| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 靶点 |
TTR (transthyretin)
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| 体外研究 (In Vitro) |
与稳定 V122I- 和 WT-TTR 的方式类似，Acoramidis（AG10，0.1-10 μM，TTR ∼5 μM）同样比稳定全血清中的 WT 和突变 TTR 更有效 [1]。在 10 至 100 μM 之间，Acoramidis (AG10) 以浓度依赖性方式提高线粒体 QO2 [3]。 Acoramidis (AG10) 对药物发现中两种常见的脱靶几乎没有抑制作用：几种细胞色素 P450 同工酶 (IC50 > 50 µM)（低毒性）和钾通道 hERG (IC50 > 100 µM) [1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
作用机制:
转甲状腺素蛋白淀粉样变性的首个且限速步骤是TTR四聚体解离为其组成的单体。随后，生成的单体发生错误折叠并聚集，形成更大的寡聚体和淀粉样原纤维。当这些聚集体在心脏中沉积时，可导致心脏功能障碍（转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病，ATTR-CM）。阿可拉米司是一种高度选择性的TTR稳定剂，通过与TTR的甲状腺素结合位点结合，将其稳定在四聚体形式，从而减缓淀粉样变性的限速步骤，发挥治疗作用。
药效学: 在推荐剂量下，针对野生型及遗传性ATTR-CM患者为期30个月的研究显示，早在第28天即可观察到近乎完全的体外TTR稳定效果，并持续至研究结束。阿可拉米司可能降低血清游离甲状腺素浓度，但不伴随促甲状腺激素水平变化——此为TTR稳定剂的常见效应，可能因甲状腺素与TTR的结合减少（或被置换）所致。 阿可拉米司是一种用于治疗TTR淀粉样变性的小分子TTR稳定剂。与先前开发的[他法米司]类似，阿可拉米司通过稳定TTR四聚体结构，阻止淀粉样变性单体的形成及疾病进展。尽管作用机制相同，但相较于他法米司，阿可拉米司对TTR的选择性更高，稳定作用更强。该药物至少自2013年开始研发，由BridgeBio Pharma公司推向市场，并于2024年11月获FDA批准，用于降低TTR淀粉样变性所致心肌病患者的不良心血管结局风险。 阿可拉米司属于转甲状腺素蛋白稳定剂，其作用机制包括稳定转甲状腺素蛋白及抑制细胞色素P450 2C9。 该药物用于治疗成人的野生型及遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性心肌病，以降低心血管疾病发病率和死亡率。治疗期间可能出现轻微的肝功能检测异常，但尚未发现与 clinically apparent肝损伤相关。 阿可拉米司是一种强效、高选择性、口服生物可利用的TTR稳定剂，具有潜在的疾病修正活性。口服给药后，通过与TTR结合并稳定其结构，阻止四聚体解离为单体，从而预防TTR蛋白错误折叠，抑制淀粉样原纤维形成及其在心脏和周围神经中的沉积。TTR是一种由肝脏分泌至血液中的甲状腺素和视黄醇转运蛋白，其淀粉样原纤维的积累可导致心室壁增厚和僵硬，进而引发心力衰竭。 阿可拉米司是一种小分子药物，最高临床试验阶段为IV期（针对所有适应症），于2024年首次获批，目前获批适应症包括淀粉样变性和男性不育症，另有3项适应症处于研究阶段。 |
| 细胞实验 |
蛋白质印迹分析[1]。
细胞类型：人血清（TTR ∼5 µM）。 测试浓度：0.1 和 10 μM。 孵化持续时间：72小时。 实验结果：在稳定TTR方面比Famidy更有效。浓度为 10 µM 的 AG10 可以稳定血清中几乎所有的 TTR。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： Wistar 大鼠[1]。
剂量： 50 mg/kg/d（毒性分析）。 给药途径： 每日口服一次，持续 28 天。 实验结果： AG10 处理组动物的血浆 Cmax 约为 40 µM，肝脏、肾脏、心脏、脾脏、胸腺和肺的组织病理学评估未发现病理过程的证据。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
稳态时（每日两次，每次 712 mg，于第 4 天达到），acoramidis 的平均 Cmax 和 AUC0-12H 分别为 13700 ng/mL 和 47200 ng·h/mL。口服给药后，Tmax 约为 1 小时。 消除途径 单次口服 712 mg 放射性标记的 acoramidis 后，约 32% 的放射性物质从粪便中排出（其中 15% 为原药），约 68% 从尿液中排出（其中 <10% 为原药）。 分布容积 稳态时，acoramidis 的表观分布容积为 654 升。 清除率 稳态时，acoramidis 的表观清除率为 16 L/h。 蛋白结合 体外实验表明，阿可拉米地与蛋白质的结合率为96%，主要与TTR结合。 代谢/代谢产物 阿可拉米地主要通过UGT1A9、UGT1A1和UGT2B7进行葡萄糖醛酸化代谢。主要的循环代谢产物是阿可拉米地-β-D-葡萄糖醛酸苷（阿可拉米地酰基葡萄糖醛酸苷；阿可拉米地-AG），占循环药物相关代谢物总量的8%。阿可拉米地-AG的药理活性约为阿可拉米地母体药物的1/3，因此对整体药理活性贡献不大。 生物半衰期 阿可拉米地的有效半衰期约为6小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在acoramidis的注册试验中，短暂的轻度ALT和AST升高并不少见，但ALT升高超过正常值上限3倍的情况并不常见，且acoramidis组的发生率与安慰剂组无显著差异（0.9% vs 0.5%），其中大部分归因于心力衰竭或其治疗。没有患者因肝功能异常而需要停药，也没有患者出现临床上明显的肝损伤或伴有黄疸的血清转氨酶升高。自acoramidis获批以来，其临床经验有限，但尚未有已发表的病例报告表明其可导致临床上明显的肝损伤。 可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉哺乳期用药概述 目前尚无关于哺乳期使用acoramidis的信息。如果母亲需要服用阿可拉米迪斯，这并非停止母乳喂养的理由。在获得更多数据之前，哺乳期间应谨慎使用阿可拉米迪斯，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。应密切监测母乳喂养婴儿的胃肠道不良反应，例如腹泻。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
阿可拉米迪斯是一种强效、高选择性、口服生物利用度高的转甲状腺素蛋白 (TTR) 稳定剂，具有潜在的疾病改善活性。口服后，阿可拉米迪斯可与转甲状腺素蛋白 (TTR) 结合并稳定其结构，从而防止四聚体解离成单体。这可防止 TTR 蛋白错误折叠，抑制 TTR 淀粉样原纤维的形成，并防止这些不溶性蛋白簇沉积于心脏和周围神经。TTR 是一种由 127 个氨基酸组成的甲状腺素和视黄醇转运蛋白，由肝脏分泌入血。TTR 淀粉样原纤维的积累可能导致心室壁增厚和僵硬，进而导致心力衰竭。
药物适应症 治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTR) 疾病或病症 ATTR-CM 是一种罕见且严重的疾病，会影响心肌。 ATTR-CM患者的心脏内会积聚蛋白质沉积物，导致心壁僵硬，使左心室无法正常舒张和充盈血液（称为心肌病）。随着病情进展，心脏泵血功能会逐渐下降，最终导致心力衰竭。 ATTR-CM分为两种类型：遗传性ATTR-CM (hATTR-CM) 和野生型ATTR-CM (wATTR-CM)。hATTR-CM具有家族聚集性，其致病基因存在变异，导致心脏内蛋白质沉积。wATTR-CM则不存在转甲状腺素蛋白基因变异。 虽然ATTR-CM的真实患病率尚不清楚，但随着人们对该疾病认识的提高和诊断工具的改进，ATTR-CM患者数量的估计值也在不断增加。 疗效 在一项多中心、国际性、随机、双盲、安慰剂对照研究中，对 611 例患有野生型或遗传性（变异型）ATTR-CM 的成年患者进行了 Attruby 的疗效和安全性评估 (NCT03860935)。 该研究的主要终点包括 30 个月内的全因死亡率和心血管相关住院 (CVH) 的累积发生率。30 个月时，Attruby 组的存活率高于安慰剂组（81% vs 74%），且 CVH 发生率低于安慰剂组（平均每年 0.3 次 vs 0.6 次）。 安全性信息 最常见的不良反应是腹泻和上腹痛。大多数胃肠道不良反应属于轻度，无需停药即可缓解。 认定 Attruby 已获得孤儿药资格认定，用于治疗该适应症。 |
| 分子式 |
C15H17FN2O3
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|---|---|
| 分子量 |
292.305487394333
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| 精确质量 |
292.122
|
| 元素分析 |
C, 61.63; H, 5.86; F, 6.50; N, 9.58; O, 16.42
|
| CAS号 |
1446711-81-4
|
| 相关CAS号 |
Acoramidis hydrochloride;2242751-53-5
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| PubChem CID |
71464713
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
542.5±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
281.9±30.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.5 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.579
|
| LogP |
3.73
|
| tPSA |
75.2
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
21
|
| 分子复杂度/Complexity |
356
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1=CC=C(C(=O)O)C=C1OCCCC1C(C)=NNC=1C
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| InChi Key |
WBFUHHBPNXWNCC-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C15H17FN2O3/c1-9-12(10(2)18-17-9)4-3-7-21-14-8-11(15(19)20)5-6-13(14)16/h5-6,8H,3-4,7H2,1-2H3,(H,17,18)(H,19,20)
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| 化学名 |
3-[3-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)propoxy]-4-fluorobenzoic acid
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| 别名 |
Acoramidis; 1446711-81-4; AG-10; AG10; 3-[3-(3,5-Dimethyl-1h-Pyrazol-4-Yl)propoxy]-4-Fluorobenzoic Acid;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (342 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.4210 mL | 17.1051 mL | 34.2103 mL | |
| 5 mM | 0.6842 mL | 3.4210 mL | 6.8421 mL | |
| 10 mM | 0.3421 mL | 1.7105 mL | 3.4210 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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