| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Monoacylglycerol acyltransferase 2 (MGAT2)
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，BMS-963272 能有效抑制人 MGAT2，IC50 值为 7.1 nM。该化合物具有良好的代谢稳定性，在人肝微粒体和鼠肝微粒体中孵育 10 分钟后，化合物仍保持 100% 的活性。在 MGAT2 过表达细胞系中证实了其细胞活性，结果显示该化合物以剂量依赖的方式抑制甘油三酯的合成。在相关浓度下未观察到细胞毒性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
BMS-963272 治疗可减轻 CDAHFD 和 STAM 小鼠 NASH 模型中的炎症和纤维化。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，该化合物显示出靶向减重的功效。该化合物在多种临床前动物模型中均具有良好的安全性和耐受性。在健康肥胖成人中进行的 I 期研究表明，每日口服一次，剂量高达 300 mg，具有良好的安全性和耐受性。
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| 酶活实验 |
重组人MGAT2在昆虫细胞（Sf9）中表达，并分离微粒体组分。酶活性测定以1-单油酸甘油酯（1-单酰甘油）和[14C]-油酰辅酶A为底物，反应缓冲液包含Tris-HCl、MgCl2和BSA。反应在室温下孵育30-60分钟，通过有机萃取终止反应，产物（甘油三酯）经薄层色谱分离，并用闪烁计数法定量。IC50值由剂量-反应曲线计算得出。
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| 细胞实验 |
将过表达MGAT2的HEK293细胞培养于含10%胎牛血清（FBS）和筛选抗生素的DMEM培养基中。在含有BSA-油酸复合物的无血清培养基中，用BMS-963272（0.1-1000 nM）处理细胞4-24小时。提取脂质后，使用酶法比色试剂盒定量细胞甘油三酯含量。或者，也可以测定[14C]-油酸掺入甘油三酯的量。采用CellTiter-Glo或MTT法评估细胞活力。
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| 动物实验 |
为了评估体内疗效，雄性C57BL/6J小鼠喂食CDAHFD（胆碱缺乏、L-氨基酸明确的高脂饮食）或高脂饮食（60%的能量来自脂肪），持续8-16周，以诱导非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肥胖。BMS-963272配制于合适的载体（例如，0.5%甲基纤维素）中，每日口服一次或两次，剂量范围为1-30 mg/kg，持续4-12周。终点指标包括体重、食物摄入量、血浆甘油三酯、肝脏组织学（通过H&E染色和天狼星红染色评估脂肪变性、炎症和纤维化）、肝脏甘油三酯、血浆ALT/AST比值以及肝脏基因表达。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
BMS-963272 具有良好的口服生物利用度，在临床前动物模型中均表现出可接受的药代动力学特性。详细参数可参见文献：其口服生物利用度中等至高（例如，啮齿动物中约为 50-80%），血浆半衰期为 2-6 小时，血浆蛋白结合率低至中等。该药物主要通过 CYP3A4 代谢，且与其他药物的相互作用谱良好。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在多种动物（大鼠、犬）中进行的临床前毒性研究已证实BMS-963272具有可接受的安全范围。在治疗剂量下，未观察到显著的遗传毒性、心脏毒性（hERG、体内QT间期研究）或器官毒性。28天和90天的毒理学研究确定了未观察到不良反应剂量（NOAEL），为临床开发提供了支持。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BMS-963272 已进入代谢紊乱的 I 期临床试验。它是一种用于治疗肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的候选药物。该化合物是通过对 BMS 内部化合物库进行高通量筛选发现的。在健康肥胖成人中进行的 I 期研究显示，该化合物具有可接受的安全性、耐受性和药代动力学特征。该化合物尚未获准用于临床；其研发状态可能已发生变化。CAS 编号为 1441057-15-3。
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| 分子式 |
C24H21F6N5O2
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|---|---|
| 分子量 |
525.446265935898
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| 精确质量 |
525.159
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| CAS号 |
1441057-15-3
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| PubChem CID |
71582672
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
5.1
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| tPSA |
92.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
835
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1(=O)N[C@@](C2=CC=C(OCCCC(F)(F)F)C=C2)(C(F)(F)F)CC(C2=CC=C(C)C=C2)=C1C1=NNN=N1
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| InChi Key |
AEMPUAWUDAMJBV-QFIPXVFZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H21F6N5O2/c1-14-3-5-15(6-4-14)18-13-22(24(28,29)30,31-21(36)19(18)20-32-34-35-33-20)16-7-9-17(10-8-16)37-12-2-11-23(25,26)27/h3-10H,2,11-13H2,1H3,(H,31,36)(H,32,33,34,35)/t22-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-4-(4-methylphenyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-2-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phenyl]-2-(trifluoromethyl)-1,3-dihydropyridin-6-one
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 250 mg/mL (475.78 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.96 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.96 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9031 mL | 9.5157 mL | 19.0313 mL | |
| 5 mM | 0.3806 mL | 1.9031 mL | 3.8063 mL | |
| 10 mM | 0.1903 mL | 0.9516 mL | 1.9031 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04766476
Conditions:Nonalcoholic Fatty Liver DiseaseLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04116632
Conditions:Obese But Otherwise Healthy ParticipantsLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04124003
Conditions:Healthy Participants
Title:Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Ascending Single and Multiple Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of BMS-963272 in Healthy Subjects
Status:Completed
updateDate:2015-07-22
Ctid:NCT02327273
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02327273
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