| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Phosphodiesterase 5 (PDE5)
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| 体外研究 (In Vitro) |
先前的研究表明，磷酸二酯酶-5 （PDE5）抑制剂西地那非抑制脂多糖（LPS）诱导的小胶质细胞活化。然而，新型PDE5抑制剂yonkenafil是否也能抑制小胶质细胞的激活及其抑制机制尚不清楚。本研究发现，yonkenafil显著抑制LPS诱导的小胶质细胞NO、白细胞介素-1β (IL-1β)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的产生以及诱导型NO合成酶（iNOS）的蛋白表达，且呈浓度依赖性。PDE5敲低可抑制lps刺激的N9小胶质细胞中NO和iNOS蛋白的表达。此外，我们观察到核因子-κB （NF-κB）在lps刺激的N9小胶质细胞中转录上调PDE5的表达，而西地那非和yonkenafil抑制了PDE5的表达。因此，西地那非和延那非可能通过降低PDE5的表达来抑制小胶质细胞的激活。此外，西地那非和yonkenafil上调了N9小胶质细胞中环鸟苷单磷酸（cGMP）水平，cGMP类似物8-Br-cGMP下调细胞外信号调节激酶1和2 (ERK1/2)/ NF-κB通路，表明西地那非和yonkenafil通过降低PDE5表达和提高cGMP水平抑制小胶质细胞活化。重要的是，西地那非和yonkenafil可显著减轻活化小胶质细胞条件培养基诱导的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞和原代皮质神经元的死亡。总之，这些发现将PDE5定位为治疗伴有小胶质细胞激活的神经炎症的潜在治疗靶点。［2］
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| 体内研究 (In Vivo) |
Yonkenafil（4-32 mg/kg，每天静脉注射，持续 7 天）已被证明可以改善中风后行为结果，减少脑梗塞数量，预防神经元死亡，并显着增加 NGF/TrkA 和 BDNF 的表达缺陷/TrkB。血脑突触功能[1]。
Yonkenafil是一种新型磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制剂。本文评价了延那非对缺血性损伤的影响及其可能的作用机制。雄性Sprague-Dawley大鼠大脑中动脉闭塞，2小时后开始用yonkenafil腹腔或静脉注射。再灌注后第1天或第7天进行行为学测试。脑卒中后24小时进行尼氏染色、Fluoro-Jade B染色和电镜观察，并分析梗死体积和水肿严重程度。24小时后检测cmpp依赖性Nogo-66受体（Nogo-R）通路组分、hsp70、apaf-1、caspase-3、caspase-9、synaptophysin、PSD-95/神经元一氧化氮合酶（nNOS）、脑源性神经营养因子(BDNF)/原肌球蛋白相关激酶B （TrkB）和神经生长因子(NGF)/原肌球蛋白相关激酶A （TrkA）的水平。Yonkenafil可显著抑制梗死和水肿，即使延迟给药至中风发作后4小时。这种保护与神经功能的改善有关，并持续7天。Yonkenafil扩大了半暗带的范围，减少了缺血细胞凋亡和神经元的损失，并调节了Nogo-R通路中蛋白质的表达。此外，yonkenafil还能保护突触结构，增加synaptophysin、BDNF/TrkB和NGF/TrkA的表达。综上所述，yonkenafil可以保护脑卒中后的神经网络免受损伤。[1] |
| 酶活实验 |
cGMP形成[2]
为了确定西地那非或yonkenafil是否促进cGMP的形成，使用酶联免疫测定试剂盒测定细胞内cGMP。将N9小胶质细胞培养于六孔板中，达到汇合后用西地那非（10-100 μM）或yonkenafil （3-10 μM）处理16 h。孵育后，取出培养液，加入含IBMX的0.1 NHCl 200 ml，孵育20 min，提取cGMP。然后根据制造商的说明测量cGMP浓度。蛋白含量采用比辛胆酸（BCA）蛋白测定试剂盒测定，cGMP水平以飞摩尔毫克/蛋白表示。 |
| 细胞实验 |
小胶质细胞条件培养基的制备、处理和检测
用不同浓度的西地那非（10-100 μM）或yonkenafil (3-30 μM)预处理N9小胶质细胞2 h，然后用LPS （1 μg/ml）刺激48 h。收集培养基作为条件培养基（CM）， 12,000 g离心澄清5 min，去除细胞碎片。然后将条件培养基转移到神经元细胞中，在37℃下孵育24 h。采用MTT法测定细胞活力。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠[1]
剂量：4、8、16和32 mg/kg 给药途径：每日静脉注射，连续7天 实验结果：可剂量依赖性地减少梗死体积，ED50为12.27 mg/kg。增加hsp70表达，降低apaf-1表达，并抑制caspase-3和caspase-9的裂解。显著预防神经元损伤，并增加卒中后存活神经元的数量。防止突触素水平下降，并增加PSD-95和nNOS水平。 盐酸洋肯那非（洋肯那非盐酸盐）溶于生理盐水，通过腹腔注射（ip）或静脉注射（iv）给药。[1] 对于平衡木行走和转棒测试，动物被随机分配到以下实验处理组（表1）：假手术组（生理盐水，10 ml/kg，每日一次，持续7天）；MCAO组（大鼠接受缺血/再灌注，并每日接受生理盐水，持续7天）；以及MCAO+洋肯那非组（大鼠接受缺血/再灌注，随后腹腔注射洋肯那非16 mg/kg，每日一次，持续7天）。[1] 对于其他测试，剩余的动物被随机分配到以下实验处理组（表1）：假手术组（生理盐水，10 ml/kg）；MCAO组（大鼠接受缺血/再灌注，并接受生理盐水）； MCAO + yonkenafil 组（剂量反应实验中，大鼠先进行 I/R 损伤，随后在 2 小时后开始静脉注射 yonkenafil 4、8、16 和 32 mg/kg；治疗时间窗实验中，大鼠先进行 I/R 损伤，随后在 2 小时、4 小时或 6 小时后开始静脉注射 yonkenafil 16 mg/kg；透射电镜实验中，大鼠先进行 I/R 损伤，随后在 2 小时后开始静脉注射 yonkenafil 16 mg/kg；其他实验中，大鼠先进行 I/R 损伤，随后在 2 小时后开始静脉注射 yonkenafil 8、16 和 32 mg/kg）。以及 MCAO + 抑制剂 + yonkenafil 组（大鼠接受缺血/再灌注损伤，并在 MCAO 后立即给予抑制剂，2 小时后给予 yonkenafil）。 行为学测试 [1] 再灌注 22 小时后，采用改良的六分制评分法评估神经功能缺损，该评分法由一位对实验分组不知情的调查员进行（Minematsu 等，1992）。评分标准为：0 分：无神经功能缺损；1 分：前爪无法完全伸展；2 分：转圈；3 分：向一侧跌倒；4 分：意识水平降低，无法自主行走；5 分：死亡。采用两种测试评估行为学结果：连续 7 天给予 yonkenafil（或载体）后进行平衡木行走测试和转棒测试。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
本文建立了一种利用高效液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）定量分析大鼠血浆中新型合成磷酸二酯酶V抑制剂yonkenafil的新方法。采用液液萃取法从100 μL血浆中提取待测物和内标物（地西泮），并在C18色谱柱上进行分离，流动相为10 mM乙酸铵缓冲液：甲醇（15:85，v/v），运行时间为3.0 min。检测器为配备ESI接口的Q-trap质谱仪，工作模式为多反应监测（MRM）。该方法在1.0-1000 ng/mL浓度范围内呈线性关系，检测限为0.20 ng/mL。日内和日间精密度（以相对标准偏差表示）均在8.45%以内，准确度良好。该方法已成功应用于大鼠舌下、口服和静脉注射给药后yonkenafil的临床前药代动力学研究。结果表明，舌下给药途径的生物利用度高于口服途径，可能是一种有效的yonkenafil给药替代途径。J Pharm Biomed Anal. 2008 Aug 5;47(4-5):985-9.
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
总之，我们已证实，Yonkenafil 可保护神经元免受缺血性损伤的影响，包括神经功能缺损和脑水肿。Yonkenafil 通过提高神经元存活率和增强神经元间的连接，在卒中期间保护神经元网络，而这一过程是通过 cGMP 依赖的 Nogo-R、BDNF/TrkB 和 NGF/TrkA 通路介导的。[1] 综上所述，本研究表明，西地那非和 yonkenafil 通过 NF-κB 转录调控下调 LPS 诱导的 PDE5 表达，从而提高 cGMP 水平，进而通过 ERK1/2/NF-κB 通路抑制促炎因子。此外，西地那非和 yonkenafil 对小胶质细胞介导的神经元损伤具有保护作用。鉴于这些结果，西地那非和 yonkenafil 可能代表治疗伴有小胶质细胞活化的神经炎症的潜在新药来源。[2]
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| 分子式 |
C24H33N5O4S
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|---|---|
| 分子量 |
487.614924192429
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| 精确质量 |
487.225
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| 元素分析 |
C, 59.12; H, 6.82; N, 14.36; O, 13.12; S, 6.57
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| CAS号 |
804518-63-6
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| 相关CAS号 |
Yonkenafil hydrochloride;804519-64-0;Yonkenafil-d8;Yonkenafil-d7
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| PubChem CID |
135489224
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
2.3
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| tPSA |
105
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
34
|
| 分子复杂度/Complexity |
852
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
C1(C2=CC(S(N3CCN(CC)CC3)(=O)=O)=CC=C2OCC)NC(=O)C2C(C)=CN(CCC)C=2N=1
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| InChi Key |
RXMDFMQMRASWOG-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H33N5O4S/c1-5-10-28-16-17(4)21-23(28)25-22(26-24(21)30)19-15-18(8-9-20(19)33-7-3)34(31,32)29-13-11-27(6-2)12-14-29/h8-9,15-16H,5-7,10-14H2,1-4H3,(H,25,26,30)
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| 化学名 |
2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
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| 别名 |
Yonkenafil; 804518-63-6; Tunodafil; 2-(2-Ethoxy-5-((4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4(7H)-one; Tunodafil [INN]; L9U6QT7F76; 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one; 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazine-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3,7-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 804519-64-0 HCl 804520-62-5 2HCl;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 100 mg/mL (205.08 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0508 mL | 10.2541 mL | 20.5082 mL | |
| 5 mM | 0.4102 mL | 2.0508 mL | 4.1016 mL | |
| 10 mM | 0.2051 mL | 1.0254 mL | 2.0508 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Enpp-1/3-IN-1
PDE5-IN-15
PDEδ-IN-1
Nelvutamig
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