| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
| 靶点 |
TTR (transthyretin)
Acoramidis is a highly selective stabilizer of transthyretin (TTR). It binds to TTR at thyroxine binding sites and stabilizes the protein in its tetrameric conformation, thereby preventing the dissociation of tetramers into amyloidogenic monomers. Acoramidis is effective against both wild-type TTR and the V122I mutant. It exhibits activity for wild-type and V122I-TTR with negative cooperativity (Kd1s = 4.8 and 6.2 nM, respectively; Kd2s = 314 and 139 nM, respectively). The compound is selective for TTR over COX-1, COX-2, and the thyroid hormone nuclear receptor (IC50s >10 μM for all). |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
与稳定 V122I 和 WT-TTR 类似，Acoramidis (AG10，0.1-10 μM，TTR ∼5 μM) 在全血清中稳定 WT 和突变型 TTR 的效果也优于其他情况 [1]。在 10 至 100 μM 的浓度范围内，Acoramidis (AG10) 以浓度依赖的方式提高线粒体耗氧量 (QO2) [3]。 Acoramidis (AG10) 对药物研发中常见的两种脱靶效应抑制作用很小：几种细胞色素 P450 同工酶（IC50 > 50 µM）（低毒性）和钾通道 hERG（IC50 > 100 µM）[1]。
Acoramidis (0.1-10 μM) 能同样有效地稳定 V122I 突变型和野生型 TTR，并且在全血清中稳定野生型和突变型 TTR 的效力优于其他稳定剂。该化合物与 TTR 的甲状腺素结合位点结合，稳定四聚体形式，从而减缓淀粉样蛋白形成过程中的限速步骤。Acoramidis 模拟了保护性 TTR T119M 突变的功能，维持 TTR 蛋白正常的四聚体构象，并防止有毒淀粉样蛋白的形成。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
作用机制
转甲状腺素蛋白 (TTR) 淀粉样变性的第一步也是限速步骤是 TTR 四聚体解离成其组成单体。随后，生成的单体发生错误折叠并聚集，最终形成较大的寡聚体和淀粉样原纤维。当这些聚集物在心脏中聚集时，会导致心脏功能障碍（转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病；ATTR-CM）。阿可拉米迪是一种高选择性的 TTR 稳定剂。它通过与 TTR 的甲状腺素结合位点结合，并将其稳定在四聚体形式，从而减缓淀粉样变性过程中的限速步骤，发挥治疗作用。 药效学 在推荐剂量下，早在第 28 天就观察到了近乎完全的体外转甲状腺素蛋白 (TTR) 稳定，并在为期 30 个月的 ATTR-CM 患者（野生型和变异型）研究中持续观察到这一现象。 Acoramidis 可降低血清游离甲状腺素浓度，而不会伴随促甲状腺激素水平的变化——这是 TTR 稳定剂的常见作用，可能是由于甲状腺素与 TTR 的结合减少（或从 TTR 上置换下来）所致。 Acoramidis 是一种小分子转甲状腺素蛋白 (TTR) 稳定剂，用于治疗 TTR 淀粉样变性患者。与之前开发的 [tafamidis] 类似，Acoramidis 用于稳定 TTR 的四聚体形式，从而防止淀粉样变性单体的形成和淀粉样变性的进展。尽管它们的作用机制相似，但与 tafamidis 相比，Acoramidis 对 TTR 的选择性更高，且稳定作用更强。Acoramidis 的研发至少始于 2013 年。它由 BridgeBio Pharma 公司推出，并于 2024 年 11 月获得 FDA 批准，用于降低 TTR 淀粉样变性引起的心肌病患者的不良心血管事件发生率。 阿可拉米迪斯是一种转甲状腺素蛋白稳定剂。阿可拉米迪斯的作用机制是作为转甲状腺素蛋白稳定剂和细胞色素P450 2C9抑制剂。 阿可拉米迪斯是一种转甲状腺素蛋白稳定剂，用于治疗成人野生型和遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性引起的心肌病，以降低心血管疾病的发病率和死亡率。阿可拉米迪斯治疗期间可能出现轻微的肝功能异常，但尚未发现与临床上明显的肝损伤病例相关。 阿可拉米迪斯是一种强效、高选择性、口服生物利用度高的转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂，具有潜在的疾病改善作用。口服后，阿可拉米迪斯与转甲状腺素蛋白（TTR）结合并稳定其结构，从而防止四聚体解离成单体。这可以防止TTR蛋白错误折叠，抑制TTR淀粉样原纤维的形成，以及这些不溶性蛋白簇随后在心脏和周围神经中的沉积。TTR是甲状腺素和视黄醇的转运蛋白，由肝脏分泌入血。TTR淀粉样原纤维的积累可能导致心室壁增厚和僵硬，进而引发心力衰竭。 ACORAMIDIS是一种小分子药物，其临床试验阶段最高为IV期（涵盖所有适应症），于2024年首次获批，用于治疗淀粉样变性和男性不育症，并有3个在研适应症。 在体内，ACORAMIDIS在ATTR淀粉样变性动物模型中显示出疾病改善活性。该化合物通过稳定TTR四聚体，防止淀粉样原纤维的形成，并减少淀粉样蛋白在组织中的沉积。口服ACORAMIDIS可有效稳定循环中的TTR。该化合物正在进行临床试验，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。 |
| 酶活实验 |
TTR稳定性测定采用重组TTR蛋白（野生型或突变型）。该测定方法测量化合物阻止酸或尿素诱导的TTR四聚体解离的能力。将TTR蛋白与不同浓度的acoramidis在去稳定化条件下（例如低pH或尿素）孵育。通过天然凝胶电泳或使用尺寸排阻色谱或荧光偏振法测定剩余四聚体的量来评估四聚体的稳定性。acoramidis与TTR的结合亲和力通过表面等离子共振或等温滴定量热法测定。通过筛选针对COX-1、COX-2和甲状腺激素核受体的化合物来评估选择性。
|
| 细胞实验 |
Western blot分析[1]。
细胞类型：人血清（TTR浓度约为5 µM）。 测试浓度：0.1和10 μM。 孵育时间：72小时。 实验结果：AG10在稳定TTR方面比Famidy更有效。浓度为10 µM的AG10几乎可以稳定血清中的所有TTR。 由于TTR是一种分泌蛋白，因此用于TTR稳定性的细胞分析方法有限。然而，可以使用基于细胞的系统来评估acoramidis对TTR分泌和稳定性的影响。将转染了TTR表达构建体的细胞用acoramidis处理，并通过非变性凝胶电泳评估分泌的TTR四聚体与单体的量。淀粉样蛋白的形成可通过硫黄素T荧光法或评估TTR聚集体的细胞毒性进行监测。该化合物在淀粉样变性细胞培养模型中抑制TTR聚集的能力也可通过进一步评估进行评价。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： Wistar 大鼠[1]。
剂量： 50 mg/kg/d（毒性分析）。 给药途径： 每日口服一次，持续 28 天。 实验结果： AG10 处理组动物的血浆 Cmax 约为 40 µM，肝脏、肾脏、心脏、脾脏、胸腺和肺的组织病理学评估未发现病理过程的证据。 在表达突变型人 TTR 并形成淀粉样蛋白沉积的转基因小鼠模型中评估体内疗效。每日口服不同剂量（通常为 10-100 mg/kg）的 Acoramidis。通过测量血浆样本中四聚体与单体的比率来确认循环中 TTR 的稳定性。通过组织学检查和刚果红染色评估组织（心脏、神经、肾脏）中的淀粉样蛋白沉积情况。采用超声心动图评估心脏功能。监测体重和临床体征以评估耐受性。测量血浆转甲状腺素蛋白（TTR）水平等药效学指标。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
达到稳态（每日两次，每次 712 mg，于第 4 天达到）时，acoramidis 的平均 Cmax 和 AUC0-12H 分别为 13700 ng/mL 和 47200 ng·h/mL。口服给药后的 Tmax 约为 1 小时。 消除途径 单次口服 712 mg 放射性标记的 acoramidis 后，约 32% 的放射性物质经粪便排出（其中 15% 为原药），约 68% 经尿液排出（其中 <10% 为原药）。 分布容积 达到稳态时，acoramidis 的表观分布容积为 654 L。 清除率 达到稳态时，acoramidis 的表观清除率为 16 L/h。 蛋白结合 体外实验表明，阿克拉米得与蛋白质的结合率为 96%，主要与 TTR 结合。 代谢/代谢物 阿克拉米得主要通过 UGT1A9、UGT1A1 和 UGT2B7 进行葡萄糖醛酸化代谢。主要循环代谢物为阿克拉米得-β-D-葡萄糖醛酸苷（阿克拉米得酰基葡萄糖醛酸苷；阿克拉米得-AG），占循环药物相关代谢物总量的 8%。阿克拉米得-AG 的药理活性约为母体药物阿克拉米得的三分之一，因此其对整体药理活性的贡献很小。 生物半衰期 阿克拉米得的有效半衰期约为 6 小时。 阿克拉米得口服生物利用度高，具有良好的药代动力学特性。该化合物能选择性地与野生型TTR和TTRV122I结合，其Kd1值分别为4.8 nM和6.2 nM。作为一种口服活性化合物，它适用于每日一次或两次给药。该化合物良好的药代动力学特征支持其在ATTR-CM治疗中的临床开发。标准药代动力学研究已对其在临床前动物和人体内的吸收、分布、代谢和排泄进行了表征。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在acoramidis的注册试验中，ALT和AST的短暂、轻度升高并不少见，但升高超过正常值上限三倍的情况并不常见，且acoramidis组和安慰剂组的发生率无显著差异（0.9% vs 0.5%）。大多数此类升高归因于心力衰竭或其治疗。没有患者因肝功能障碍而需要停药，也没有患者出现具有临床意义的肝损伤或伴有黄疸的血清转氨酶升高。acoramidis自获批以来临床经验有限，但尚未有已发表的病例报告表明其可导致具有临床意义的肝损伤。 概率评分：E（不太可能是导致具有临床意义的肝损伤的原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉哺乳期用药概述 目前尚无关于哺乳期使用acoramidis的信息。如果母亲需要服用阿克拉米迪斯，这并非停止母乳喂养的理由。在获得更多数据之前，哺乳期妇女应谨慎使用阿克拉米迪斯，尤其是在新生儿或早产儿中。应密切监测母乳喂养婴儿的胃肠道不良反应，例如腹泻。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 阿克拉米迪斯已在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病 (ATTR-CM) 的临床试验中进行评估。在临床研究中，阿克拉米迪斯已显示出稳定 TTR、良好的安全性以及潜在的疾病改善作用。常见不良反应通常为轻度至中度。该化合物已显示出稳定 TTR 和减少淀粉样蛋白相关病理的疗效。阿克拉米迪斯正在被开发为 ATTR 淀粉样变性的疾病改善疗法。 |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
阿克拉米迪斯是一种高效、高选择性、口服生物利用度高的转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂，具有潜在的疾病改善作用。口服后，阿克拉米迪斯可与TTR结合并稳定其结构，防止四聚体解离成单体。这可防止TTR蛋白错误折叠，抑制TTR淀粉样原纤维的形成，并防止这些不溶性蛋白簇沉积于心脏和周围神经。TTR是一种由127个氨基酸组成的甲状腺素和视黄醇转运蛋白，由肝脏分泌入血。TTR淀粉样原纤维的积累可导致心室壁增厚和僵硬，最终可能导致心力衰竭。
药物适应症 转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTR) 的治疗 疾病或病症 ATTR-CM 是一种罕见但严重的疾病，会影响心肌。 在 ATTR-CM 患者中，蛋白质沉积物会在心脏中积聚，导致心壁僵硬，并阻止左心室正常舒张和充盈血液（这种情况称为心肌病）。随着疾病的进展，心脏的泵血功能逐渐下降，最终导致心力衰竭。ATTR-CM 分为两种类型：遗传性 ATTR-CM (hATTR-CM) 和野生型 ATTR-CM (wATTR-CM)。hATTR-CM 具有家族聚集性，由致病基因突变引起，导致蛋白质沉积在心脏中。wATTR-CM 没有转甲状腺素蛋白基因突变。虽然ATTR-CM的真实患病率尚不明确，但由于对该疾病认识的加深以及诊断工具的进步，患者人数的估计值正在增加。疗效：在一项多中心、国际性、随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT03860935）中，研究人员评估了Attruby在611例野生型或遗传性（变异型）ATTR-CM成年患者中的疗效和安全性。该研究的主要终点包括全因死亡率和30个月内心血管相关住院（CVH）的累积发生率。30个月时，Attruby组的生存率高于安慰剂组（81% vs 74%），且Attruby组的CVH发生率低于安慰剂组（平均每年0.3次 vs 0.6次）。安全性信息：最常见的不良反应是腹泻和上腹痛。大多数胃肠道不良反应较轻，无需停药即可缓解。认定：Attruby 已获得治疗该适应症的孤儿药资格认定。 Acoramidis (AG-10) 是一种口服有效的选择性 TTR（转甲状腺素蛋白）动力学稳定剂。它用于转甲状腺素蛋白淀粉样变性的研究。该化合物对野生型和 V122I 突变型 TTR 均有效。Acoramidis 正在被研究用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病 (ATTR-CM)。它模拟了保护性 TTR T119M 突变的功能，维持 TTR 蛋白正常的四聚体构象，并防止有毒淀粉样蛋白的形成。 |
| 分子式 |
C15H17FN2O3
|
|---|---|
| 分子量 |
292.305487394333
|
| 精确质量 |
292.122
|
| 元素分析 |
C, 61.63; H, 5.86; F, 6.50; N, 9.58; O, 16.42
|
| CAS号 |
1446711-81-4
|
| 相关CAS号 |
Acoramidis hydrochloride;2242751-53-5
|
| PubChem CID |
71464713
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
542.5±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
281.9±30.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.5 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.579
|
| LogP |
3.73
|
| tPSA |
75.2
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
21
|
| 分子复杂度/Complexity |
356
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
FC1=CC=C(C(=O)O)C=C1OCCCC1C(C)=NNC=1C
|
| InChi Key |
WBFUHHBPNXWNCC-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C15H17FN2O3/c1-9-12(10(2)18-17-9)4-3-7-21-14-8-11(15(19)20)5-6-13(14)16/h5-6,8H,3-4,7H2,1-2H3,(H,17,18)(H,19,20)
|
| 化学名 |
3-[3-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)propoxy]-4-fluorobenzoic acid
|
| 别名 |
Acoramidis; 1446711-81-4; AG-10; AG10; 3-[3-(3,5-Dimethyl-1h-Pyrazol-4-Yl)propoxy]-4-Fluorobenzoic Acid;
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (342 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.4210 mL | 17.1051 mL | 34.2103 mL | |
| 5 mM | 0.6842 mL | 3.4210 mL | 6.8421 mL | |
| 10 mM | 0.3421 mL | 1.7105 mL | 3.4210 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
