| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)
Zongertinib targets HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) and EGFR. It is a HER2-selective tyrosine kinase inhibitor that covalently binds to the HER2 tyrosine kinase domain, including both wild-type and mutated forms. Importantly, it spares EGFR signaling, which is a key feature that may reduce EGFR-related toxicities. Its mechanism of action involves irreversible inhibition of HER2-driven oncogenic signaling. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
人表皮生长因子受体2 (HER2) 突变已成为非小细胞肺癌 (NSCLC) 中重要的致癌驱动因素,导致细胞不受控制地生长和存活。Zongertinib 是一种不可逆的 HER2 酪氨酸激酶抑制剂。其丙烯酰胺部分与 HER2 受体的半胱氨酸 805 残基形成共价键,从而抑制 HER2 磷酸化和下游信号通路(包括细胞外信号调节激酶 (ERK)、丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和 PI3K/Akt)的激活。这些通路的抑制可降低携带 HER2 酪氨酸激酶结构域激活突变的肺癌细胞的增殖。体外实验表明,Zongertinib 能高效且选择性地阻断 HER2,同时不影响 EGFR。它能抑制依赖于HER2致癌驱动事件的细胞生长,包括对曲妥珠单抗德鲁替康耐药的HER2依赖性人类癌细胞。这证明了其在HER2驱动型癌症模型中的疗效,包括那些对其他疗法产生耐药性的癌症。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内,zongertinib 在携带 HER2 酪氨酸激酶结构域激活突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 小鼠异种移植模型中展现出抗肿瘤活性。zongertinib 的一个关键特性是其对 HER2(包括 20 号外显子插入突变)的选择性,同时不影响野生型表皮生长因子受体 (EGFR),这被认为可以限制 EGFR 相关毒性。在临床前增殖试验中,zongertinib 对野生型 EGFR 的保护活性比其对 HER2 YVMA 突变的活性高 100 倍。它对多种 HER2 酪氨酸激酶结构域突变有效,包括 A775-G776YVMA 和 P780-Y781insGSP。在Beamion LUNG-1试验的亚组分析中,Zongertinib也展现出颅内活性,在基线存在脑转移的患者中观察到颅内客观缓解率为37%,疾病控制率为83%。体内研究表明,Zongertinib具有抗肿瘤活性,可抑制pHER2和EGF。在基因工程模型中,Zongertinib可诱导肿瘤消退。其良好的口服生物利用度和强效活性支持在临床上评估其用于治疗HER2异常阳性实体瘤的疗效。
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| 酶活实验 |
针对宗格替尼的无细胞检测通常包括使用生化激酶测定法测量其对HER2和EGFR激酶的抑制活性。通过测量不同浓度抑制剂存在下底物的磷酸化水平来确定化合物的IC50值。这些测定用于表征化合物对HER2和EGFR的效力和选择性。
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| 细胞实验 |
为评估Zongertinib的功能活性,我们进行了体外细胞实验。用该化合物处理HER2依赖性癌细胞系。通过检测细胞活力和增殖情况来评估该化合物的抗增殖作用。同时,我们还检测了HER2磷酸化及其下游信号通路,以确认该化合物对靶激酶的抑制作用。
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| 动物实验 |
体内动物实验通常采用HER2驱动型癌症的异种移植模型。将携带这些肿瘤的小鼠口服Zongertinib。持续监测肿瘤生长情况以评估该化合物的疗效。这些研究对于证实该化合物的体内抗肿瘤活性至关重要。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
佐加替尼的绝对口服生物利用度为76.2%。在实体瘤患者中,口服给药后达到最大血浆浓度(Tmax)的中位时间约为2小时。推荐剂量为每日一次,每次120 mg,稳态几何平均最大浓度(Cmax, ss)为3.0 µmol/L,总系统暴露量(AUC)为34 µmol·h/L。在60 mg至360 mg的剂量范围内,佐加替尼的暴露量大致与剂量成正比增加。累积AUC约为1.5倍,累积Cmax约为1.3倍,在2.5天内达到稳态。 消除途径 佐加替尼及其代谢物主要经粪便排泄。在健康受试者中,单次口服放射性标记药物后,约 93% 的总剂量经粪便排出,1.3% 经尿液排出。给药剂量中,31% 以原形经粪便排出,而仅有 0.2% 以原形经尿液排出。 分布容积 患者口服 zongertinib 的表观分布容积为 118 L。在一项健康志愿者研究中,静脉注射微量示踪剂后,稳态分布容积为 138 L。 清除率 患者口服 zongertinib 的表观清除率为 115 mL/min。一项使用静脉注射微量示踪剂的健康志愿者研究确定总血浆清除率为 106 mL/min。 蛋白结合率 Zongertinib 与血浆蛋白的结合率 >99%。其结合的具体蛋白尚不清楚。 代谢/代谢物 宗加替尼主要在肝脏通过三种主要途径代谢:CYP介导的氧化(48%至62%)、葡萄糖醛酸化(13%至25%)和谷胱甘肽结合(13%至26%)。主要参与的酶是CYP3A4和CYP3A5(用于氧化)以及UGT1A4(用于葡萄糖醛酸化)。在一项人体ADME研究中,共鉴定出14种代谢物——其中两种最丰富的循环代谢物是M551(1)(单氧化)和M656(1)(半胱氨酸结合物),分别占总血浆放射性的5.7%和2.5%。 生物半衰期 宗加替尼在患者体内达到稳态时的有效半衰期为12小时。一项针对健康志愿者的单剂量研究报告显示,静脉注射后终末半衰期为 42.7 小时,口服后为 45.2 小时。 Zongertinib 的药代动力学特性符合口服生物利用度高的小分子抑制剂的特征。其分子量为 535.60。该化合物旨在具有良好的类药特性,以支持口服给药并提高体内疗效。它在 DMSO 中的溶解度为 100 mg/mL。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Beamion LUNG-1 (NCT04886804) 是一项开放标签、多中心、多队列试验,旨在评估宗格替尼治疗既往接受过全身治疗的不可切除或转移性 HER2 (ERBB2) TKD 突变型非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效。主要疗效终点为客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR),采用中心盲法独立评估,并根据 RECIST v1.1 标准确定。在 71 例既往接受过铂类化疗但未接受过 HER2 靶向酪氨酸激酶抑制剂或抗体药物偶联物 (ADC) 治疗的患者中,ORR 为 75%(95% CI:63, 83),58% 的患者 DOR ≥ 6 个月。在既往接受过铂类化疗和HER2靶向抗体偶联药物(ADC)治疗的34例患者中,客观缓解率(ORR)为44%(95% CI:29, 61),其中27%的患者缓解持续时间(DOR)≥ 6个月。处方信息包含有关肝毒性、左心室功能障碍、间质性肺病/肺炎和胚胎-胎儿毒性的警告和注意事项。佐加替尼的推荐剂量基于体重。体重<90 kg的患者,每日口服120 mg;体重≥90 kg的患者,每日口服180 mg。佐加替尼可空腹或随餐服用,应持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zongertinib-non-squamous-nsclc-her2-tkd-activating-mutations
由于Zongertinib对HER2的选择性高于EGFR,其毒性特征预计较为良好,与泛HER/EGFR抑制剂相比,脱靶毒性可能更少。HER2靶向治疗的常见不良反应可能包括腹泻和疲劳。临床前研究支持其安全性。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
宗格替尼是一种选择性、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂,靶向人类表皮生长因子受体2(HER2)。它与HER2受体(包括外显子20插入突变)共价结合,抑制下游信号通路,而不影响野生型表皮生长因子受体(EGFR),从而减少相关毒性。2025年8月8日,美国FDA授予宗格替尼加速批准,用于治疗携带HER2酪氨酸激酶域激活突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。宗格替尼是一种激酶抑制剂。其作用机制是作为HER2/Neu/cerbB2拮抗剂和乳腺癌耐药蛋白的抑制剂。宗格替尼是一种口服生物利用度的受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制人类表皮生长因子受体2(HER2;ErbB2;HER-2),并具有潜在的抗肿瘤活性。口服给药后,宗格替尼与野生型和突变HER2(包括具有外显子20插入突变的HER2突变体)共价结合并抑制其活性。这可以阻断HER2介导的信号传导,并可能导致HER2表达的肿瘤细胞死亡。HER2是一种在多种肿瘤细胞类型中过表达的受体酪氨酸激酶,在肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成中发挥重要作用。宗格替尼是一种小分子药物,目前处于第三阶段临床试验中,并有一个研究适应症。宗格替尼适用于治疗成人不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC),其肿瘤具有HER2(ERBB2)酪氨酸激酶域激活突变,并且之前接受过系统治疗。
宗格替尼是一种新型、选择性的HER2抑制剂,正在开发用于治疗HER2驱动的癌症,包括非小细胞肺癌和乳腺癌。其共价结合机制和对HER2的选择性相较于EGFR是其关键特征。它在临床前研究和早期临床试验中显示出良好的结果。 |
| 分子式 |
C29H29N9O2
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|---|---|
| 分子量 |
535.599664449692
|
| 精确质量 |
535.244
|
| 元素分析 |
C, 65.03; H, 5.46; N, 23.54; O, 5.97
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| CAS号 |
2728667-27-2
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| PubChem CID |
160283094
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| 外观&性状 |
Light yellow to green yellow solid powder
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| LogP |
4.1
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| tPSA |
123
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
40
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| 分子复杂度/Complexity |
870
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C(NC1CCN(C2=NC=C3N=CN=C(NC4=CC=C(OC5=CC=C6N(C)C=NC6=C5)C(C)=C4)C3=N2)CC1)(=O)C=C
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| InChi Key |
YSGNGFPNTLERCR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H29N9O2/c1-4-26(39)34-19-9-11-38(12-10-19)29-30-15-23-27(36-29)28(32-16-31-23)35-20-5-8-25(18(2)13-20)40-21-6-7-24-22(14-21)33-17-37(24)3/h4-8,13-17,19H,1,9-12H2,2-3H3,(H,34,39)(H,31,32,35)
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| 化学名 |
N-[1-[4-[3-methyl-4-(1-methylbenzimidazol-5-yl)oxyanilino]pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]piperidin-4-yl]prop-2-enamide
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| 别名 |
2728667-27-2; N-(1-(8-((3-methyl-4-((1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)oxy)phenyl)amino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)acrylamide; N-(1-(8-((3-methyl-4-((1-methyl-1H-benzo(d)imidazol-5-yl)oxy)phenyl)amino)pyrimido(5,4-d)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)acrylamide; RefChem:823502; ...; Zongertinib;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 31.25 mg/mL (58.35 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8671 mL | 9.3353 mL | 18.6706 mL | |
| 5 mM | 0.3734 mL | 1.8671 mL | 3.7341 mL | |
| 10 mM | 0.1867 mL | 0.9335 mL | 1.8671 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT07195695
Conditions:Non-small Cell Lung CancerLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06151574
Conditions:Lung Cancer, Non-squamous, Non-small CellLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06581432
Conditions:Solid Tumours
Title:Beamion BCGC-1: A Study to Find a Suitable Dose of Zongertinib Used Alone and in Combination With Other Treatments to Test Whether it Helps People With Different Types of HER2+ Cancer That Has Spread
Status:Recruiting
updateDate:2026-04-29
Ctid:NCT06324357
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06324357
Conditions:Metastatic Breast Cancer|Metastatic Gastric Adenocarcinoma|Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma|Esophageal Adenocarcinoma|Colorectal CancerLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT07486817
Conditions:Lung Cancer, Non-squamous, Non-small CellLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04886804
Conditions:Neoplasm Metastasis|Non-Small Cell Lung CancerLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06504862
Conditions:HealthyLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06494761
Conditions:HealthyLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06028464
Conditions:HealthyLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05879991
Conditions:HealthyLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06075277
Conditions:HealthyLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05833139
Conditions:HealthyLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06692322
Conditions:Liver Diseases|Healthy