。它对多种HER2酪氨酸激酶结构域突变有效，包括A775-G776YVMA和P780-Y781insGSP。赞格替尼还显示出颅内活性，在Beamion LUNG-1试验的亚组分析中，基线存在脑转移的患者观察到颅内客观缓解率为37%，疾病控制率为83%。
药代性质 (ADME/PK)
吸收
宗格替尼的绝对口服生物利用度为76.2%。实体瘤患者口服给药后，宗格替尼达到最大血浆浓度（Tmax）的中位时间约为2小时。推荐剂量为每日一次120 mg，稳态几何平均最大浓度（Cmax,ss）为3.0 µmol/L，总系统暴露量（AUC）为34 µmol·h/L。在60 mg至360 mg的剂量范围内，宗格替尼的暴露量呈近似剂量比例增加。AUC的累积量约为1.5倍，Cmax的累积量约为1.3倍，并在2.5天内达到稳态。
消除途径
宗格替尼及其代谢物主要通过粪便排出。在健康受试者单次口服放射性标记药物后，约 93% 的总剂量从粪便中回收，1.3% 从尿液中回收。给药剂量中，31% 以原形 zongertinib 的形式从粪便中排出，而仅有 0.2% 以原形药物的形式从尿液中排出。
分布容积
zongertinib 在患者体内的表观口服分布容积为 118 L。在一项健康志愿者研究中，静脉注射微量示踪剂后，稳态分布容积为 138 L。
清除率
在患者体内，zongertinib 的表观口服清除率为 115 mL/min。一项使用静脉注射微量示踪剂的健康志愿者研究确定总血浆清除率为 106 mL/min。
蛋白结合率
Zongertinib 在血浆中的蛋白结合率 >99%。其结合的具体蛋白尚不明确。
代谢/代谢物
宗格替尼主要在肝脏通过三种主要途径代谢：CYP介导的氧化（48%至62%）、葡萄糖醛酸化（13%至25%）和谷胱甘肽结合（13%至26%）。主要参与的酶是CYP3A4和CYP3A5（用于氧化）以及UGT1A4（用于葡萄糖醛酸化）。在一项人体ADME研究中，共鉴定出14种代谢物——其中两种最丰富的循环代谢物是M551(1)（单氧化）和M656(1)（半胱氨酸结合物），分别占血浆总放射性的5.7%和2.5%。
生物半衰期
宗格替尼在患者体内达到稳态时的有效半衰期为12小时。一项针对健康志愿者的单剂量研究报告显示，静脉注射后终末半衰期为 42.7 小时，口服后终末半衰期为 45.2 小时。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
Beamion LUNG-1 (NCT04886804) 是一项开放标签、多中心、多队列试验，旨在评估 zongertinib 对既往接受过全身治疗的不可切除或转移性、HER2 (ERBB2) TKD 突变型非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效。主要疗效指标为客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)，由独立中心盲法评估，并根据 RECIST v1.1 标准进行判定。在 71 例既往接受过铂类化疗但未接受过 HER2 靶向酪氨酸激酶抑制剂或抗体药物偶联物 (ADC) 治疗的患者中，ORR 为 75%（95% CI：63, 83），其中 58% 的患者 DOR ≥ 6 个月。
在既往接受过铂类化疗和HER2靶向抗体偶联药物（ADC）治疗的34例患者中，客观缓解率（ORR）为44%（95% CI：29, 61），其中27%的患者缓解持续时间（DOR）≥ 6个月。
处方信息包含肝毒性、左心室功能障碍、间质性肺病/肺炎以及胚胎-胎儿毒性的警告和注意事项。
推荐的宗格替尼剂量基于体重。体重<90 kg的患者，每日口服120 mg。体重≥90 kg的患者，每日口服180 mg。宗格替尼可空腹或随餐服用，并持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zongertinib-non-squamous-nsclc-her2-tkd-activating-mutations
参考文献

[1]. WHO Drug Informat ion - World Health Organization (WHO).

[2]. Synthesis of diazino-pyrimidines as anticancer agents: World Intellectual Property Organization, WO2021213800. 2021-10-28.

[3]. Emerging Targeted Therapies in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2023 May 24;15(11):2899.
其他信息
宗格替尼是一种选择性、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向人表皮生长因子受体2 (HER2)。它与HER2受体（包括外显子20插入突变）共价结合，抑制下游信号通路，同时不影响野生型表皮生长因子受体 (EGFR)，从而降低相关毒性。2025年8月8日，美国FDA加速批准宗格替尼用于治疗携带HER2酪氨酸激酶结构域激活突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)。宗格替尼是一种激酶抑制剂。其作用机制是作为HER2/Neu/cerbB2拮抗剂和乳腺癌耐药蛋白抑制剂。
宗格替尼是一种口服生物利用度高的受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制人表皮生长因子受体2 (HER2；ErbB2；HER-2)，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，宗格替尼可与野生型和突变型HER2（包括外显子20插入突变 (ex20ins) 的HER2突变体）共价结合并抑制其活性。这可阻断HER2介导的信号传导，并可能导致表达HER2的肿瘤细胞死亡。HER2是一种在多种肿瘤细胞类型上过度表达的受体酪氨酸激酶，在肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成中发挥重要作用。
宗格替尼是一种小分子药物，目前处于III期临床试验阶段，并有一项在研适应症。
Zongertinib适用于治疗不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，这些患者的肿瘤具有HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变，并且之前接受过全身治疗。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C29H29N9O2
分子量
535.599664449692
精确质量
535.244
元素分析
C, 65.03; H, 5.46; N, 23.54; O, 5.97
CAS号
2728667-27-2
PubChem CID
160283094
外观&性状
Light yellow to green yellow solid powder
LogP
4.1
tPSA
123
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
9
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
40
分子复杂度/Complexity
870
定义原子立体中心数目
0
SMILES
C(NC1CCN(C2=NC=C3N=CN=C(NC4=CC=C(OC5=CC=C6N(C)C=NC6=C5)C(C)=C4)C3=N2)CC1)(=O)C=C
InChi Key
YSGNGFPNTLERCR-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C29H29N9O2/c1-4-26(39)34-19-9-11-38(12-10-19)29-30-15-23-27(36-29)28(32-16-31-23)35-20-5-8-25(18(2)13-20)40-21-6-7-24-22(14-21)33-17-37(24)3/h4-8,13-17,19H,1,9-12H2,2-3H3,(H,34,39)(H,31,32,35)
化学名
N-[1-[4-[3-methyl-4-(1-methylbenzimidazol-5-yl)oxyanilino]pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]piperidin-4-yl]prop-2-enamide
别名
2728667-27-2; N-(1-(8-((3-methyl-4-((1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)oxy)phenyl)amino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)acrylamide; N-(1-(8-((3-methyl-4-((1-methyl-1H-benzo(d)imidazol-5-yl)oxy)phenyl)amino)pyrimido(5,4-d)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)acrylamide; RefChem:823502; ...; Zongertinib;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 31.25 mg/mL (58.35 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.8671 mL 9.3353 mL 18.6706 mL
5 mM 0.3734 mL 1.8671 mL 3.7341 mL
10 mM 0.1867 mL 0.9335 mL 1.8671 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Beamion LUNG-1: A Study to Test Different Doses of Zongertinib in People With Different Types of Advanced Cancer (Solid Tumours With Changes in the HER2 Gene)
CTID: NCT04886804
Phase: Phase 1
Status: Recruiting
Date: 2025-12-22
Beamion LUNG-3: A Study to Test Whether Zongertinib Helps People With Surgically Removed, Non-small Cell Lung Cancer With HER2 Mutations Compared With Standard Treatment
CTID: NCT07195695
Phase: Phase 3
Status: Not yet recruiting
Date: 2026-01-09
A Study to Test How Zongertinib is Taken up in the Blood of People With and Without Liver Problems
CTID: NCT06692322
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2025-08-15
Beamion LUNG-2: A Study to Test Whether Zongertinib (BI 1810631) Helps People With Advanced Non-small Cell Lung Cancer With HER2 Mutations Compared With Standard Treatment
CTID: NCT06151574
Phase: Phase 3
Status: Recruiting
Date: 2026-01-09
A Study in Healthy Men to Test Whether Carbamazepine Influences the Amount of Zongertinib in the Blood
CTID: NCT06028464
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2025-11-05
A Study in Healthy Men to Test How Zongertinib is Taken up in the Body When Taken With or Without Food
CTID: NCT06075277
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2025-09-22
Beamion BCGC-1: A Study to Find a Suitable Dose of Zongertinib Used Alone and in Combination With Other Treatments to Test Whether it Helps People With Different Types of HER2+ Cancer That Has Spread
CTID: NCT06324357
Phase: Phase 1/Phase 2
Status: Recruiting
Date: 2025-12-22
A Study in Healthy Men to Test Whether Zongertinib Influences the Amount of 4 Other Medicines (Dabigatran, Rosuvastatin, Metformin, and Furosemide) in the Blood
CTID: NCT06504862
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2026-01-09
A Study in Healthy Men to Test How Itraconazole Influences the Amount of Zongertinib (BI 1810631) in the Blood
CTID: NCT05833139
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2025-09-22
A Study in Healthy Men to Test How Zongertinib (BI 1810631) is Taken up and Processed by the Body
CTID: NCT05879991
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2025-10-06
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