| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
TTR (transthyretin)
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| 体外研究 (In Vitro) |
Acoramidis 盐酸盐（AG10，0.1-10 μM，TTR ~ 5 μM）比 V122I- 和 WT-TTR 更有效地稳定全血清中的 WT 和突变型 TTR [1]。在 10 至 100 μM 之间，Acoramidis 盐酸盐 (AG10) 以浓度依赖性方式提高线粒体 QO2 [3]。药物开发中两种典型的脱靶，即钾通道 hERG (IC50 > 100 μM) 和几种细胞色素 P450 同工酶 (IC50 > 50 μM)（低毒性），可被 acoramidis 盐酸盐 (AG10) 最小程度地抑制 [1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
作用机制:
转甲状腺素蛋白淀粉样变性的首个且限速步骤是TTR四聚体解离为其组成的单体。随后，生成的单体发生错误折叠并聚集，形成更大的寡聚体和淀粉样原纤维。当这些聚集体在心脏中沉积时，可导致心脏功能障碍（转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病，ATTR-CM）。阿可拉米司是一种高度选择性的TTR稳定剂，通过与TTR的甲状腺素结合位点结合，将其稳定在四聚体形式，从而减缓淀粉样变性的限速步骤，发挥治疗作用。
药效学: 在推荐剂量下，针对野生型及遗传性ATTR-CM患者为期30个月的研究显示，早在第28天即可观察到近乎完全的体外TTR稳定效果，并持续至研究结束。阿可拉米司可能降低血清游离甲状腺素浓度，但不伴随促甲状腺激素水平变化——此为TTR稳定剂的常见效应，可能因甲状腺素与TTR的结合减少（或被置换）所致。 阿可拉米司是一种用于治疗TTR淀粉样变性的小分子TTR稳定剂。与先前开发的[他法米司]类似，阿可拉米司通过稳定TTR四聚体结构，阻止淀粉样变性单体的形成及疾病进展。尽管作用机制相同，但相较于他法米司，阿可拉米司对TTR的选择性更高，稳定作用更强。该药物至少自2013年开始研发，由BridgeBio Pharma公司推向市场，并于2024年11月获FDA批准，用于降低TTR淀粉样变性所致心肌病患者的不良心血管结局风险。 阿可拉米司属于转甲状腺素蛋白稳定剂，其作用机制包括稳定转甲状腺素蛋白及抑制细胞色素P450 2C9。 该药物用于治疗成人的野生型及遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性心肌病，以降低心血管疾病发病率和死亡率。治疗期间可能出现轻微的肝功能检测异常，但尚未发现与 clinically apparent肝损伤相关。 阿可拉米司是一种强效、高选择性、口服生物可利用的TTR稳定剂，具有潜在的疾病修正活性。口服给药后，通过与TTR结合并稳定其结构，阻止四聚体解离为单体，从而预防TTR蛋白错误折叠，抑制淀粉样原纤维形成及其在心脏和周围神经中的沉积。TTR是一种由肝脏分泌至血液中的甲状腺素和视黄醇转运蛋白，其淀粉样原纤维的积累可导致心室壁增厚和僵硬，进而引发心力衰竭。 阿可拉米司是一种小分子药物，最高临床试验阶段为IV期（针对所有适应症），于2024年首次获批，目前获批适应症包括淀粉样变性和男性不育症，另有3项适应症处于研究阶段。 |
| 细胞实验 |
蛋白质印迹分析[1]。
细胞类型：人血清（TTR ∼5 µM）。 测试浓度：0.1 和 10 μM。 孵化时间：72小时。 实验结果：在稳定 TTR 方面比 tafamidis 更有效。 AG10 浓度为 10 µM 可使血清中几乎所有 TTR 稳定。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： Wistar 大鼠[1]。
剂量： 50 mg/kg/d（毒性分析）。 给药途径： 灌胃，每日一次，持续 28 天。 实验结果： 血浆 Cmax 约为 40 µM，对肝脏、肾脏、心脏、脾脏、胸腺和肺的组织病理学评估显示，AG10 处理组动物未见病理过程的迹象。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
稳态时（每日两次，每次 712 mg，于第 4 天达到），acoramidis 的平均 Cmax 和 AUC0-12H 分别为 13700 ng/mL 和 47200 ng·h/mL。口服给药后，Tmax 约为 1 小时。 消除途径 单次口服 712 mg 放射性标记的 acoramidis 后，约 32% 的放射性物质从粪便中排出（其中 15% 为原药），约 68% 从尿液中排出（其中 <10% 为原药）。 分布容积 稳态时，acoramidis 的表观分布容积为 654 升。 清除率 稳态时，acoramidis 的表观清除率为 16 L/h。 蛋白结合 体外实验表明，阿可拉米地与蛋白质的结合率为96%，主要与TTR结合。 代谢/代谢产物 阿可拉米地主要通过UGT1A9、UGT1A1和UGT2B7进行葡萄糖醛酸化代谢。主要的循环代谢产物是阿可拉米地-β-D-葡萄糖醛酸苷（阿可拉米地酰基葡萄糖醛酸苷；阿可拉米地-AG），占循环药物相关代谢物总量的8%。阿可拉米地-AG的药理活性约为阿可拉米地母体药物的1/3，因此对整体药理活性贡献不大。 生物半衰期 阿可拉米地的有效半衰期约为6小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在acoramidis的注册试验中，短暂的轻度ALT和AST升高并不少见，但ALT升高超过正常值上限3倍的情况并不常见，且acoramidis组的发生率与安慰剂组无显著差异（0.9% vs 0.5%），其中大部分归因于心力衰竭或其治疗。没有患者因肝功能异常而需要停药，也没有患者出现临床上明显的肝损伤或伴有黄疸的血清转氨酶升高。自acoramidis获批以来，其临床经验有限，但尚未有已发表的病例报告表明其可导致临床上明显的肝损伤。 可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉哺乳期用药概述 目前尚无关于哺乳期使用acoramidis的信息。如果母亲需要服用阿可拉米迪斯，这并非停止母乳喂养的理由。在获得更多数据之前，哺乳期间应谨慎使用阿可拉米迪斯，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。应密切监测母乳喂养婴儿的胃肠道不良反应，例如腹泻。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
盐酸阿可拉米地是阿可拉米地的盐酸盐形式，它是一种强效、高选择性、口服生物利用度高的转甲状腺素蛋白 (TTR) 稳定剂，具有潜在的疾病改善活性。口服后，阿可拉米地可与转甲状腺素蛋白 (TTR) 结合并稳定其结构，从而防止四聚体解离成单体。这可防止 TTR 蛋白错误折叠，抑制 TTR 淀粉样原纤维的形成，并防止这些不溶性蛋白簇沉积于心脏和周围神经。TTR 是一种甲状腺素和视黄醇的转运蛋白，由肝脏分泌入血。TTR 淀粉样原纤维的积累可能导致心室壁增厚和僵硬，进而引发心力衰竭。
盐酸阿可拉米地是一种小分子药物，其临床试验阶段最高为IV期（涵盖所有适应症），于2024年首次获批，用于治疗淀粉样变性和男性不育症。 阿可拉米地是一种强效、高选择性、口服生物利用度高的转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂，具有潜在的疾病改善作用。口服后，阿可拉米地可与转甲状腺素蛋白（TTR）结合并稳定其结构，从而防止四聚体解离成单体。这可防止TTR蛋白错误折叠，抑制TTR淀粉样原纤维的形成，并防止这些不溶性蛋白簇沉积于心脏和周围神经。TTR是一种由127个氨基酸组成的甲状腺素和视黄醇转运蛋白，由肝脏分泌入血。 TTR淀粉样蛋白原纤维的积累可能导致心室壁增厚和僵硬，进而引发心力衰竭。 药物适应症 治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR） 疾病或病症 ATTR-CM是一种罕见且严重的疾病，会影响心肌。ATTR-CM患者的心脏内会积聚蛋白质沉积物，导致心壁僵硬，使左心室无法正常舒张和充盈血液（称为心肌病）。随着病情进展，心脏可能无法充分泵血，最终导致心力衰竭。 ATTR-CM分为两种类型：遗传性ATTR-CM（hATTR-CM）和野生型ATTR-CM（wATTR-CM）。hATTR-CM具有家族聚集性，其病因是转甲状腺素蛋白基因的变异，导致蛋白质沉积在心脏内。在野生型ATTR-CM中，转甲状腺素蛋白基因不存在变异。 虽然ATTR-CM的真实患病率尚不清楚，但随着人们对该疾病认识的提高和诊断工具的改进，ATTR-CM患者人数的估计值也在不断增加。 疗效 一项多中心、国际性、随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT03860935）评估了Attruby在611例野生型或遗传性（变异型）ATTR-CM成年患者中的疗效和安全性。 该研究的主要终点包括30个月内的全因死亡率和心血管相关住院（CVH）的累积发生率。30个月时，Attruby组的存活率高于安慰剂组（81% vs 74%），且Attruby组的CVH发生率低于安慰剂组（平均每年0.3次 vs 0.6次）。 安全性信息 最常见的不良反应是腹泻和上腹部疼痛。大多数胃肠道不良反应属于轻度，无需停药即可缓解。 认定 Attruby 因该适应症获得孤儿药资格认定。 |
| 分子式 |
C15H18CLFN2O3
|
|---|---|
| 分子量 |
328.766426563263
|
| 精确质量 |
328.098
|
| 元素分析 |
C, 54.80; H, 5.52; Cl, 10.78; F, 5.78; N, 8.52; O, 14.60
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| CAS号 |
2242751-53-5
|
| 相关CAS号 |
Acoramidis;1446711-81-4
|
| PubChem CID |
135307127
|
| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
|
| tPSA |
75.2
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
22
|
| 分子复杂度/Complexity |
356
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl.FC1=CC=C(C(=O)O)C=C1OCCCC1C(C)=NNC=1C
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| InChi Key |
MGFZEARHINUOMX-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C15H17FN2O3.ClH/c1-9-12(10(2)18-17-9)4-3-7-21-14-8-11(15(19)20)5-6-13(14)16;/h5-6,8H,3-4,7H2,1-2H3,(H,17,18)(H,19,20);1H
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| 化学名 |
3-[3-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)propoxy]-4-fluorobenzoic acid;hydrochloride
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| 别名 |
Acoramidis hydrochloride; 2242751-53-5; AG10 hydrochloride; AG-10 hydrochloride; VY9C88C2NV;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 62.5 mg/mL (190.10 mM)
H2O: < 0.1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0416 mL | 15.2082 mL | 30.4164 mL | |
| 5 mM | 0.6083 mL | 3.0416 mL | 6.0833 mL | |
| 10 mM | 0.3042 mL | 1.5208 mL | 3.0416 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Nucresiran
Nucresiran sodium
Human prealbumin
TTR stabilizer 1
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