| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Bruton's tyrosine kinase (BTK) ; DC50 = 0.34 nM; CRBN
The target of Bexobrutideg is Bruton's tyrosine kinase (BTK). As a PROTAC, it consists of two functional moieties: a BTK-binding ligand and a cereblon E3 ubiquitin ligase-binding ligand, connected by a linker. The compound brings BTK into proximity with cereblon, leading to ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of BTK. Unlike traditional inhibitors, degrading BTK eliminates both its enzymatic and scaffolding functions, and it does not degrade other cereblon neo-substrates such as the transcription factors Aiolos and Ikaros, thus lacking immunomodulatory activity. Bexobrutideg targets BTK, a key kinase involved in B-cell receptor (BCR) signaling. Unlike conventional inhibitors, it is a heterobifunctional molecule that recruits an E3 ubiquitin ligase (cereblon) to BTK, leading to its ubiquitination and subsequent degradation by the proteasome. This targeted degradation results in the sustained inhibition of BTK signaling, which is essential for the survival and proliferation of B cells. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
NX-5948 是一种强效的 BTK 降解剂，在原代人 B 细胞中，其半数致死浓度 (DC50) 为 0.34 nM。它还能抑制 B 细胞受体 (BCR) 信号传导。[1] 蛋白质组学分析表明，NX-5948 对 BTK 降解具有高度选择性，对 CRBN 新底物 Aiolos 的活性有限 (DC50 > 10 µM)。[1] NX-5948 能以亚纳摩尔级的效力诱导 B 细胞中野生型和突变型 BTK 的降解。[2] 体外研究表明，Bexobrutideg 是一种高效的 BTK 降解剂，具有卓越的催化效率。在临床相关浓度下，单个分子每小时可降解约 10,000 个 BTK 蛋白拷贝。该化合物通过 cereblon E3 连接酶复合物诱导特异性 BTK 蛋白降解，从而抑制 B 细胞活化并发挥强效抗炎活性。在含有野生型 BTK 或 BTK 抑制剂耐药突变（例如 C481S）的 TMD8 异种移植瘤模型中，Bexobrutideg 均表现出强效的肿瘤生长抑制作用。体外研究表明，Bexobrutideg 可选择性降解 B 细胞系中的 BTK。通过降解 BTK，它抑制 BCR 信号传导并诱导恶性 B 细胞凋亡。其活性通过检测 BTK 蛋白水平和下游信号通路的细胞分析进行评估。这些体外研究证实了其作为 B 细胞恶性肿瘤治疗药物的潜力。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠和食蟹猴体内，每日一次口服NX-5948可有效降解循环B细胞中的BTK。[1] - NX-5948在小鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型中表现出显著的抗炎活性，并改善了临床症状。[1] - NX-5948在含有野生型BTK或BTK耐药突变的TMD8异种移植模型中表现出强效的肿瘤生长抑制作用。[2]
Bexobrutideg在多种体内模型中均显示出活性。在小鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型中，该化合物可有效缓解炎症症状。更重要的是，在I期a/b临床试验中，Bexobrutideg对复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者显示出较高的临床活性。截至2025年5月的数据，华氏巨球蛋白血症患者的客观缓解率（ORR）为85.0%，其中3例患者达到非常好的部分缓解。慢性淋巴细胞白血病患者的ORR为80.9%。在所有剂量水平下均观察到BTK的显著、快速且持续的降解，IgM水平持续下降，且随着时间的推移，缓解程度加深。 在体内，Bexobrutideg已在B细胞恶性肿瘤动物模型中显示出抗肿瘤活性。其能够穿透血脑屏障，使其能够靶向中枢神经系统中的BTK，这对于原发性中枢神经系统淋巴瘤等疾病具有重要意义。这些体内研究为其治疗潜力提供了证据。 |
| 酶活实验 |
作为一种PROTAC，Bexobrutideg的活性依赖于完整的细胞内泛素-蛋白酶体系统，因此经典的酶/受体结合实验不太适用。其靶向降解活性通常在基于细胞的模型中进行评估。在无细胞体系中，可利用表面等离子共振（SPR）技术评估其与BTK或E3连接酶cereblon的结合亲和力。将重组BTK或cereblon蛋白固定在传感器芯片上，然后流经不同浓度的Bexobrutideg（0.1 nM-10 μM）以确定结合动力学和亲和力（Kd）。然而，其功能（降解）活性必须在细胞实验中进行验证。
Bexobrutideg的无细胞实验包括测量其在无细胞体系中诱导BTK降解的能力。这些实验通常使用纯化的组分来重建泛素化和降解过程。通过测量在不同浓度的化合物存在下 BTK 降解的程度来评估该化合物的效力。 |
| 细胞实验 |
BTK降解分析：在用NX-5948处理4小时后，通过流式细胞术观察到原代人B细胞中BTK的显著降解。半数最大降解浓度（DC50）测定为0.34 nM。[1]
- 蛋白质组学分析：通过蛋白质组学分析评估了NX-5948对BTK降解的选择性，结果表明其脱靶降解极少，特别是对于CRBN新底物Aiolos，DC50 > 10 µM。[1] - 患者BTK降解评估：在一项Ia期临床试验中，检测了患者血液样本中的BTK表达以评估其降解情况。在所有患者中均观察到快速、显著且持续的BTK降解，与基线BTK水平、肿瘤类型或NX-5948剂量无关。 [2] Bexobrutideg 的标准体外细胞检测方案如下：1) 将靶细胞（例如 TMD8、Ramos B 细胞系或原代 CLL 细胞）接种于培养板中，并在 37°C、5% CO₂ 条件下培养；2) 用不同浓度的 Bexobrutideg（例如 0.01 nM-1 μM）处理细胞 4-24 小时；3) 收集细胞裂解液，并使用 GAPDH 或 Vinculin 作为上样对照，通过 Western blot 检测 BTK 蛋白水平，以计算 DC₅₀（半数最大降解浓度）；4) 通过流式细胞术评估 B 细胞活化标志物（例如 CD69、CD86）的变化；5) 使用 CellTiter-Glo 或 CCK-8 检测法测定细胞活力； 6) 必要时，使用蛋白酶体抑制剂（例如 MG132）进行预孵育，以验证降解是否通过蛋白酶体途径介导。 进行体外细胞实验以评估 Bexobrutideg 的功能活性。用该化合物处理 B 细胞系，并使用蛋白质印迹法检测 BTK 蛋白水平以确认其降解。通过检测下游靶点的磷酸化水平来评估 BCR 信号通路。使用细胞增殖和凋亡实验来评估该化合物的抗肿瘤活性。这些实验证实 Bexobrutideg 能有效降解 BTK 并抑制 BCR 信号通路。 |
| 动物实验 |
小鼠胶原诱导性关节炎 (CIA) 模型：在小鼠 CIA 模型中评估了 NX-5948 的抗炎活性。该化合物每日口服一次。研究结果显示其具有显著的抗炎活性，并能改善临床症状。[1]
- 小鼠和食蟹猴体内药效学研究：为评估 BTK 在体内的降解情况，每日口服一次 NX-5948 给小鼠和食蟹猴。随后观察到循环 B 细胞中 BTK 的显著降解。[1] - TMD8 异种移植瘤模型：在包含野生型 BTK 和 BTK 耐药突变的 TMD8 异种移植瘤模型中评估了 NX-5948 的抗肿瘤疗效。研究表明其具有显著的肿瘤生长抑制作用。 [2] Bexobrutideg 的体内动物试验方案如下：1) 使用免疫缺陷小鼠（例如 NSG 或 SCID 小鼠）；2) 通过皮下或静脉注射肿瘤细胞（例如 TMD8-luc 或其他 B 细胞淋巴瘤细胞）建立异种移植或全身性白血病模型；3) 当肿瘤体积达到约 100-300 mm³ 时，将动物随机分组（每组 8-10 只），包括载体对照组和 Bexobrutideg 治疗组（剂量通常为 10、30、100 mg/kg）；4) 每日灌胃给药 1-2 次，持续 2-4 周；5) 每周测量肿瘤体积和体重 2-3 次；6) 研究结束时，处死动物，并收集肿瘤组织、血液和主要器官，通过蛋白质印迹法和组织病理学检查评估 BTK 降解情况。此外，该化合物在小鼠胶原诱导性关节炎 (CIA) 模型中也表现出抗炎活性。体内动物实验通常采用 B 细胞恶性肿瘤的异种移植模型。通过灌胃法给动物给药。持续监测肿瘤生长情况以评估疗效。进行药代动力学研究以测量该化合物的血浆和脑组织浓度。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在人体中（1a期试验）：NX-5948表现出剂量依赖性药代动力学(PK)，半衰期约为24小时，支持每日一次给药。[2]
Bexobrutideg是一种口服生物利用度高的小分子降解剂，具有良好的药代动力学特性。正在进行的1期临床试验正在评估其在人体内的药代动力学特征，包括血药浓度、分布、代谢和排泄特性。临床前研究表明，该化合物可以穿过血脑屏障，因为在临床前模型的脑脊液中已检测到该化合物，并且在原发性中枢神经系统淋巴瘤或伴有中枢神经系统受累的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中已显示出临床疗效。其催化降解机制表明，在相对较低的药物浓度下即可实现高效降解和临床活性。 Bexobrutideg的药代动力学特性是口服活性小分子PROTAC的特征。该化合物的分子量为806.96。其设计旨在具有良好的类药特性，包括良好的口服生物利用度和血脑屏障穿透性。在动物模型中进行的药代动力学研究包括测量该化合物在血浆和脑组织中的浓度随时间的变化，以确定其半衰期、清除率和分布容积。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在人体（1a期试验）中：NX-5948耐受性良好，未出现剂量限制性毒性（DLT）。未发生导致停药或减量的治疗期间出现的不良事件（TEAE），也未发生药物相关的≥3级TEAE或相关严重不良事件。最常见的TEAE为紫癜/挫伤（57.1%，均低于3级）、恶心（35.7%）和血小板减少症（35.7%）。未报告房颤/房扑或高血压。[2]
根据已发表的1期临床试验数据，Bexobrutideg在所有剂量水平下均具有良好的耐受性和可控的安全性。最常见的治疗期间出现的不良事件包括腹泻、血小板减少症、紫癜/挫伤、瘀点和中性粒细胞减少症，大多为 1-2 级。未观察到剂量限制性毒性，也未报告具有临床意义的房性或室性心律失常。未报告全身性真菌感染，治疗中断率低。与传统 BTK 抑制剂不同，该降解剂不靶向 IKZF1 和 IKZF3 进行降解，因此缺乏免疫调节活性，这可能是其安全性良好的原因之一。 Bexobrutideg 的毒性特征尚未得到充分记录，但可能与其他 BTK 抑制剂相似。常见不良反应可能包括腹泻、疲劳和感染。作为一种 PROTAC，其安全性特征可能与传统抑制剂有所不同。临床前毒理学研究通常会在动物模型中进行急性及慢性给药，以评估安全范围。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
- 背景与机制：NX-5948是一种嵌合靶向分子（CTM），通过结合E3连接酶cereblon（CRBN）促进BTK的选择性降解。它是一种口服给药的小分子。[1]
- 临床开发：临床前动物模型支持NX-5948用于治疗自身免疫疾病的临床开发。[1] 一项针对复发/难治性B细胞恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL））的第一阶段1a/b临床试验（NX-5948-301）正在进行中。[2] - 临床活性（阶段1a）：在重度预处理患者中，观察到了早期临床活性的迹象。在接受最低剂量50 mg的三名可评估的CLL患者中，有一名确认部分缓解（PR），两名患者在8周评估时病情稳定（SD）。[2] Bexobrutideg正在临床试验中研究用于治疗B细胞恶性肿瘤，包括B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。目前处于第三阶段临床试验中。其作用机制涉及BTK的靶向降解，相较于传统BTK抑制剂提供了持续的靶点抑制潜力。 |
| 分子式 |
C42H54N12O5
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|---|---|
| 分子量 |
806.955567836761
|
| 精确质量 |
806.434
|
| 元素分析 |
C, 62.51; H, 6.75; N, 20.83; O, 9.91
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| CAS号 |
2649400-34-8
|
| 相关CAS号 |
2649400-33-7
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| PubChem CID |
156464216
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
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| LogP |
2.6
|
| tPSA |
202
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
59
|
| 分子复杂度/Complexity |
1500
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
C1(C(N)=O)=NC=C(N2CCC[C@@H](N3C(=O)N(C)CC3)C2)N=C1NC1=CC=C(C2CCN(CC3CCN(C4=CC=C(C(N[C@H]5CCC(=O)NC5=O)=O)N=C4)CC3)CC2)C=C1
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| InChi Key |
HPTPDBYCFHFWJG-CWTKIQHKSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C42H54N12O5/c1-50-21-22-54(42(50)59)32-3-2-16-53(26-32)35-24-45-37(38(43)56)39(48-35)46-30-6-4-28(5-7-30)29-14-17-51(18-15-29)25-27-12-19-52(20-13-27)31-8-9-33(44-23-31)40(57)47-34-10-11-36(55)49-41(34)58/h4-9,23-24,27,29,32,34H,2-3,10-22,25-26H2,1H3,(H2,43,56)(H,46,48)(H,47,57)(H,49,55,58)/t32-,34+/m1/s1
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| 化学名 |
3-[4-[1-[[1-[6-[[(3S)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]carbamoyl]pyridin-3-yl]piperidin-4-yl]methyl]piperidin-4-yl]anilino]-5-[(3R)-3-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)piperidin-1-yl]pyrazine-2-carboxamide
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| 别名 |
NX-5948; Bexobrutideg; NX 5948; 2649400-34-8; BTK-IN-24; HVD6HGW6JD; NX5948;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 50 mg/mL (61.96 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3.33 mg/mL (4.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 33.3 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 3.33 mg/mL (4.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 33.3 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 3.33 mg/mL (4.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.2392 mL | 6.1961 mL | 12.3922 mL | |
| 5 mM | 0.2478 mL | 1.2392 mL | 2.4784 mL | |
| 10 mM | 0.1239 mL | 0.6196 mL | 1.2392 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05131022
Conditions:Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)|Small Lymphocytic Lymphoma (SLL)|Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL)|Follicular Lymphoma (FL)|Mantle Cell Lymphoma (MCL)|Marginal Zone Lymphoma (MZL)|Waldenstrom Macroglobulinemia (WM)|Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL)|Secondary Central Nervous System Lymphoma (SCNSL)Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT07221500
Conditions:Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)|Small Lymphocytic Lymphoma (SLL)Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT07520006
Conditions:B-cell Lymphoma|Chronic Lymphocytic Leukemia|Small Lymphocytic Lymphoma
Title:Study of NX-5948 Versus Pirtobrutinib in R/R CLL/SLL
Status:Not yet recruiting
updateDate:2026-04-08
Ctid:NCT07516093
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT07516093
Conditions:B-cell Lymphoma|Chronic Lymphocytic Leukemia|Small Lymphocytic LymphomaLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06717269
Conditions:Healthy VolunteerLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06691828
Conditions:Healthy VolunteerInvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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