| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
TTR (transthyretin)
Transthyretin (TTR). Acoramidis binds to the thyroxine (T4) binding sites within the TTR tetramer with high affinity, stabilizing both wild-type and V122I mutant TTR by slowing the rate of tetramer dissociation, the rate-limiting step in TTR amyloid fibril formation. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
盐酸阿可拉米地（AG10，0.1-10 μM，TTR ~ 5 μM）在全血清中稳定野生型和突变型TTR的效果优于V122I突变型和野生型TTR[1]。在10至100 μM浓度范围内，盐酸阿可拉米地（AG10）以浓度依赖的方式提高线粒体耗氧量（QO2）[3]。药物研发中两个典型的脱靶效应，即钾通道hERG（IC50 > 100 μM）和几种细胞色素P450同工酶（IC50 > 50 μM）（低毒性），受盐酸阿可拉米地（AG10）的抑制作用极小[1]。
通过酸介导解离的TTR稳定性测定法，Acoramidis可在体外稳定TTR四聚体。浓度为10 uM时，AG10几乎能稳定人血清中的所有TTR。它能有效稳定V122I和野生型TTR，在全血清测定中优于其他TTR稳定剂。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
作用机制
转甲状腺素蛋白 (TTR) 淀粉样变性过程中的第一步也是限速步骤是 TTR 四聚体解离成其组成单体。随后，生成的单体发生错误折叠并聚集，最终形成较大的寡聚体和淀粉样原纤维。当这些聚集物在心脏中聚集时，会导致心脏功能障碍（转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病；ATTR-CM）。阿可拉米地是一种高选择性的 TTR 稳定剂。它通过与 TTR 的甲状腺素结合位点结合，并使其稳定在四聚体形式，从而减缓淀粉样变性过程中的限速步骤，发挥其治疗作用。 药效学 在推荐剂量下，早在第28天就观察到近乎完全的体外转甲状腺素蛋白（TTR）稳定，并在为期30个月的ATTR-CM（野生型和变异型）患者研究中持续观察到这种稳定。Acoramidis可降低血清游离甲状腺素浓度，而不会伴随促甲状腺激素水平的变化——这是TTR稳定剂的常见作用，可能是由于甲状腺素与TTR的结合减少（或从TTR上置换下来）所致。 Acoramidis是一种用于治疗TTR淀粉样变性患者的小分子转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂。与先前开发的[tafamidis]类似，acoramidis用于稳定TTR的四聚体形式，从而防止淀粉样变性单体的形成和淀粉样变性的进展。尽管作用机制相似，但与他法米地（tafamidis）相比，阿可拉米地（acoramidis）对转甲状腺素蛋白（TTR）的选择性更高，且稳定作用更强。阿可拉米地至少从2013年就开始研发，由BridgeBio Pharma公司推出，并于2024年11月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于降低由TTR淀粉样变性引起的心肌病患者的不良心血管事件。 阿可拉米地是一种转甲状腺素蛋白稳定剂。其作用机制是作为转甲状腺素蛋白稳定剂和细胞色素P450 2C9抑制剂。 阿可拉米地是一种转甲状腺素蛋白稳定剂，用于治疗由野生型和遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性引起的成人心肌病，以降低心血管疾病的发病率和死亡率。阿可拉米地在治疗期间可能引起轻微的肝功能异常，但尚未发现与临床上明显的肝损伤病例相关。 Acoramidis 是一种强效、高选择性、口服生物利用度高的转甲状腺素蛋白 (TTR) 稳定剂，具有潜在的疾病改善活性。口服后，Acoramidis 可与转甲状腺素蛋白 (TTR) 结合并稳定其结构，从而防止四聚体解离成单体。这可防止 TTR 蛋白错误折叠，抑制 TTR 淀粉样原纤维的形成，并防止这些不溶性蛋白簇沉积于心脏和周围神经。TTR 是甲状腺素和视黄醇的转运蛋白，由肝脏分泌入血。TTR 淀粉样原纤维的积累可能导致心室壁增厚和僵硬，进而引发心力衰竭。 ACORAMIDIS 是一种小分子药物，目前已完成 IV 期临床试验（涵盖所有适应症），于 2024 年首次获批，用于治疗淀粉样变性和男性不育症，并有 3 个在研适应症。 在啮齿动物和ATTR转基因小鼠模型中，体内口服acoramidis可剂量依赖性地稳定血清TTR水平，从而减少心脏和外周淀粉样蛋白沉积。在ATTR-CM患者的III期ATTRibute-CM试验中，acoramidis（每日两次，每次800 mg）使TTR稳定率达到≥90%，并达到了主要终点。 |
| 酶活实验 |
采用基于荧光动力学的分析方法评估TTR四聚体的稳定性。将重组野生型或V122I突变体TTR（1.8 uM）与不同浓度（0.1-100 uM）的acoramidis在乙酸钠缓冲液中孵育。酸化至pH 4.5后，通过荧光监测TTR的解离速率。根据稳定性曲线确定IC50和EC50值。
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| 细胞实验 |
Western Blot 分析[1]。
细胞类型： 人血清（TTR 浓度约为 5 µM）。 测试浓度： 0.1 和 10 µM。 孵育时间： 72 小时。 实验结果： 在稳定 TTR 方面，AG10 的效果显著优于 tafamidis。浓度为 10 µM 的 AG10 几乎可以稳定血清中的所有 TTR。 表达突变型或野生型TTR的HEK293细胞用acoramidis（0.1-100 uM）处理。通过对细胞裂解液和条件培养基进行Western blot分析，评估TTR的分泌和寡聚化情况。为了模拟TTR聚集，在有或无acoramidis存在的情况下，将TTR蛋白酸化至pH 4.4，并通过ThT荧光监测纤维形成。通过将血清与acoramidis孵育，酸化至pH 4.5，并通过ELISA检测剩余的可溶性TTR，来评估全血清中TTR的稳定性。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： Wistar 大鼠[1]。
剂量： 50 mg/kg/d（毒性分析）。 给药途径： 灌胃，每日一次，持续 28 天。 实验结果： 血浆 Cmax 约为 40 µM，对肝脏、肾脏、心脏、脾脏、胸腺和肺的组织病理学评估显示，AG10 处理组动物未见病理过程的迹象。 表达人源V122I TTR的转基因小鼠模型经口服给予阿可拉米地（每日30-300 mg/kg）。采集血样，采用酸介导解离法评估体外TTR稳定性。研究结束时，采集心脏和周围神经组织进行组织学分析（淀粉样蛋白负荷、刚果红染色）。采用ELISA法测定TTR水平。III期临床试验患者（ATTRibute-CM）每日两次，每次800 mg。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
达到稳态（每日两次，每次 712 mg，于第 4 天达到）时，acoramidis 的平均 Cmax 和 AUC0-12H 分别为 13700 ng/mL 和 47200 ng·h/mL。口服给药后的 Tmax 约为 1 小时。 消除途径 单次口服 712 mg 放射性标记的 acoramidis 后，约 32% 的放射性物质经粪便排出（其中 15% 为原药），约 68% 经尿液排出（其中 <10% 为原药）。 分布容积 达到稳态时，acoramidis 的表观分布容积为 654 L。 清除率 达到稳态时，acoramidis 的表观清除率为 16 L/h。 蛋白结合 体外实验表明，阿克拉米得与蛋白质的结合率为 96%，主要与 TTR 结合。 代谢/代谢物 阿克拉米得主要通过 UGT1A9、UGT1A1 和 UGT2B7 进行葡萄糖醛酸化代谢。主要的循环代谢物是阿克拉米得-β-D-葡萄糖醛酸苷（阿克拉米得酰基葡萄糖醛酸苷；阿克拉米得-AG），占循环药物相关代谢物总量的 8%。阿克拉米得-AG 的药理活性约为母体药物阿克拉米得的三分之一，因此其对整体药理活性的贡献很小。 生物半衰期 阿克拉米得的有效半衰期约为 6 小时。 药代动力学：吸收迅速，消除动力学可预测；暴露量与剂量呈非线性关系；约34%的剂量经粪便排出（一半为原药，一半为代谢物），约68%经尿液排出。已建立群体药代动力学模型，用于描述健康受试者和ATTR-CM患者的药物暴露情况。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在acoramidis的注册试验中，ALT和AST的短暂、轻度升高并不少见，但升高超过正常值上限三倍的情况并不常见，且acoramidis组和安慰剂组的发生率无显著差异（0.9% vs 0.5%）。大多数此类升高归因于心力衰竭或其治疗。没有患者因肝功能障碍而需要停药，也没有患者出现具有临床意义的肝损伤或伴有黄疸的血清转氨酶升高。acoramidis自获批以来临床经验有限，但尚未有已发表的病例报告表明其可导致具有临床意义的肝损伤。 概率评分：E（不太可能是导致具有临床意义的肝损伤的原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉哺乳期用药概述 目前尚无关于哺乳期使用acoramidis的信息。如果母亲需要服用阿克拉米迪斯，这并非停止母乳喂养的理由。在获得更多数据之前，哺乳期妇女应谨慎使用阿克拉米迪斯，尤其是在新生儿或早产儿中。应密切监测母乳喂养婴儿的胃肠道不良反应，例如腹泻。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 在临床前毒性研究中，acoramidis总体耐受性良好。在临床试验（ATTRibute-CM III期）中，其安全性良好。常见不良事件包括腹泻、恶心和尿路感染，未发现新的安全性信号。长期安全性仍在扩展研究中持续监测。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
盐酸阿可拉米地是阿可拉米地的盐酸盐形式，阿可拉米地是一种强效、高选择性且口服生物利用度高的转甲状腺素蛋白 (TTR) 稳定剂，具有潜在的疾病改善活性。口服后，阿可拉米地可与 TTR 结合并稳定其结构，防止四聚体解离成单体。这可防止 TTR 蛋白错误折叠，抑制 TTR 淀粉样原纤维的形成，并防止这些不溶性蛋白簇沉积在心脏和周围神经中。TTR 是一种甲状腺素和视黄醇的转运蛋白，由肝脏分泌到血液中。TTR 淀粉样原纤维的积累可导致心室壁增厚和僵硬，进而可能引起心力衰竭。盐酸阿可拉米地是一种小分子药物，已完成 IV 期临床试验（涵盖所有适应症），并于 2024 年首次获批用于治疗淀粉样变性和男性不育症。
阿可拉米是一种强效、高选择性且口服生物利用度高的转甲状腺素蛋白 (TTR) 稳定剂，具有潜在的疾病改善作用。口服后，阿可拉米可与 TTR 结合并稳定其结构，防止四聚体解离成单体。这可防止 TTR 蛋白错误折叠，抑制 TTR 淀粉样原纤维的形成，并防止这些不溶性蛋白簇沉积在心脏和周围神经中。TTR 是一种由 127 个氨基酸组成的甲状腺素和视黄醇转运蛋白，由肝脏分泌到血液中。TTR 淀粉样原纤维的积累可导致心室壁增厚和僵硬，进而可能导致心力衰竭。 药物适应症 治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTR) 疾病或病症 ATTR-CM 是一种罕见但严重的疾病，会影响心肌。 ATTR-CM患者的心脏内会积聚蛋白质沉积物，导致心壁僵硬，阻碍左心室正常舒张和充盈（这种情况称为心肌病）。随着病情进展，心脏泵血功能可能逐渐丧失，最终导致心力衰竭。ATTR-CM分为两种类型：遗传性ATTR-CM（hATTR-CM）和野生型ATTR-CM（wATTR-CM）。hATTR-CM具有家族聚集性，由转甲状腺素蛋白基因突变引起，导致蛋白质在心脏内沉积。野生型ATTR-CM则不存在转甲状腺素蛋白基因突变。虽然ATTR-CM的真实患病率尚不明确，但随着对该疾病的认识不断加深以及诊断工具的进步，患者人数的估计值正在增加。疗效：一项多中心、国际性、随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT03860935）评估了Attruby在611例野生型或遗传性（变异型）ATTR-CM成人患者中的疗效和安全性。该研究的主要终点包括全因死亡率和30个月内心血管相关住院（CVH）的累积发生率。30个月时，Attruby组的生存率高于安慰剂组（81% vs 74%），且Attruby组的CVH发生率低于安慰剂组（平均每年0.3次 vs 每年0.6次）。 安全性信息 最常见的不良反应是腹泻和上腹痛。大多数胃肠道不良反应较轻，无需停药即可缓解。 认可 Attruby 已获得孤儿药资格认定，用于治疗该适应症。 其他信息：Acoramidis 是一种在研的 TTR 稳定剂，目前正处于治疗 ATTR 心肌病 (ATTR-CM) 的 III 期临床试验阶段。FDA 已授予其快速通道资格和孤儿药资格。与 patisiran 和 inotersen 不同，acoramidis 是一种小分子药物，可以口服给药，与注射型 RNA 疗法相比，在给药方面具有潜在优势。 |
| 分子式 |
C15H18CLFN2O3
|
|---|---|
| 分子量 |
328.766426563263
|
| 精确质量 |
328.098
|
| 元素分析 |
C, 54.80; H, 5.52; Cl, 10.78; F, 5.78; N, 8.52; O, 14.60
|
| CAS号 |
2242751-53-5
|
| 相关CAS号 |
Acoramidis;1446711-81-4
|
| PubChem CID |
135307127
|
| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
|
| tPSA |
75.2
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
22
|
| 分子复杂度/Complexity |
356
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl.FC1=CC=C(C(=O)O)C=C1OCCCC1C(C)=NNC=1C
|
| InChi Key |
MGFZEARHINUOMX-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C15H17FN2O3.ClH/c1-9-12(10(2)18-17-9)4-3-7-21-14-8-11(15(19)20)5-6-13(14)16;/h5-6,8H,3-4,7H2,1-2H3,(H,17,18)(H,19,20);1H
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| 化学名 |
3-[3-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)propoxy]-4-fluorobenzoic acid;hydrochloride
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| 别名 |
Acoramidis hydrochloride; 2242751-53-5; AG10 hydrochloride; AG-10 hydrochloride; VY9C88C2NV;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 62.5 mg/mL (190.10 mM)
H2O: < 0.1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0416 mL | 15.2082 mL | 30.4164 mL | |
| 5 mM | 0.6083 mL | 3.0416 mL | 6.0833 mL | |
| 10 mM | 0.3042 mL | 1.5208 mL | 3.0416 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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