| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Bruton's tyrosine kinase (BTK) ; DC50 = 0.34 nM; CRBN
The target of Bexobrutideg is Bruton's tyrosine kinase (BTK). As a PROTAC, it consists of two functional moieties: a BTK-binding ligand and a cereblon E3 ubiquitin ligase-binding ligand, connected by a linker. The compound brings BTK into proximity with cereblon, leading to ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of BTK. Unlike traditional inhibitors, degrading BTK eliminates both its enzymatic and scaffolding functions, and it does not degrade other cereblon neo-substrates such as the transcription factors Aiolos and Ikaros, thus lacking immunomodulatory activity. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
- NX-5948 在人类原代B细胞中是BTK的有效降解剂，其DC50为0.34 nM。它还能抑制B细胞受体 (BCR) 信号通路。[1]
- 蛋白质组学分析表明，NX-5948 对BTK的降解具有高度选择性，对CRBN新底物Aiolos的活性有限 (DC50 > 10 µM)。[1] - NX-5948 能够以亚纳摩尔的效力诱导B细胞中野生型和突变型BTK的降解。[2] 体外研究显示，Bexobrutideg是一种高效的BTK降解剂，单分子催化效率极高。在临床相关浓度下，单个分子每小时可降解约10,000个BTK蛋白拷贝。该化合物通过cereblon E3连接酶复合物特异性诱导BTK蛋白降解，并由此抑制B细胞活化，发挥抗炎活性。在含有野生型BTK或BTK抑制剂耐药突变（如C481S）的TMD8异种移植瘤模型中，Bexobrutideg表现出强效的肿瘤生长抑制作用。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
- 在小鼠和食蟹猴体内，每日一次口服给药NX-5948显示出对循环B细胞中BTK的有效降解。[1]
- 在小鼠胶原诱导性关节炎 (CIA) 模型中，NX-5948 显示出显著的抗炎活性，并改善了临床症状。[1] - NX-5948 在含有野生型BTK或BTK耐药突变的TMD8异种移植模型中表现出强效的肿瘤生长抑制作用。[2] Bexobrutideg在多种体内模型中显示出活性。在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，该化合物有效缓解炎症症状。更重要的是，在Phase 1a/b期临床试验中，Bexobrutideg在复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中表现出高临床活性。截至2025年5月的数据，华氏巨球蛋白血症患者的客观缓解率达85.0%，其中3例达到非常好的部分缓解。在慢性淋巴细胞白血病患者中，客观缓解率为80.9%。所有剂量水平均观察到快速、持续且深度的BTK降解，IgM水平稳步下降，且随着治疗时间延长，应答不断加深。 |
| 酶活实验 |
由于Bexobrutideg是PROTAC分子，其作用依赖于完整的细胞内泛素-蛋白酶体系统，因此标准的酶/受体结合实验不直接适用。其靶向降解效应的评估通常在细胞模型中进行。在无细胞体系中，可通过表面等离子体共振（SPR）技术评估其与BTK蛋白或cereblon蛋白的结合亲和力。将重组BTK或cereblon蛋白固定于芯片表面，以不同浓度的Bexobrutideg（0.1 nM-10 μM）流过，测定结合和解离常数（Kd）。但其功能活性（降解能力）必须通过细胞实验验证。
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| 细胞实验 |
- BTK降解实验: 通过流式细胞术检测，在NX-5948处理4小时后，人类原代B细胞中观察到BTK的显著降解。其半数最大降解浓度 (DC50) 测定为0.34 nM。[1]
- 蛋白质组学分析: 通过蛋白质组学分析评估了NX-5948对BTK降解的选择性，结果显示脱靶降解极少，特别是对CRBN新底物Aiolos的DC50 > 10 µM。[1] - 患者体内BTK降解评估: 在一项1a期临床试验中，测量了患者血液样本中的BTK表达以评估降解情况。在所有患者中，无论基线BTK水平、肿瘤类型或NX-5948剂量如何，均观察到快速、强效且持续的BTK降解。[2] Bexobrutideg的体外细胞实验标准流程如下：1）将目标细胞（如TMD8、Ramos B细胞系或原代CLL细胞）接种于培养板，在37°C、5% CO₂条件下培养；2）用梯度浓度的Bexobrutideg（如0.01 nM-1 μM）处理细胞4-24小时；3）收集细胞裂解液，通过Western blot检测BTK蛋白水平，以GAPDH或Vinculin为内参对照，计算DC₅₀（半数降解浓度）；4）通过流式细胞术检测B细胞活化标志物（如CD69、CD86）的表达变化；5）通过CellTiter-Glo或CCK-8法检测细胞活力；6）必要时使用蛋白酶体抑制剂（如MG132）预孵育，以验证降解是通过蛋白酶体途径介导的。 |
| 动物实验 |
小鼠胶原诱导性关节炎 (CIA) 模型：在小鼠 CIA 模型中评估了 NX-5948 的抗炎活性。该化合物每日口服一次。研究结果显示其具有显著的抗炎活性，并能改善临床症状。[1]
- 小鼠和食蟹猴体内药效学研究：为评估 BTK 在体内的降解情况，每日口服一次 NX-5948 给小鼠和食蟹猴。随后观察到循环 B 细胞中 BTK 的显著降解。[1] - TMD8 异种移植瘤模型：在包含野生型 BTK 和 BTK 耐药突变的 TMD8 异种移植瘤模型中评估了 NX-5948 的抗肿瘤疗效。研究表明其具有显著的肿瘤生长抑制作用。[2] Bexobrutideg的体内动物实验流程如下：1）选用免疫缺陷小鼠（如NSG或SCID小鼠）；2）通过皮下或尾静脉注射接种肿瘤细胞（如TMD8-luc或其他B细胞淋巴瘤细胞），建立异种移植瘤模型或系统性白血病模型；3）当肿瘤体积达到约100-300 mm³时，将动物随机分组（每组8-10只），包括溶剂对照组和Bexobrutideg治疗组（剂量通常为10、30、100 mg/kg）；4）通过口服灌胃给药，每日一次或两次，持续2-4周；5）每周测量2-3次肿瘤体积和体重；6）实验结束时处死动物，采集肿瘤组织、血液和主要脏器，通过Western blot检测BTK降解情况，进行组织病理学检查。此外，该化合物在胶原诱导的关节炎小鼠模型中也展示了抗炎活性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Bexobrutideg是一种口服生物利用度高的小分子降解剂，具有良好的药代动力学特征。Phase 1期临床试验正在评估其在人体中的药代动力学参数，包括血药浓度、分布、代谢和排泄特征。临床前研究显示，该化合物能够穿透血脑屏障，在临床前模型的脑脊液中可检测到，并在原发性中枢神经系统淋巴瘤或伴中枢神经系统受累的慢性淋巴细胞白血病患者中展现出临床疗效。其催化降解特性意味着在相对较低的药物浓度下即可实现高效降解和临床活性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
根据已公布的Phase 1期临床试验数据，Bexobrutideg在各剂量水平下均表现出良好的耐受性和可控的安全性特征。最常见的治疗相关不良事件包括腹泻、血小板减少、紫癜/瘀伤、瘀点和中性粒细胞减少，多为1-2级。未观察到剂量限制性毒性，无临床意义上的房性或室性心律失常报告。未报告系统性真菌感染，治疗相关停药率低。与传统BTK抑制剂不同，该降解剂不靶向降解IKZF1和IKZF3，因此不具有免疫调节活性，这可能有利于其安全性特征。
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| 参考文献 |
| 分子式 |
C42H54N12O5
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|---|---|
| 分子量 |
806.955567836761
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| 精确质量 |
806.434
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| 元素分析 |
C, 62.51; H, 6.75; N, 20.83; O, 9.91
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| CAS号 |
2649400-34-8
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| 相关CAS号 |
2649400-33-7
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| PubChem CID |
156464216
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
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| LogP |
2.6
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| tPSA |
202
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
59
|
| 分子复杂度/Complexity |
1500
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C1(C(N)=O)=NC=C(N2CCC[C@@H](N3C(=O)N(C)CC3)C2)N=C1NC1=CC=C(C2CCN(CC3CCN(C4=CC=C(C(N[C@H]5CCC(=O)NC5=O)=O)N=C4)CC3)CC2)C=C1
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| InChi Key |
HPTPDBYCFHFWJG-CWTKIQHKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C42H54N12O5/c1-50-21-22-54(42(50)59)32-3-2-16-53(26-32)35-24-45-37(38(43)56)39(48-35)46-30-6-4-28(5-7-30)29-14-17-51(18-15-29)25-27-12-19-52(20-13-27)31-8-9-33(44-23-31)40(57)47-34-10-11-36(55)49-41(34)58/h4-9,23-24,27,29,32,34H,2-3,10-22,25-26H2,1H3,(H2,43,56)(H,46,48)(H,47,57)(H,49,55,58)/t32-,34+/m1/s1
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| 化学名 |
3-[4-[1-[[1-[6-[[(3S)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]carbamoyl]pyridin-3-yl]piperidin-4-yl]methyl]piperidin-4-yl]anilino]-5-[(3R)-3-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)piperidin-1-yl]pyrazine-2-carboxamide
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| 别名 |
NX-5948; Bexobrutideg; NX 5948; 2649400-34-8; BTK-IN-24; HVD6HGW6JD; NX5948;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 50 mg/mL (61.96 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3.33 mg/mL (4.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 33.3 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 3.33 mg/mL (4.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 33.3 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 3.33 mg/mL (4.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.2392 mL | 6.1961 mL | 12.3922 mL | |
| 5 mM | 0.2478 mL | 1.2392 mL | 2.4784 mL | |
| 10 mM | 0.1239 mL | 0.6196 mL | 1.2392 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
BTK-IN-31
Catadegbrutinib (BGB-16673)
BTK-IN-30
BTK-IN-33
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