URAT1 inhibitor 3 中文名称: URAT1 抑制剂 3

别名: URAT1 inhibitor 3; 2850331-30-3; CHEMBL5439993;

目录号: V74249 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

URAT1抑制剂3是一种口服生物可利用的选择性URAT1抑制剂（拮抗剂），IC50为0.8 nM。

URAT1 inhibitor 3 CAS号: 2850331-30-3
产品类别: URAT1

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

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Science Adv 2022:8,eabm9427.

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PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

产品描述
生物活性&实验参考方法
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产品描述

URAT1抑制剂3是一种口服生物可利用的选择性URAT1抑制剂（拮抗剂），IC50为0.8 nM。 URAT1抑制剂3具有降低尿酸的作用。 URAT1 抑制剂 3 可用于痛风和高尿酸血症的研究。
苯溴马隆（BM）是一种强效的URAT1抑制剂，已被批准用于治疗痛风。然而，低URAT1-选择性和肝毒性限制了其临床应用。为了解决这些问题，我们通过化学型杂交和生物等量置换合理设计并合成了一系列BM衍生物。大多数化合物对URAT1表现出强烈的抑制活性，IC50值范围为5.83μM至0.80μM。其中，JNS4表现出最高的URAT1抑制活性，IC50为0.80μM，与BM相当（IC50=0.53μM）。分子动力学模拟表明，JNS4与R477形成π-阳离子相互作用，与BM相同。与BM不同，JNS4通过π-π相互作用与W357和H245结合，并与S35形成氢键，这可能有助于JNS4的高URAT1结合亲和力。JNS4几乎不抑制另一种尿酸盐重吸收转运蛋白GLUT9（IC50>20μM）。此外，JNS4对OAT1和ABCG2的抑制作用很小，IC50分别为4.04μM和10.16μM。重要的是，与BM和lesinurad相比，JNS4在高尿酸血症小鼠模型中以1-4mg/kg的剂量显示出更高的体内降尿酸作用。此外，JNS4具有良好的药代动力学特性，口服生物利用度为55.28%，显著高于BM（36.11%）。此外，JNS4显示出良性毒性特征（对HepG2和HK2细胞没有细胞毒性；体内没有观察到肝和肾毒性）。总的来说，这些结果表明JNS4代表了一种新颖、安全和选择性的URAT1。

生物活性&实验参考方法

靶点	URAT1 (IC50 = 0.8 nM)[1]
体外研究 (In Vitro)	在高浓度下，URAT1 抑制剂 3（0-400 μM；24 和 72 小时；HepG2 和 HK2 细胞）会降低细胞活力，且毒性最小[1]。尿酸盐排泄转运蛋白受 URAT1 抑制剂 3 (0.01-100 μM) 的抑制较小，ABCG2 的 IC50 值为 4.04 μM，OAT1 的 IC50 值为 10.16 μM[1]。
体内研究 (In Vivo)	在高尿酸血症小鼠模型中，URAT1 抑制剂 3（1-4 mg/kg；ig；一次）具有降低尿酸的功效[1]。在小鼠中，URAT1 抑制剂 3（50 mg/kg；ig；每日一次，持续 14 天）对肝脏或肾脏没有不良影响[1]。高尿酸血症模型昆明小鼠接受URAT1抑制剂3（50mg/kg；ig；一次）诱导的GSH消耗。
酶活实验	HEK293-ABCG2囊泡中14C-尿酸摄取测定[1] 将20μg pcDNA3.1（+）-ABCG2质粒瞬时转染到100 mm培养皿中的HEK293细胞中，用脂质体3000表达ABCG2。24小时后，通过超速离心从HEK293-ABCG2细胞制备膜囊泡。正如我们之前报道的那样，试验化合物的ABCG2抑制作用是通过14C尿酸测定法测定的。通过电生理记录检测GLUT9抑制作用[1] 用脂质体3000将PcDNA3.1（+）-GLUT9质粒瞬时转染到24孔板中的HEK293细胞中。通过使用我们之前报道的全细胞膜片钳技术的电生理记录电流，在HEK293-GLUT9细胞中确定了化合物的GLUT9抑制作用。通过6-CFL摄取检测OAT1抑制作用[1] 将100ng/孔的pcDNA3.1（+）-OAT1质粒瞬时转染到PDL包被的96孔板中的HEK293细胞中。细胞生长24小时后，将HEK293-OAT1细胞与受试化合物预孵育30分钟，然后摄取6-CFL 15分钟。之后，用冰冷的DPBS洗涤细胞。在微孔板中测定细胞裂解物的荧光强度。
细胞实验	细胞活力测定[1] 细胞类型： HepG2 和 HK2 细胞测试浓度： 0、100、200、300 和 400 μM 孵育时间：24小时和72小时实验结果：24小时几乎没有细胞毒性，对HepG2和HK2细胞的抑制率分别为34.75%和35.9% ，分别。
动物实验	Animal/Disease Models: Male Kunming (KM) mice with hyperuricemia model[1] Doses: 1, 2, and 4 mg/kg Route of Administration: Oral gavage; once Experimental Results: diminished the serum urate levels in a dose-dependent manner. Animal/Disease Models: Male Kunming mice[1] Doses: 50 mg/kg Route of Administration: Oral gavage; daily, for 14 days Experimental Results: Did not cause renal toxicity. Animal/Disease Models: Male Kunming mice with hyperuricemia model[1] Doses: 50 mg/kg Route of Administration: Oral gavage; once Experimental Results: diminished the serum GSH levels from 42.23 μM to 20.39 μM.
药代性质 (ADME/PK)	JNS4的药代动力学特性[1] 鉴于JNS4在体内具有优异的降尿酸作用，本研究在SD大鼠中评估了JNS4和BM的药代动力学特性。结果总结于表3和图8。静脉注射5 mg/kg JNS4后，其半衰期（t1/2）、达峰时间（Tmax）、最大浓度（Cmax）和平均滞留时间（MRT）分别为6.80 h、0.52 h、18428.57 ng/mL和9.85 h。在5 mg/kg（口服）剂量下，JNS4吸收迅速，其达峰时间（Tmax）为0.29 h，半衰期（t1/2）为4.61 h，平均滞留时间（MRT）为3.48 h，血药浓度峰值（Cmax）为6833.07 ng/mL，曲线下面积（AUC）为35278.21 ng/mL·h。值得注意的是，JNS4的口服生物利用度高达55.28%，显著优于BM（36.11%），足以满足口服候选药物的要求。这些数据或许可以解释JNS4在体内更佳的降尿酸作用。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	JNS4体外和体内毒性评估[1] 目前可用的抗痛风药物可引起肝肾损伤，特别是苯溴马隆（BM）被报道会损害HepG2细胞的线粒体功能，导致暴发性肝炎。因此，评估JNS4的毒性至关重要。我们首先通过MTT法评估了JNS4对HepG2和HK2细胞的细胞毒性。如图9A和9B所示，JNS4和BM（0–400 μM）在24小时时均未显示出明显的细胞毒性。然而，当细胞孵育72小时后，BM在100 μM时开始对HepG2细胞产生细胞毒性，在400 μM时抑制率为65.71%（图9C）。相比之下，JNS4 在 400 μM 浓度下的抑制率为 34.75%，显著低于 BM (p < 0.001)。在 HK2 细胞中，JNS4 和 BM 均表现出相似且较弱的抑制作用，在 400 μM 浓度下，JNS4 和 BM 的抑制率分别约为 35.9% 和 40.12%（图 9D）。值得注意的是，400 μM 和 72 小时的浓度远超常规血浆暴露剂量和时间。体内毒性方面，小鼠连续 14 天口服 50 mg/kg JNS4 和 BM 后，未观察到死亡和/或异常行为（嗜睡、阵挛性抽搐、厌食或毛发蓬乱）。此外，各试验组的体重增加与对照组相同（图 10A）。接下来，我们通过检测小鼠体内ALT/AST水平评估了JNS4和BM的肝毒性。BM的肝毒性与其线粒体毒性相关。与对照组和JNS4处理组相比，BM给药显著提高了血清AST活性。预先给予丁硫氨酸亚砜亚胺（BSO，谷胱甘肽生物合成中的限速酶）可增强JNS4和BM诱导的ALT和AST水平升高。然而，BM诱导的ALT和AST水平高于JNS4（图10B）。此外，我们通过检测血清肌酐（CR）和尿素氮（BUN）水平评估了JNS4和BM的肾毒性。如图10C、D所示，与对照组相比，JNS4组和BM组均未检测到明显的肾损伤。总之，以上结果表明JNS4不会引起肾毒性，且肝毒性低于BM。 JNS4和BM诱导的GSH耗竭[1] 谷胱甘肽（GSH）对蛋白质共价结合以及由此引起的异生物质代谢产物的肝毒性具有保护作用。GSH耗竭是活性代谢产物产生的生物标志物。因此，我们检测了经肝毒性剂量（50 mg/kg）的JNS4和BM处理的小鼠的血清GSH水平。如图11所示，BM在最初1小时内显著降低了血清GSH水平74.29%（从41.68 μM降至10.72 μM），并在12小时内缓慢恢复。尽管在最初30分钟内，JNS4也导致血清GSH水平下降（下降48.9%，从42.23 μM降至20.39 μM），但其GSH消耗程度远低于BM。据报道，苯溴马隆存在多种可能的代谢途径。苯并呋喃环和酚羟基对于苯溴马隆诱导肝毒性的发生至关重要。由于JNS4中存在酚羟基，其代谢产物也可能降低血清GSH水平，但如上所述，其GSH消耗程度远低于BM。然而，JNS4和苯溴马隆代谢途径的确切差异仍有待研究，这超出了本文的研究范围。这些结果表明，由于GSH消耗，JNS4引起肝毒性的可能性低于BM。肝肾组织病理分析[1] BM的代谢通常发生在肝脏。小鼠经JNS4和BM治疗14天后处死，取出肝肾进行病理检查。对肝肾组织进行HE染色（图12）。与正常小鼠相比，BM组小鼠肝组织显示轻度炎症细胞浸润（黑箭头）和空泡扩张，未见明显的细胞排列紊乱和脂肪变性。与BM组相反，JNS4组小鼠肝组织细胞排列正常，未见明显的炎症细胞浸润。单次给药后，BM的肾脏排泄量通常为摄入剂量的8%～9%，长期给药（5天和14天）后可达15%～20%。与对照组相比，BM组和JNS4组的肾组织均具有正常的肾小管结构和肾小球细胞，未观察到明显的炎症细胞浸润。然而，BM组的肾组织中观察到轻微的扩张。综上所述，这些数据表明，与BM相比，JNS4（50 mg/kg）未引起肝脏和/或肾脏损伤。
参考文献	[1]. Discovery of novel benzbromarone analogs with improved pharmacokinetics and benign toxicity profiles as antihyperuricemic agents. Eur J Med Chem. 2022 Nov 15;242:114682.
其他信息	JNS4 对 URAT1 的抑制效力最高，IC50 值为 0.80 μM，与 BM（IC50 = 0.53 μM）相当。由于 BM 是一种非选择性 URAT1 抑制剂，它还会抑制尿酸分泌转运蛋白，例如 OAT1 和 ABCG2。因此，我们研究了 JNS4 对这些转运蛋白的影响。令人欣喜的是，JNS4 对 OAT1 和 ABCG2 的抑制作用很弱，IC50 值分别为 4.04 μM 和 10.16 μM，远低于 BM（IC50 值分别为 2.12 μM 和 0.34 μM），表明 JNS4 不太可能引起 OAT1/ABCG2 介导的药物相互作用和/或抗尿酸排泄作用。值得注意的是，在小鼠高尿酸血症模型中，与BM和雷西纳德相比，JNS4在1-4 mg/kg剂量下表现出更高的体内降尿酸疗效。此外，JNS4具有良好的药代动力学特性，口服生物利用度为55.28%，显著高于BM（36.11%）。JNS4高效的体内降尿酸作用可能归因于其对URAT1的选择性抑制以及优于BM的口服生物利用度。此外，JNS4具有良好的毒性特征（400 μM浓度下对HepG2和HK2细胞无细胞毒性；50 mg/kg剂量下未观察到体内肝肾毒性），而相同剂量的BM则造成轻度至中度肝肾损伤。总之，JNS4 是一种新型、安全、选择性的 URAT1 抑制剂，具有良好的成药性，值得进一步研究作为抗高尿酸血症药物。[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C14H8CL2N2O2
分子量	307.131521224976
精确质量	305.996
CAS号	2850331-30-3
PubChem CID	165412792
外观&性状	Off-white to light yellow solid powder
LogP	3.7
tPSA	55.1
氢键供体(HBD)数目	1
氢键受体(HBA)数目	3
可旋转键数目(RBC)	1
重原子数目	20
分子复杂度/Complexity	370
定义原子立体中心数目	0
InChi Key	HVYNCNZJQZOKFM-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C14H8Cl2N2O2/c15-10-6-9(7-11(16)12(10)19)14(20)18-5-3-8-2-1-4-17-13(8)18/h1-7,19H
化学名	(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylmethanone
别名	URAT1 inhibitor 3; 2850331-30-3; CHEMBL5439993;
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO: 100 mg/mL (325.60 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 10 mg/mL (32.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 100.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO: 100 mg/mL (325.60 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 10 mg/mL (32.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 100.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	3.2560 mL	16.2798 mL	32.5595 mL
	5 mM	0.6512 mL	3.2560 mL	6.5119 mL
	10 mM	0.3256 mL	1.6280 mL	3.2560 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。